Immuntolerancia Patológiás és természetes autoimmunitás Dr HOLUB MARCSILLA Dr HOLUB MARCSILLA Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem
Jan 04, 2016
ImmuntoleranciaPatológiás és természetes
autoimmunitás
Dr HOLUB MARCSILLADr HOLUB MARCSILLA
Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet
Semmelweis Egyetem
AZ IMMUNVÁLASZ SZEREPLŐI
Az immunrendszer
Limfociták, makrofágok antitestek, stb
A fő ellenfelek /ellenségek/
külső és belső élősködők
(fertőzés, daganat)
BIOLÓGIAI MEGKÖZELÍTÉS
ORVOSI MEGKÖZELÍTÉS
túlműködés- autoimmunitás, allergia
alulműködés- immunhiányok veleszületett,
szerzett, tumor
immunmoduláció
fokozás-vakcina gátlás- transzplantáció
immunválasz immuntolerancia
autoimmunitás
ignorancia
„idegen” antigének„saját” antigének
Szemlencse, cornea, retina...
A szomatikus génátrendeződés random módon hoz létre T- és B-
sejt receptor struktúrákat
Az autoimmunitás alapja
Ezek egy része autoantigéneket ismer fel
Saját antigének felismerésének lehetséges következményei
aktív “Nem”
“Felismerem a sajátot, de NEM REAGÁLOK rá”
IMMUNTOLERANCIA
aktív “Igen”
“Felismerem a sajátot és
REAGÁLOK rá.”
AUTOIMMUNITÁS
IMMUNTOLERANCIAVálaszképtelenség a saját antigénre – az immunrendszer nem
támadja meg a saját sejteket szöveteket
CENTRÁLIS PERIFÉRIÁS
•T-sejtek: a tímuszban Negatív szelekció: A saját peptid-saját MHC komplexet nagy kötőerővel felismerő T sejtek apoptózisa
•B-sejtek: csontvelőben pl. receptor „editing”
CENTRÁLIS TOLERANCIAA „self reaktív” klónok klonális delécióval való eltávolítása a limfociták fejlődése során
De! A gyengén/közepesen autoreaktív sejtek kijutnak a perifériára!
Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban
Tímusz medulláris epiteliális sejtjei: AIRE transzkripciós faktor
T-sejtek érésekor
Az idegen antigének nem kerülnek thymuson belüli bemutatásra (vér-thymus
barrier), így a nagy aviditású idegen antigént
felismerő T sejtek nem kerülnek negatív szelekcióra
A periférián immunvédelmet nyújtó repertoár gyengén/közepesen autoreaktív
B-sejtek érésekor
A csontvelőben az áretlen B-sejt antigénstimulációra apoptózissal elpusztul, vagy
receptor átszerkesztés
A PERIFÉRIÁS TOLERANCIA MECHANIZMUSAI
• Anergia - deléció• Ignorancia• Antigén szegregációja• Szupresszió: Reguláló T-sejtek, gátló
citokinek
• Klonális kimerülés: Aktiváció által indukált
sejthalál (AICD) apoptózissal
A T-SEJT AKTIVÁCIÓ A KOSTIMULÁCIÓTÓL FÜGG
PROLIFERÁCIÓ NINCS AKTIVÁLÓDÁS
1. ANERGIA: válaszképtelenség
Érett, stimulált Éretlen, nem stimulált
NINCS AKTIVÁLÓDÁS
Saját ag
Kostimuláció hiányában
2. IGNORANCIA
• Kis aviditású TCR • Kis koncentrációban jelen lévő
autoantigének
Immunológiai szinapszis hiánya
3. ANTIGÉN SZEGREGÁCIÓ
• Immunprivilegizált hely : nincs nyirokelvezetésük, barrierek védik
• sejtek FasL expressziója: T-sejt apoptózis
Tímusz
CD4+
Periféria
natTreg
KÖZEPES SAJÁT/MHC AVIDITÁS
gyenge saját/MHC aviditás
Effektor Th
Erős saját/MHC aviditás
Th3
Tr1TGF- és IL-10
TGF- , IL-10, IL-4
TGF- és IL-10
4. SZUPRESSZIÓ
Reguláló T-sejtek
Az autoreaktív effektor T-sejtek hatását a Treg-ek kompenzálják
TT
Autoreaktív Th
Autoreaktív Th
Treg
Treg
TGFbeta, IL-10
AUTOIMMUNITÁS
TERMÉSZETES
KÓROS
jó rossz
A TERMÉSZETES AUTOIMMUNITÁS
Hősokk fehérjék
enzimek (CytC) membrán proteinek (2m)
citoplazmatikus fehérjék (aktin)
magi antigének (DNS) vérplazma fehérjék (albumin)
…
Mikrobiális
antigének
Humán antigének
B1CD5+
IgM
hsp
baktérium
aktinDNS
IgG
IgM
IgM
IgM
makrofág fagocitálja
immunkomplexeket
Az egyes testrészek viszonylagos agykérgi képviseletének megfelelően elképzelt
„emberke”.
