Il disegno delle sperimentazioni cliniche Principi di disegno e … · 2018-01-23 · Il disegno delle sperimentazioni cliniche Principi di disegno e definizione di fase, randomizzazione,

Il disegno delle sperimentazioni

cliniche

Principi di disegno e definizione

di fase, randomizzazione,

stopping rules

Paolo Bruzzi

Epidemiologia Clinica

IRCCS AUO San Martino IST

Domani

Superiorità, equivalenza e non inferiorità

Definizioni e problemi di numerosità,

problemi etici

≈ Disegno di studio

Contenuti

Oggi

– Fasi della sperimentazione clinica

– Attivita’ – Efficacia

– Criteri di valutazione di uno studio clinico

Domani

– Piano statistico: Analisi Intermedie (e sottogruppi)

– Disegno di studio: Studi di Superiorita’ e

Noninferiorita’

L’aspetto piu’ importante di uno

studio e’ il suo scopo primario

SCOPO

Endpoint -Mascheramento Disegno

Criteri di selezione pz

Protocollo terapeutico

Follow-up

Analisi Statistica

L’aspetto piu’ importante di uno

studio e’ il suo scopo primario

SCOPO = FASE

FASI DELLA

SPERIMENTAZIONE CLINICA

• Studi preclinici

• Studi di fase 1

• Studi di fase 2

• Studi di fase 3

• Studi di fase 4(?)

FASI DELLA


FASE

I ORGANISMO

II MALATTIA

III MALATO

FARMACO (TRATTAMENTO)

FASI DELLA


FASE SCOPO

I COME SI PUO’ USARE?

(Farmacocinetica,

Farmacodinamica, Dose

Massima Tollerata,

Dose/Tossicita’, etc.)


FASI DELLA


FASE SCOPO

II HA GLI EFFETTI ATTESI?

(ATTIVITA’)


FASI DELLA


FASE SCOPO

III E’ UTILE?

(EFFICACIA)


FASI DELLA


FASE SCOPO

I FARMACOLOGIA

II ATTIVITA’

III EFFICACIA

ATTIVITA’ VS EFFICACIA

Efficacia: Capacita’ di un trattamento

di indurre i benefici clinici desiderati

Attivita’: Capacita’ di un trattamento

di indurre quelle modificazioni

attraverso le quali si presume di

ottenere i benefici

Efficacia vs Attivita’

Attivita’: capacita’ di indurre quelle modificazioni

nel soggetto o nella malattia attraverso le quali

si presume di ottenere l’efficacia

Es. Attivita’ Anti-ipertensiva, Ipolipemizzante,

Antiaggregante, Antitumorale, Ansiolitica etc.

N.B. Attivita’ Efficacia

Efficacia: Definizioni

• Efficacia: proprieta’ di un trattamento di

raggiungere gli scopi per cui viene somministrato

• Scopi: di solito, quantita’ e/o qualita’ di vita

N.B. Se qualita’ e quantita’

(o viceversa), trade-off ?

.




Dipende dal contesto:

Es. Paziente dopo TBI e trapianto

a) In cui voglio prevenire le sepsi

Efficacia antibiotico preventivo?

Studio randomizzato di efficacia della

profilassi delle sepsi nel paziente

immunocompromesso

200 pz trapiantati

Random

100 100

Profilassi No Profilassi

Sepsi 40 (20%) 80 (40%)

Decessi 8 8




Dipende dal contesto:

Es. Paziente dopo TBI e trapianto

b) Che sviluppa sepsi

Efficacia antibiotico terapeutico?

Studio randomizzato di efficacia della

terapia delle sepsi nel paziente

immunocompromesso

200 pz trapiantati con sepsi

Random

100 100

Terapia St.+Experimental St. +Placebo

Fallimenti 40 (20%) 80 (40%)

Decessi 8 8


Attivita’: Capacita’ di un trattamento

di indurre quelle modificazioni

attraverso le quali si presume di

ottenere i benefici

Attivita’ dell’antibiotico?

-Prevenzione delle sepsi

- Terapia delle sepsi

Attivita’ vs Efficacia

ATTIVITA’

Riduzione P.A.

Risposta Tumorale

Prevenzione aritmie

Anticip. diagnostica

EFFICACIA

Riduz. Mortalita’ CV

Incr. Sopravvivenza

Prev.morti improvvise

Riduzione mortalita’

Terapia

Ipotensivo

Antitumorale

Antiaritmico

Screening

Attivita’ vs Efficacia

ATTIVITA’

EFFICACIA

Terapia

Cure Palliative?

