UNIVERSITA’ degli STUDI di PADOVA Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Gastroenterologiche Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Gastroenterologiche IL METABOLISMO EPATICO DEI MICRONUTRIENTI IN FISIOLOGIA E PATOLOGIA: LORO INTERAZIONE CON I TOSSICI AMBIENTALI E I FARMACI TOSSICI AMBIENTALI E I FARMACI Annarosa Floreani
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IL METABOLISMO EPATICO DEI MICRONUTRIENTI IN …unigastro.it/Documenti/Corsi_Res/San_Vincenzo_08/IV_Sessione/2... · un eccesso di acido folico puo’ ridurre la biodisponibilita’
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UNIVERSITA’ degli STUDI di PADOVA
Dipartimento di Scienze Chirurgiche e GastroenterologicheDipartimento di Scienze Chirurgiche e Gastroenterologiche
IL METABOLISMO EPATICO DEI
MICRONUTRIENTI IN FISIOLOGIA E
PATOLOGIA: LORO INTERAZIONE CON I
TOSSICI AMBIENTALI E I FARMACITOSSICI AMBIENTALI E I FARMACI
Annarosa Floreani
METABOLISMO EPATICO
RUOLO CHIAVE DEL FEGATO NEL METABOLISMO DI MOLTE SOSTANZE
Coniugazione UDP glucoronil transferasiSolfotransferasiN-acetil transefarsiMetiltransferasiGlutatione transferasiGlutatione transferasiConiugazione con aa
METABOLISMO EPATICO
Citocromo P 450 (CYP)
Famiglia di isoenzimi, localizzati sulle membrane microsomiali del REL
Citocromo P 450 (CYP)
principalmente nel fegato (anche reni, polmoni, tratto GI, SNC)Tutte le isoforme sono EMOPROTEINE
Suddivisi in famiglie e sottofamiglie in base alla struttura aminoacidica circa 30 CYPsalla struttura aminoacidica circa 30 CYPs
7 determinanti nel metabolismo dei farmaci(CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, AD6, 3A4, 2E1)
Philpot RM, Meth Enzymology 1991
METABOLISMO EPATICO
CYP: circa 150 geniCYP: circa 150 geni
CYP3A4
enzima concentrato soprattutto nel fegato e intestino
metabolizza circa 60% dei f ifarmaci
Nelson DR et al, DNA Cell Biol 1993
METABOLISMO EPATICO
SUBSTRATI DEL CITOCROMO P 450SUBSTRATI DEL CITOCROMO P 450
MOLTE SOSTANZE ESOGENE ED ENDOGENE MODULANOMOLTE SOSTANZE ESOGENE ED ENDOGENE MODULANO ATTIVITA’ DEI CYPs
COMPOSTI CHIMICI INDUSTRIALIVITAMINECOMPONENTI DI FRUTTA/VERDURAINFUSI DI ERBEVINO ROSSOVINO ROSSOERBESPEZIE
MINERALI
VITAMINE IDROSOLUBILI
Vitamina Introito nutritivo Meccanismi di Vitamina Introito nutritivoMg/die
Meccanismi di trasporto
Vit. C 40 Attivo, Na dipAc folico 200 μg/die Attivo, Na dip
Dif facilitataB12 1 5 /di L FI il B12 1,5 μg/die Legame FI, ileo Tiamina 1 Attivo, Na dipRiboflavina 1 3 Idrolisi/fofsorilazRiboflavina 1,3 Idrolisi/fofsorilazAc.pantotenico 3-7Biotina 10-200 μg/dieBiotina 10-200 μg/diePiridossina 1,5 Diffusione
sempliceNiacina 18 ?
