Page 1
2016-08-30
1
Immunologi- en introduktion
Annica LindkvistAvd för Klinisk Immunologi och Transfusionsmedicin, KI
[email protected]
1
Vad har immunsystemet för funktioner? Bra och “dåliga”?
� Skydda oss mot infektioner
◦ “Naturliga vägen” och via vaccinationer
� Förhindra uppkomst av tumörer
� Hinder för transplantationer
◦ Känner igen och aktiveras av främmande vävnad
� Kan orsaka inflammatoriska sjukdomar
◦ Reagerar på självantigen (autoimmunitet), pollen eller födoämnen (allergi)
2
Immunsystemet
Hur kan vårt immunsystem skilja patogener(och andra skadliga ämnen) från vår egenvävnad och från harmlösa mikroorganismer?
(Dvs, hur skilja på “själv” och “icke-själv”???)
3
Page 2
2016-08-30
2
Immunsystemet kan delas in i två funktionella grenar
Nära samarbete viktigt för att lyckas oskadliggöra inkräktare
4
Medfödd (Innate) ImmunitetFinns från födseln - känner igen mönster
Adaptiv immunitetAnpassningsbart och specifikt
Immunsystemets två grenar
5
Immunsystemets organ
6
Bildar immunceller Startplatser för den adaptiva immuniteten
Primära lymfoida organ Sekundära lymfoida organ
Page 3
2016-08-30
3
Immunsystemets organ
7
Hud, slemhinnor
Lever
Översikt - immunceller
8
Stamcell
Trombocyter Leukocyter Erytrocyter
LymfocyterT-lymfocyter
B-lymfocyter
NK-celler
GranulocyterNeutrofiler
Basofiler/Eosinofiler
Mastceller
MonocyterDendritiska celler
Makrofager
De första försvarslinjerna – medfödd immunitet
• Fysiska barriärer
• CellerLösliga komponenter
9
Page 4
2016-08-30
4
Fysiska barriärer
� Huden
� Slemhinnor
� Mekanisk eliminering
10
När de fysiska barriärerna inte räcker till …
11
Medfödd immunitet
12
� Celler- granulocyter - monocyter - NK-celler
� Lösliga komponenter- komplementproteiner (komplementsystemet)
- cytokiner (t ex IL-1, TNF, IL-6, IL-4, IFN och IL-10)
- akutfasproteiner (t ex CRP, fibrinogen)
Page 5
2016-08-30
5
Medfödd immunitet
� Har vi med oss från födsel
� Ingen specificitet för specifika patogen/ämnen, utan sermönster (PAMPs, DAMPs) – ca 1000 olika mönstervia receptorer (bl a TLR) på celler
� Har inget minne
� Effektivitet ökar inte vid en andra exponering
Svarar snabbt mot infektioner (sek/min/tim)
13
Medfödd immunitet - celler
14
Monocyt
Makrofag
Dendritisk cell
NeutrofilEosinofil
Basofil
NK-cell
Mastcell
Medfödd immunitet – celler
Monocyt
� Kortlivade (en – tre dagar)
� Cirkulerar i blodet
� Tar sig snabbt till inflammerad vävnad
� Differentierar i vävnad till makrofager och dendritiska celler
15
Page 6
2016-08-30
6
Medfödd immunitet – celler
Makrofag
� Längs kroppsytor, ffa i lungor, lever, mjälte och lymfkörtlar
� Långlivade
� Effektiv fagocyt
� Känner igen ”mönster” (farosignaler) och aktiveras
� Storproducent av inflammatoriska mediatorer
� Involverad i läkningsprocesser
� APC-antigenpresenterande cell
16
Medfödd immunitet – celler
Neutrofil (granulocyt)
� Vanligaste leukocyten (cirkulerar i blodet)
� Kortlivade fagocyter
� Granula- frisätter toxiska substanser
� Bildar var
� Anaeroba förhållanden
� Känner igen”mönster” (farosignaler)
17
Medfödd immunitet - celler
Dendritisk cell
� Längs med kroppsytor
� Känner igen ”mönster”
� Fagocyterar/fångar mikrober
� Producerar proinflammatoriska cytokiner
� Viktig länk till den adaptiva immuniteten (transport till lymfknutor)
� APC – antigenpresenterandecell
18
Page 7
2016-08-30
7
Medfödd immunitet - celler
Mastcell (besläktad med granulocyter)
� ”Alarmklocka
� Inflammatoriska mediatorer -histamin, tryptas mm
� Längs med kroppens ytor
� Allergiska reaktioner
19
Medfödd immunitet – celler
Eosinofil/Basofil(granulocyter)
� Kortlivade
� Finns i blodet (basofiler utvecklas till mastceller i vävnad)
� Granula- frisätter toxiska substanser (fria radikaler)
� Mot parasitangrepp
� Allergier
20
Medfödd immunitet – celler
NK-cell
� Cirkulerar i blodet
� Intracellullära patogener och cancerceller
� ”Scannar” celler som saknar individspecifik ”flagga”på våra celler (MHC-I)
� Granula –toxiska substanser som eliminerar infekterade celler
21
Page 8
2016-08-30
8
Medfödd immunitet – lösliga komponenter komplementsystemet
Produceras i huvudsak i levern
Tre effektorfunktioner:
� C3b ”täcker” patogener/skadliga ämnet – fagocyter kan sedan binda in via C3b receptorer ”opsonisering”
� C3a, C4a och C5a –rekryterar leukocyter till infektionsplatsen(inflammation)
� Bildar MAC komplex – osmotisk lys av patogen
30 augusti 2016 Annica Lindkvist 22
Medfödd immunitet – lösliga komponentercytokiner, akutfasproteiner
Viktiga funktioner:
• Rekryterar immunceller till infektionsplatsen - koordinerare
• Aktiverar celler
• Inhiberar virusreplikation och förhindrar att virus sprider sig till friska celler
• Feber
• Aktivering av det adaptiva försvaret
• Akutfasproteiner produceras som svar på cytokiner t ex IL-1, TNF och IL-6
23
Medfödd immunitet – fysiska barriärer, celler, komplement och cytokiner
Hur hänger allt detta ihop?!