Trattamento

sterilita’?

Test HIV?

Attenzione!

Tutte le volte che si valuta l’efficacia di un

intervento attraverso un indicatore (endpoint)

che non ne registra DIRETTAMENTE gli effetti

sull’obiettivo terapeutico del paziente….

- endpoints di attivita’ (es. Risposta, PA, CD4)

- endpoints intermedi (es. Numero episodi,

Incidenza di eventi, Tempo a recidiva)

…si ricade nella problematica degli

ENDPOINTS SURROGATI

Razionale della suddivisione in fasi

• Ogni nuovo farmaco (combinazione, intervento)

sperimentato per la prima volta sull’uomo comporta rischi

ignoti, e ha proprieta’ farmacologiche e tossicita’ ignote:

FASE I

• Prima di avviare una lunga e costosa sperimentazione di

efficacia, e’ opportuno valutare se il trattamento possiede

un’ATTIVITA’ che ne rende plausibile l’efficacia (e

saperne di piu’ sulla tossicita’): FASE II

STUDI DI FASE II

Regole generali

• Lo studio di fase II serve SOLO a decidere se

fare o meno lo studio randomizzato

• La percentuale di risposte/successi e’

generalmente sovrastimata (come le relative

proiezioni di efficacia)

• E’ sbagliato utilizzare lo studio di fase II come

surrogato dello studio di efficacia

Nota Bene (1)

Fase II Inattivita’ Stop

Sufficiente attivita’ Studio di fase III

Minori vincoli metodologici

Maggiori aspetti esplorativi

Nota Bene (2)

• Il razionale della suddivisione delle sperimentazioni cliniche in fasi non ha alcuna implicazione per la metodologia delle varie fasi

• La metodologia delle varie fasi e’ legata solo a:

– paradigma terapeutico

– caratteristiche del trattamento

– endpoints utilizzati

– problematiche etiche

IST-GENOVA

ATTIVITA’ ED EFFICACIA IN

ONCOLOGIA (Citotossici)

Efficacia: Capacita’ di prolungare la

sopravvivenza (o di migliorare la qualita’ di

vita)

Attivita’: Capacita’ di indurre riduzione

volumetrica del tumore (detta “risposta”)

Fasi della Sperimentazione Cinica in

Oncologia (Citotossici)

• FASE I = DOSE MASSIMA TOLLERATA (Studi non controllati)

• FASE II = PERCENTUALE DI ‘RISPOSTE’ (Studi non controllati)

• FASE III =SOPRAVVIVENZA ( Qual. of life) (Studi Randomizzati)

NOTA BENE

Terapie biologiche, cellulari e geniche dei

tumori ?

-Dose-Risposta monotonica?

-Studi di Fase I-II

-Risposta obiettiva?

-Altri endpoints: Studi di fase II randomizzati

-Studi di efficacia

-Pazienti selezionati (per il target)

Sviluppo di nuove terapie citotossiche Nuovo farmaco (combinazione)

Fase IIIPz metastaticiSopravvivenza

Fase IIIPz operati radicalmente

Sopravvivenza

Tumore APz Metastatici

Attivita' Promettente

Tumore BPz MetastaticiNON Attivita'

Fase II

Fase I

Pazienti diversiMTD

Sviluppo di nuovi antibiotici

Nuovo antibiotico (combinazione)

Fase IIITerapia infezioni

Guarigioni

Fase IIIPz a rischioProfilassi

Infezione daGerme A

Attivita' Promettente

Infezione daGerme B

NON Attivita'

Fase II

Fase IVolontari saniTossicita' MTD

Famacocinetica-dinamica

Scopo Fase Dis. Pazienti N.Pz.

Farmacoc

I N.C. Volont.

(sani?)

<20

Dose/

Risposta

I

I-II

N.C. Volont.(sani?) <20

Tossicita’ II N.C. Pz.Vari <100

Attivita’ II NC/Rand Pz.Vari 20-500

Efficacy III Rand. Paz. Ideali 30-3000

Effectiv. III Rand. Paz. Generici >1000

Applicab. IV? N.C./Rand. Popol.Gener. ?

Effetti Avversi IV? N.C. Popol.Gener. ?