VITAMINE LIPOSOLUBILI
Vitamina Introito nutritivo Meccanismi di Vitamina Introito nutritivoMg/die
Meccanismi di trasporto
Vit. A 700 μg/die Diffusione pass
Vit D 10 μg/die Diffusione passVit. D 10 μg/die Diffusione pass
Vit. E > 4 mg/die Diffusione pass
Vit k 1 μg/Kg/die Sali biliari/ Vit. k 1 μg/Kg/die Sali biliari/ Carrier/passiva
LIVELLI PLASMATICI DI MICRONUTRIENTI
controlli Eca cirrosi
141618
101214
468
024
Fe Cu Zn Se Br RbLoguercio et al, Biol Trace Elem Res 2001
LIVELLI DI SELENIO e ZINCO
controlli ben nutr malnutr
20
25
15
20
10
0
5
selenio zincoLoguercio et al, Biol Trace Elem Res 2001
DANNO DA ACCUMULO DI METALLI
REAZIONE DI FENTON: danno ossidativo dei componenti cellulariREAZIONE DI FENTON: danno ossidativo dei componenti cellulari
ESEMPI:Emocromatosi oc o atosMalattia di Wilson
MECCANISMI DI TOSSICITA’ EPATICA INDOTTA DAL SOVRACCARICO DI FeDAL SOVRACCARICO DI Fe
IRON (overwhelms storage capacity)
Oxyradicals
DNA P t iDNA damage
Proteindamage
Lipid peroxidation
Mutagenesis Plasma membrane
injury
Mitochondrial injury
Lisosomal fragility
ATP
CELLULAR INJURY
Britton RS et alt. Int J Hematol, 2002
Hepatic stellate cells: the effectors of liver wound healingwound healing
Modificato da SL Friedman, J Biol Chem 2000;275:2247-50
Ferritin mRnaIntracellular
Iron interactions with insuline resistence and oxidative stress
Ferritin3+
+ +
Insulin internalisation
d bi l i l
Fe 3+
Fe 2+ Transferrin+
and biological actions
+
InsulinFree iron
Transferrin Hyperinsulinemia
Insuline resistence
-
Protein glycation
Oxidative stressNO syntesis
Abnormal asc lar resNO action
antioxidants
lipid and protein peroxidation
Abnormal vascular res
Cell/tissue damageExtracellularFernandez-Real JM et al 2002
CALCIO
• Assorbimento effettivo 20-30% del calcio totale della dietaL fib i t f i il bi t• Le fibre possono interferire con il suo assorbimento, il lattosio lo favorisce
• Assorbito nel duodeno e lungo tutto il tenue• Assorbito nel duodeno e lungo tutto il tenue. • La velocità di assorbimento è aumentata
dall’assunzione di vit D (1 25 diidrossivitamina D) indall assunzione di vit D (1,25 diidrossivitamina D) in modo particolare negli stati di deficit di Ca.
• L’assorbimento diminuisce con l’età, probabilmenteL assorbimento diminuisce con l età, probabilmente dovuto alla carenza di vit. D
VITAMINA D
Vieth R, Progress Bioph Mol Biol 2006
ZINCO
ANTIOSSIDANTE ANTIINFIAMMATORIO ANTIAPOPTOTICOANTIOSSIDANTE, ANTIINFIAMMATORIO, ANTIAPOPTOTICODeficit di Zn:
A t d th/ d 58 8 + 4 59 6 + 7 63 + 6 0 013Age at death/end of follow-up
58.8 + 4 59.6 + 7 63 + 6 0.013
HBsAg/HCV + (%) 23.1 17.5 2.2 0.009
Mastrangelo G et al, Environ Health Perspect 2004
VITAMINA A
DEFICIT VIT. A nei ratti geni GH-regolati (CYP4A2, CYP2C7, CYP2C11)g g ( , , )
Supplementazione con ATRA (all-trans-retinoic acid) previene la down-regulation di CYP2C11 (regolato da GH e androgeni)
ipotalamo?
regulation di CYP2C11 (regolato da GH e androgeni)
ipofisi
GHRFLHRHVIT. A?