24
Page 9
2016-08-30
9
Med född immunitet - Inflammation
� Alarmera om vävnadsskada/infektion- oavsett orsak samma reaktion
� Begränsa skadans/infektionens spridning
� Klassiska tecken:RodnadSvullnadVärmeSmärtaFunktionsförlust
25
Calor RuborTumor Dolor Functio laesa
26
Medfödd immunitet - Inflammation
27
Mikrob
Vävnadsmakrofag/DCCytokiner
Neutrofiler Monocyt
Mastcell
Histamin
Page 10
2016-08-30
10
Medfödd immunitet - Inflammation
28
Mikrob
Vävnadsmakrofag/DCCytokiner
Komplementsystemet
Histamin
Medfödd immunitet - inflammation
29
RAST
30
Page 11
2016-08-30
11
Immunsystemets två grenar
31
Immunsystemet - två funktionella grenar
Nära samarbete viktigt för att lyckas oskadliggöra inkräktare
32
Medfödd (Innate) ImmunitetFinns från födseln och - känner igen mönster
Adaptiv immunitetAnpassningsbart och specifikt
Immunceller
33
Page 12
2016-08-30
12
Adaptiv immunitet
Celler:-T- och B-celler (lymfocyter)känner igen antigen (patogen/skadliga ämnen) via specifika receptorer på sin yta
Lösliga komponenter:- Antikroppar (produceras av B-celler)- Cytokiner
34
Immunsystemets organ
35
Geografisk restriktion!!
Adaptiv immunitet - celler
� B- och T-cellerna aktiveras när antigenet tagit sig förbi de yttre barriärerna och transporterats till lymfoida organ av celler i det medfödda försvaret
� Har en enorm variationsförmåga, och är mycket specifikt.
� Mycket kraftfullt system!Måste finnas mekanismer som reglerar och begränsar skador på egna celler och vävnader.
� Immunologiskt minneMinns antigen de träffat på tidigare
36
Page 13
2016-08-30
13
Adaptiv immunitet –T- celler (lymfocyter)
� Huvuduppgift: Att bekämpa intracellulära patogener, ffa virus (ex HIV, HBV, HCV, Herpes, Influensa mm) ochintracellulära bakterier (ex, mykoplasma, TBC)
� T-celler ger cellmedierad immunitet
� T-celler aktiveras när de får sitt specifika antigen presenterat av antigen-presenterande celler (APC)
� APC presenterar antigen med Major HistocompatibilityComplex (MHC) – kallas även HLA hos människa
37
Adaptiv immunitet –T- celler
T-cell (T-lymfocyt)T-hjälpar cellerRegulatoriska T-cellerCytotoxiska T-celler
38
T-regCD4
CTL
T-mördarcell
CD8
Th-cell
T-hjälpar celler
CD4
Th1, Th2, Th17
Omogen T-cell
Adaptiv immunitet - APC
� APC – antigenpresenterande cellerlänk mellan medfödd och adaptiv immunitet
39
Dendritiska celler Makrofager B-celler
Page 14
2016-08-30
14
Adaptiv immunitet - antigenpresentation
� Krävs för att T-celler ska aktiveras
� Mikrober fagocyteras av APCs (främst dendritceller och makrofager)
� APC bryter ner mikroberna till små proteinfragment (peptider)
� Proteinfragmenten (peptiderna) fästs på MHC (HLA) på cellens yta
� APC flyttar till lymfnoder där T celler finns
40
Länk mellan medfödd adaptiv immunitet
� Två signaler för att adaptiv immunitet ska aktiveras- antigenpresentation- co-stimulering
� Antigenet blir immunogent
� ”Guidar” svaret (vilken typ av svar/typ av patogen)
30 augusti 2016 Annica Lindkvist 41
Adaptiv immunitet - Aktivering av T-celler
42
Page 15
2016-08-30
15
43
Adaptiv immunitet – MHCmajor histocombatibility complex (HLA-molekyler)
� MHC Class IUttrycks av ALLA celler med cellkärna i kroppenPresenterar endogen antigen ,från tex virus men även självantigen, för cytotoxiska T-celler (CTL), via CD8
� MHC Class II Uttrycks av professionella APC makrofager, dendritiska celler, B-celler Presenterar exogena antigen, tex bakteriella produkter och virusproteiner, för T-hjälparceller (Th-celler), via CD4
44
Peptid
CD8+ T-cell CD4+ T-cell
MHC molekyler visar upp antigen för T-cellerMHC (HLA) är unika för varje människa!