STUDI DI FASE I

• Primi studi sull’uomo di un nuovo

farmaco/associazione/ tecnica/ strumento/ etc

• Dosi/tempi variabili

• Dosi di partenza molto basse

• Tossicita’ a varie dosi

• Farmacocinetica/dinamica

• Massima Dose Tollerata?

• Curva Dose-Attivita’ (Fase I-II)

• Problemi etici:probabilita’ di beneficio?

Studi di Fase I in vari campi

• Terapie biologiche, cellulari e geniche dei tumori ?

• Ipoglicemizzante: farmacocinetica, studi di fase I-

II, curva dose- risposta

• Sclerosi multipla: Beta-interferon: studi di fase I-II ,

tossicita’

• Antidolorifici: farmacocinetica a varie dosi/tempi

• Antibiotici: Farmaco-cinetica-dinamica

• Nuovi Interventi chirurgici: Studi pilota di

fattibilita’

Studi di fase II

• Scopo: selezionare i trattamenti da avviare

agli studi di efficacia

• Criterio di valutazione: Attivita’

• Pazienti: Selezionati (‘valutabili’)

• Dimensioni: medio-piccole

• Protocollo terapeutico: lo stesso che sara’

utilizzato negli studi di efficacia

Studi di Fase II in vari campi

• Terapie biologiche, cellulari e geniche dei tumori ?

• Attivita’ Antineoplastica: Risposta (riduzione

volumetrica) Tumorale - Studi non controllati

• Attivita’ ipoglicemizzante: studio randomizzato

• Attivita’ nella sclerosi multipla: Studi prima-dopo

con Risonanza Nucleare Magnetica

• Antidolorifici: Attivita’ =Efficacia

• Nuovi Interventi chirurgici: Studi pilota di fattibilita’

e risultati a breve termine

STUDI DI FASE III

Sperimentazioni Cliniche Controllate

(Controlled Clinical Trials, Randomized

C.T.s’) = Sempre necessari?

SCOPO: Valutazione dell’efficacia del

trattamento sperimentale

EFFICACIA: Miglioramento della prognosi

e/o della qualita’ di vita

LO STUDIO CLINICO

CONTROLLATO

ESITO

TRATT. A

ESITO

TRATT.B

RANDOM

POPOLAZIONE 'TARGET'

CONFRONTO

STATISTICO

Valutazione dell’efficacia di un

nuovo trattamento

TRIAL DI FASE III!

• Disegno di studio

– Studio non controllato

– Confronto con gruppo di controllo storico

– Studio Randomizzato

Valutazione dell’efficacia di un

nuovo trattamento


– Studio non controllato

Effetti drammatici:

- Lazzaro

- Chirurgia delle mutilazioni

- Trapianto di cuore

- Chemioterapia C. testicolo, M. di Hodgkin

- Polmonite Pneumococcica?

Controlli Storici: Gruppo di pazienti selezionato in un altro

periodo/area trattato con t. standard o non trattato, da

utilizzare come confronto per valutare l’efficacia di un

trattamento sperimentale

Presupposto: e’ possibile identificare, in periodi e/o

centri diversi, pazienti con prognosi identica

N.B. La maggior parte dei nuovi trattamenti producono

miglioramenti prognostici moderati/modesti (riduzione

della mortalita’ del 10-30%)

PROBLEMI NELL’UTILIZZO DI GRUPPI DI CONTROLLO

‘STORICI’

• Variabilità biologica (c. endometrio, mammario, ictus,

ipertensione, batteriologia prevalente)

• Criteri di selezione (Centro clinico, periodo, specialisti)

• Terapie di supporto (disponiblita’ di altri specialisti, compliance

trattamento, tossicita’ etc.)

• Diversa rilevazione delle risposte- Protocolli di follow-up e

rilevazione (nuove tecnologie, etc.)

• Stadio della malattia (anticipazione diagnostica, nuove

tecnologie)

• Stage Migration (fenomeno di Will Rogers)

http://www.brainyquote.com/quotes/authors/w/a132248.html

•Why don't they pass a constitutional amendment

prohibiting anybody from learning anything? If it works as

well as prohibition did, in five years Americans would be the

smartest race of people on Earth.

•An ignorant person is one who doesn't know what you have

just found out.

•We can't all be heroes because someone has to sit on the

curb and clap as they go by.

When the Oakies left Oklahoma and moved

to California, it raised the I.Q. of both states.