IMMUNOLÓGIAI HOMUNCULUS
A szervezet természetes autoantitest-rendszere, mely kitüntetett molekulák ellen
irányul.
Feltételezhetően védő szerepet játszik.
KÓROS AUTOIMMUNITÁS
Az immuntolerancia mechanizmusok elégtelensége esetén alakul ki
autoantitestek + lerakódott immunkomplexek
autoreaktív T-sejtek
Kóros autoimmunitásnak kedvez: idősebb kor fertőzések
Folyamatos antigénutánpótlás - krónikus
pl. fertőzés
pl. MHC
pl. Treg
MULTIFAKTORIÁLIS
Poligénes: küszöb elmélet
Hajlamosító allélek száma A betegség kialakulásának
valószínűsége
GÉNEK
Az autoimmun betegséghajlamot meghatározó gének
1. MHC2. az autoantigén hozzáférhetőségét
és eliminációját befolyásoló gének– Pl. Negatív szelekció
karmestergénje :AIRE– Pl. citokinek expresszióját befolyásoló
gének– Pl. kostimulációs molekulák
expresszióját befolyásoló gének :CTLA-4
Az MHC II HLA-DQ beta lánc 57 poziciójában levő aminosav milyensége korrelál diabetesre való
érzékenység ill. ellene való védettség kialakulásával
Bechterew kór – ankylosing spondylitis
Csak HLA-B27 allotípust hordozóknál alakul ki. Legújabb eredmények szerint a mikroorganizmusokból származó molekulák a HLA-B27-tel együtt okozzák a betegség kialakulását.
Bechterew kór – ankylosing spondylitis
Csak HLA-B27 allotípust hordozóknál alakul ki. Legújabb eredmények szerint a mikroorganizmusokból származó molekulák a HLA-B27-tel együtt okozzák a betegség kialakulását.
HLA -típus és autoimmun betegségre való érzékenység HLA -típus és autoimmun betegségre való érzékenység közötti összefüggésközötti összefüggés
Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban
Tímusz medulláris epiteliális sejtjei: AIRE transzkripciós
faktor
Az AIRE mutációja: (monogénes) autoimmun megbetegedéshez (az APECED szindróma) vezet.
KÖRNYEZET
• Gyógyszerek és toxinok • Fertőzések:
gyulladásos mediátorokfokozott kostimulációszöveti antigének
felszabadulásakeresztreakciókmolekuláris mimikri szuperantigén hatás
Gyógyszerek Pl. Procainamide szívgyógyszer: a
nukleoszómákból H1-hiszton-epitópokat szabadít fel antinukleáris antitestek alakulnak ki: SLE kialakulásaFertőzések
Molekuláris mimikri szuperantigé
n
A patogén a saját
antigénhez köt
Streptococcus antigének endocardium antigénekhez hasonlóak
gyulladás, billentyű deformitás reumás láz
Kereszt reaktivitás - molekuláris mimikri
Epitóp-terjedés
egyetlen epitópról ugyanazon molekula újabb epitópjaira (intramolekuláris), vagy más molekulák epitópjaira
(intermolekuláris)
Az MHC II molekulákhoz és a T-sejt receptorokhoz kívülről kapcsolódnak nagy számú nem specikus T-sejt
proliferációját idézhetik elő
Szuperantigének (pl. bakteriális toxinok) Felülírják a klonális anergiát!
Gyulladás során kialakuló regulátoros T-sejt defektus
GYULLADÁS
IL-6
Rejtett antigén kiszabadulása az immunprivilegizált helyről
IMMUNREGULÁCIÓ
Abnormálisan magas MHC Expresszió
Normal PancreasPancreas with Insulitis
Fig. 20-3
Inzulin dependens diabetes : hiperszenzitivizált CD8+ T-sejtek
szervspecifikus szisztémás
AZ AUTOIMMUN MEGBETEGEDÉSEK FŐ TÍPUSAI
Szervspecifikus – pl. mellékpajzsmirigy
Graves-Basedow kór
Szisztémás pl. SLE (Systemic
lupus erythematosus)