MHC
klass II
MHC
klass I
Cell
APC
Page 16
2016-08-30
16
Adaptiv immunitet –T-cellerT-hjälpar celler
46
Styr det adaptiva svaret –generaler/dirigenter
Spindeln i nätet!NÖDVÄNDIGA för effektivt svar
Adaptiv immunitet –T-cellerCytotoxiska T-celler (T-mördarceller)
47
Dödar infekterade celler och tumörceller
Adaptiv immunitet – B- celler
48
Ak i utvunnen form kan användas som läkemedel (Passiv immunisering)
Antikroppar är skräddarsydda för varje ny patogen
Antikroppar skickas ut i blodet, slemhinnor, vävnader och oskadliggör patogener
Fabriker som producerar antikroppar(2000Ak/sekund!)
Page 17
2016-08-30
17
Adaptiv immunitet
49
Adaptiv immunitet - antikroppar
Effektormekanismer:
� Ska förhindra att mikrober i blodet och på slemhinnorna hinner ta sig in i vävnaden Neutralisering
� Aktiverar komplementsystemetKomplementaktivering
� Antikroppar blir krydda på patogenerna som gör dem smaskigare för bl a makrofager Opsonisering
50
Adaptiv immunitet - antikroppar
51
Olika klasser (isotyper) av immunoglobuliner (Ig)
• IgM: ”första” antikroppen, stor del i primära antikroppsförsvaretaktverar komplementsystemet
• IgG: vanligast förekommande ak; primära ak-svar, ffa i sekundära ak-svaret, opsoninaktiverar komplementsystemet
• IgA: skyddar framför allt vid slemhinnor
• IgE: pos: verksam mot parasiter, neg: deltar i allergiska reaktioner
• IgD: på naiva B-celler
Page 18
2016-08-30
18
Medfödd immunitet och adaptiv immunitet
Hur hänger de ihop?!
52
Adaptiv immunitet – Inflammation och adaptivt immunsvar
53
Mikrob
Vävnadsmakrofag/DCCytokiner
Komplementsystemet
Histamin
Adaptiv immunitet – adaptivt immunsvar
54
Lymfnod
Dendritisk cell
Antikroppar
B-cell
Page 19
2016-08-30
19
Adaptiv immunitet – Inflammation och adaptivt immunsvar
55
Mikrob
Vävnadsmakrofag/DCCytokiner
Adaptiv immunitet
56
57
Page 20
2016-08-30
20
Adaptiv immunitet – primärt och sekundärt immunsvar
58
Immunisering
� Passiv immunisering- ak från annan individ- naturligt; bröstmjölkvia placenta
- γ-globulin (IvIg)- inget minne
� Aktiv immunisering- ex vaccination
upprepadeimmuniseringar
- har minne- Ag ska vara immunogent- adjuvant (lokal inflammation); starkt svar
2016-08-30 Annica Lindkvist
Immunsystemet – funktionell indelning i två grenar
60
Medfödd (Innate) Immunitet Adaptiv immunitet
Celler Lösliga komponenterCeller Lösliga komponenter
• Har vi från födseln• Känner igen mönster (PAMPs,
DAMPs)• Svarar alltid på samma sätt -
blir inte bättre vid en andra exponering
• Snabbt immunsvar
• Förvärvas – utvecklas med tiden
• Specifikt – känner igen specifika strukturer (antigen)
• Mer effektivt vid en andra exponering
• Immunologiskt minne• Immunsvar tar 5 – 10 dagar
(första exponering)
Page 21
2016-08-30
21
Samspel mellan medfödd och adaptiv immunitet
• Medfödd immunitet instruerar det adaptiva försvaret hur det skadliga ämnet/patogenen kan elimineras effektivt
• Adaptiv immunitet använder ofta den medfödda immuniteten för att eliminera skadan/infektionen, makrofager blir ännu effektivare fafocyter
• De två systemen kommunicerar hela tiden
61
Samspel mellan medfödd och adaptiv immunitet
62
63
Detta försämrar immunförsvaret…
Hög ålder ger sämre blodcirkulation
Outvecklat skydd när man är liten
HormonbalansProteinbrist
Page 22
2016-08-30
22
När immunförsvaret går snett…
”…benägenhet för onormal reaktion
på ofarliga faktorer i omvärlden.
Reaktionen skadar den egna kroppen…”
64
Allergi
”Kill the pathogen, but don´tharm the host!”
65