p
LH
GHandrogeni
gonadi
JAK-STATCYP2C11
gonadi
Martini R et al, Pharmacol Exp Ther 1995
VITAMINA A
Alcol e farmaci che inducono citocromo P 450 possono determinareAlcol e farmaci che inducono citocromo P 450 possono determinare deplezione di vit. A interferendo col suo metabolismo epatico
β carotene
citoso
metaboliti polari nel fegato alterazioni
membrana mitocondriale t it iretinale
ac. retinoicoretinolo
olepatocitaria
retinale
metaboliti polari
micros
cit. P 450 cit. P 450
metaboliti polari
retinyl esteriglucuronidi glucuronidi
somi
Duester G, Biochemistry 1996Leo MA et al, Am J Clin Nutr 1984
VITAMINA A
ALCOL
Inibitore competitivo ossidazione vit. A in ac. retinoico attraverso ADH e ALDH
catabolismo vit. A attraverso induzione CYP2E1
mobilizzazione vit. A dal fegato verso altri organi
espressione geni responsivi all’ac. retinoico
Interferisce con la via di segnale delle MAPK e AP-1
Inibizione apoptosiWang XD, Alcohol 2005
SOVRACCARICO DI VIT A
FIBROSI PERIVENULAREOS U
Russell RM, Am J Clin Nutr 2000
VITAMINA E
VIT E PREVIENE DANNO EPATICOVIT. E PREVIENE DANNO EPATICO
stimolazione NFkB da parte dell’LPSproduzione di TNF
α-tocoferolo
produzione di TNF blocca attivazione delle cellule stellate
DEFICIT VIT E
γ-tocoferolo
DEFICIT VIT. E
suscettibilità microsomi epatici a perossidazione lipidica
studi su pazienti con NAFLD e NASH dimostrano miglioramento ALT e quadro istologico dopo trattamento con vit. E
Hasegawa T et al, Aliment Pharmacol Ther 2001Sanyal AJ et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2004
TREATMENT WITH VITAMINS E AND C IN NASH
3.5
IN NASH45 pts, placebo vs vit E (1000 IU + vit C (1000 mg) for 6 months
*p = 0.002
Pl b
*2.5
PlaceboVitamins1.5
0.5
Pre Post
Harrison SA et al. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2485
Pre Post
VITAMINA E
Vit E/PXR Vit E PXR/RXRVit. E/PXR Vit. E-PXR/RXR
elementi responsivi a PXR
FASE I( id i )
FASE II( i i )
FASE III(t t )(ossidazione) (coniugazione) (trasporto)
CYP3A4 UGT transferasi MRP2
Landes N et al, Biochem Pharmacol 2003
VITAMINA E
POTENZIALI INTERAZIONI VIT E/RECETTORI NUCLEARIPOTENZIALI INTERAZIONI VIT. E/RECETTORI NUCLEARI
recettoreeffetti
biologicirecettore biologici
Traber MG, Arch Biochem Biophys 2004
ACIDO FOLICO: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
• CIMETIDINA E ANTIACIDI: RIDUCONO
FARMACOLOGICHE
L’ASSORBIMENTO DI FOLATI
• SULFASALAZINA: INTERFERISCE CON• SULFASALAZINA: INTERFERISCE CON L’ASSORBIMENTO E LA CONVERSIONE A 5-MTHF
• FANS: AUMENTANO LA NECESSITA’ DI FOLATI
ANTICONVULSIVANTI UTILIZZANO AC FOLICO NEL• ANTICONVULSIVANTI: UTILIZZANO AC: FOLICO NEL LORO METABOLISMO. RIDUCONO LA QUANTITA’ TISSUTALE DI AC. FOLICO. UN ECCESSO DI ACIDO FOLICO PUO’ RIDURRE LA BIODISPONIBILITA’ DEL FARMACO E CONSEGUENTEMENTE L’EFFICACIA TERAPEUTICA
Swierkot J, J Pharmacol Rep 2006
ACIDO FOLICO e MTXBLOCCA IL RIASSORBIMENTO DEL MTX A LIVELLO DEL TUBULO DISTALE E NE DIMINUISCE LA TOSSICITA’TUBULO DISTALE E NE DIMINUISCE LA TOSSICITA
Swierkot J, J Pharmacol Rep 2006Wessels JAM et al, Rheumatology 2007
CRUCIFERE
Dopo giorni di dieta ricca di crucifere (broccoli, cavoli..) p g ( , )CYP1A1/2CYP2B1/2Gl i S f i
IC 3 CYP1A1 CYP1A2 ( mRNA)
+
Glutatione-S-transferasi
(indolo 3 carbinolo)
IC3 DIM CYP1A1+ +
CYP1A1, CYP1A2 ( mRNA)
IC3 DIM (diindolometano)
CYP1A1AhR
++
CYP1ACYP1BCYP1B
Vang O et al, Chem Biol Interact 1991Stresser DM et al, Drug Metabol Dispos 1994
CRUCIFERE
CYP1A/1B da parte degli indoli può attivazione degli / p g p gidrocarburi policiclici in prodotti tossici
ma …
ruolo citoprotettivo degli isocianati
isocianati + CYP2B1
CYP2E1- ( modificazione aa nei siti attivi)
Es: crescione metabolismo del paracetamolo attraverso inattivazione di CYP2E1
Hecht SS, Drug Metabol Rev 2000Goosen TC et al, Chem Res Toxicol 2000
SUCCO DI POMPELMO
INTERAZIONE CON MOLTI FARMACIINTERAZIONE CON MOLTI FARMACI
INATTIVA CYP3A4
degradazione dell’enzimaNon altera la trascrizione dell’mRNA
CYP3A4 del 50% circa entro 4 ore da assunzioneBiodisponibilità del farmaco per 24 oreEffetto soprattutto su CYP3A4 intestinale (no interazione se farmaco ev )Effetto soprattutto su CYP3A4 intestinale (no interazione se farmaco ev.)