Fenomeno di Will Roger

Quoziente intellettivo

California

Football players

Oklahoma


Quoziente intellettivo

California

Football players

Oklahoma


Sopravvivenza

Tumori

metastatici

1990

Piccole

metastasi

riconosciute

nel 2000

Tumori

localizzati 1990

Will Rogers Phenomenon - (PUBMED)

A. Oncology

a. Prostate cancer (Gleason score)

b. Bladder Cancer (histop.processing of cystectomy specim.)

c. Colon Cancer (n. of removed nodes)

d. Non-Small cell lung cancer (PET vs Xray)Small-cell lung cancer (Brain metastases: MRI vs TC)

e. Laryngeal cancer ( Pretreatment CT)

f. Gastric cancer (New TNM)

g. Leukemia (cutpoints of blood values)

B. Neurology (Multiple sclerosis (New MRI criteria)

C. Others (Health care plans (switch from indemnity to HM plans))

Sopravvivenza a 5 anni negli studi

che utilizzano CEF 21 come braccio

di controllo

• Peripost (85-92): 84% (12 cicli di CEF 21)

• MIG1 (92-95): 88% (6 Cicli di CEF21)

Hazard Ratio: 0.73

Riduzione del rischio : 27%

Stessa terapia, stessi criteri di eleggibilita’, in

buona parte stessi centri

Analisi Multivariata: Studio MIG1

C. mammario operato radicalmente

Term Loss

Removed Chi-square df Sig

CENTRAG1 16,2601 5 ,0061

LINFOCAT 29,6550 2 ,0000

ERBNEPO3 ,3495 1 ,5544

AGECAT 1,9777 3 ,5770

RANDO ,1913 1 ,6618

ERPOSNEG 1,1249 1 ,2889

PGRPOSNE 8,3044 1 ,0040

GRAD1 ,8366 1 ,3604

ERBNEPO3*RANDO ,9799 1 ,3222

Analisi Multivariata - Hazard ratios

Variable Hazard R. Lower Upper

CENTRAG1(1) 2,7454 1,5263 4,9385

CENTRAG1(2) 1,1841 ,4429 3,1654

CENTRAG1(3) 2,4315 ,8091 7,3068

CENTRAG1(4) 2,2067 1,2689 3,8374

CENTRAG1(5) 3,0515 1,3026 7,1484

LINFOCAT(1) ,2303 ,1280 ,4142

LINFOCAT(2) ,7425 ,4748 1,1611

Controlli storici

• Non e’ possibile identificare in periodi e/o centri

diversi pazienti a prognosi identica

• I motivi della variabilita’ prognostica sono

innumerevoli, di difficile identificazione e non

quantificabili

• Le prove di questo bias sono talmente forti e numerose

da precludere l’utilizzo dei controlli storici, SE NON

IN PRESENZA DI MUTAMENTI PROGNOSTICI

IMMEDIATI E RADICALI

LO STUDIO CLINICO

CONTROLLATO

ESITO

TRATT. A

ESITO

TRATT.B

POPOLAZIONE SELEZIONATA

POPOLAZIONE TARGET

CONFRONTO

STATISTICO

Take-home messages

1. La fase di uno studio e’ determinata dal(i)

suo(i) obiettivo(i) e non dal suo disegno

(es. non ho i numeri/soldi per fare uno studio di

fase III quindi faccio uno studio di fase II)

Take-home messages



2. La pianificazione del processo di valutazione

(= sviluppo) di un intervento attraverso una

serie di studi successivi (Fasi) e’ critica

Take-home messages



2. La pianificazione del processo di valutazione

(= sviluppo) di un intervento attraverso una

serie di studi successivi (Fasi) e’ critica

3. Errori/omissioni nelle fasi precedenti possono

compromettere le fasi successive

NOTA BENE

Metodologia Convenzionale:

• Identificazione della fase dello studio critica

per definirne la metodologia

• Netta distinzione tra le fasi

• Disegno rigido degli studi

• Prima di iniziare la fase II conclusione e

valutazione fase I, prima di iniziare fase III

conclusione e valutazione fasi II, …..