INIBISCE GLICOPROTEINA P (GpP), MULTIDRUG RESISTANCE 2 (MRP2) e POLIPEPTIDI TRASPORTATORI DI ANIONI ORGANICI (OATPs)POLIPEPTIDI TRASPORTATORI DI ANIONI ORGANICI (OATPs)
efflusso intestinale di molti substrati del CYP3A4
Schmiedlien RP et al, Drug Metabol Dispos 1997Bailey DG et al, Br J Pharmacol 2004
SUCCO DI POMPELMO
C ti d l di l biliComponenti del succo di pompelmo responsabili dell’inibizione enzimatica non ancora ben identificati
FLAVONOIDInaringina
FURANOCOUMARINEbergamottinnaringina
quercetinaesperidina..
bergamottin6’7’ epossibergamottin
6’7’ diidrossibergamottin (DHB)
naringina e DHBprobabilmente sono i composti più efficaci p pnell’inibire il CYP3A4
Kane GC et al, Mayo Clin Proc 2000Kakar SM et al, Clin Pharmacol Ther 2004
CsA per l’attivazione di proteine detossificantiNecessarie 2-3 settimane per normalizzare i livelli di CsAp
Murakami Y et al, Br J Clin Pharmacol 2005
SPEZIE
COMPOSTO ENZIMA INIBITO
CYP1APEPERONCINOcapsaicina
CYP1ACYP2BCYP2E1
PEPE NERO piperinaCYP1A
CYP3A4
CHIODI DI GAROFANO, til di if ili
CYP1A2CYP2A6,
NOCE MOSCATA, CANNELLA
metilenedioxifeniliCYP2E1CYP3A4
Bhardwaj RK et al, J Pharmacol Exp Ther 2002Ueng YF et al, Food Chem Toxicol 2005
Quesiti1. Nella pratica clinica, quale percezione del ruolo dei
micronutrienti si ha nella terapia delle varie malattie (non l ti h ?) SCARSAsolo epatiche?) SCARSA
2. Quanto viene ignorata, al momento della prescrizione, l’i t i ibil t f i i t i ti? 99%l’interazione possibile tra farmaci e micronutrienti? 99%
3. L’introito alimentare di micronutrienti può essere id t t i t tti li ff tti? SI ( i )considerato una terapia a tutti gli effetti? SI (prevenzione)
4. Quale peso ha trascurare o al contrario incentivare l’uso dei i i i il l ff l b li i ?micronutrienti e il loro effetto sul metabolismo epatico?
NON SO QUANTIZZARLO
è5. Quale evidenza c’è che i micronutrienti abbiano un effetto sulla prognosi di malattie epatiche? SCARSA
6. Quale evidenza c’è che i micronutrienti abbiano un effetto sulla prognosi di malattie non epatiche? EVIDENZE EPIDEMIOLOGICHE DUBBIE
Quesiti
7 Q ale tilità ha la collabo a ione t a n n t i ionista e7. Quale utilità ha la collaborazione tra un nutrizionista e qualsiasi altro specialista nel trattamento di una patologia cronica qualsiasi? SOTTOVALUTATA
8 C’è possibilità di quantificare il ruolo dei micronutrienti nella prevenzione e nella storia naturale di una patologia p p gcronica, da soli o associati a farmaci? NO
9 Quale conoscenza c’è tra gli specialisti del metabolismo9 Quale conoscenza c è tra gli specialisti del metabolismo dei micronutrienti nella prevenzione e nella storia naturale di una patologia cronica, da soli o associati a farmaci? SCARSAfarmaci? SCARSA
10 Quale vantaggio nel rapporto costo/beneficio ha introdurre micronutrienti nella terapia di un paziente?introdurre micronutrienti nella terapia di un paziente? NON SO