NOTA BENE

Nuovi sviluppi metodologici (>2005)

Disegni flessibili (studi adattativi)

• Studi dose risposta (fase I-II)

• Studi con modificazioni dei criteri di selezione

in base alla risposta (studi di fase II-III)

• Studi con successive modificazioni di:

prot.terapeutico, criteri di selezione, effetto

atteso, etc. (studi di fase I-II-III)

Revisione/Scrittura

di uno studio clinico

Nota Bene

• Lettura di articoli scientifici

• Scrittura di articoli scientifici

• Referaggio di articoli scientifici

• Disegno di studi clinici

• Referaggio di grant applications

STESSI STRUMENTI CRITICI

• Lettura di articoli scientifici

• Scrittura di articoli scientifici

• Referaggio di articoli scientifici

• Disegno di studi clinici

• Referaggio di grant applications

Coordinate per valutare/interpretare

i risultati di uno studio

• Validita’ interna:

• Validita’ esterna:


– Validita’ statistica, assenza di bias/errore sistematico

– Risultati = Verita’ +/- caso

• Validita’ esterna:

– Possibilita’ di estrapolare/generalizzare i risultati

– Applicabilita’




– Validita’ statistica, assenza di bias/errore sistematico

– Risultati = Verita’ +/- caso

Lettura di articolo:

Ricerca di bias, errori (checklist)



Validita’ Interna

• Sperimentazione clinica

– Randomizzata

– Non Randomizzata

• Studio Osservazionale

Sperimentazione Clinica Controllata

• Identificazione dello/gli scopo/i dello studio

• Criteri di selezione espliciti

• Assegnazione casuale e imprevedibile dei

trattamenti

• Rilevazione coerente/unbiased dell’endpoint

• Piano statistico (appropriato)

LO STUDIO PERFETTO

Sperimentazione Clinica Controllata



• Assegnazione casuale e imprevedibile dei

trattamenti


• Piano statistico (appropriato)

LO STUDIO PERFETTO

Sperimentazione clinica senza

gruppo di controllo randomizzato



• (Assegnazione ARBITRARIA dei trattamenti)

Controllo dei bias di selezione?


• Piano statistico appropriato

Validita’ interna - Checklist

• Protocollo di ricerca

• Identificazione dello scopo(i) primario(i)

• Procedure di randomizzazione

• Scelta/Rilevazione dell’endpoint/mascheramento

• Piano statistico

• Persi al follow-up/non valutati

• Analisi ‘intention to treat’

Scelta dell’endpoint (Variabile di risposta, Outcome variable, etc)

Criteri:

Scopo dello studio

Validita’ scientifica dei risultati

Rilevanza sanitaria dei risultati

Potenza statistica

Fattibilita’

Endpoint: NOTA BENE

• PROFILASSI: Tasso di infezioni vs Mortalita’

• TERAPIA:

• Mortalita’ (es. paz. Immunocompromesso)

• Tasso Guarigioni (es. Infezioni croniche)

• Durata malattia (es. Influenza)

• Recidive, qualita’ della vita (Inf. croniche)

• Fallimenti (Cambio terapia)

Validita’ interna

Nota Bene: L’onere della prova e’ carico di chi presenta lo studio (bias fino a prova contraria)

- Dettagliata presentazione di tutta la metodologia, l’organizzazione e la realizzazione dello studio

- Discussione esplicita di tutti i possibili bias e degli accorgimenti per evitarli/ridurne le conseguenze

INFORMAZIONE MANCANTE = BIAS PRESUNTO




– Sufficientemente preciso

– Se >di uno scopo primario, disegno (statistico) idoneo




• Procedure di randomizzazione/selezione pazienti


– (Idoneo - scopo primario)

– Validato

– Bias? (mascheramento)

Scopi dello studio

Endpoint(s)

Primario/i

Analisi

Principale

Primario/i

Endpoints

Secondari

Secondari

Analisi

secondarie




• Procedure di randomizzazione/selezione pazienti



Piano Statistico

Contenuti:

- Endpoint primario e secondari

- Indici riassuntivi

- Piano di analisi statistica (contrasti, test, analisi

per sottogruppi)

- Livelli di significativita’- Potenza- Sample Size

- Interim analyses

Piano Statistico

Contenuti:

- Endpoint primario e secondari

- Indici riassuntivi

- Piano di analisi statistica (contrasti, test, analisi

per sottogruppi)

- Livelli di significativita’- Potenza- Sample Size

- Interim analyses
















CONSORT CHART

Validita’ Esterna

- Generalizzabilita’ ?

(termine ambiguo)

Validita’ Esterna

≈ come utilizzare i risultati dello studio?

- Per confermare ipotesi biologiche (studi

osservazionali – es. prognostici)

- Per fare altri studi (es. studi di fase II)

- Per dimostrare un principio (proof of principle)

- Per sviluppare linee guida

- Per decidere il trattamento al letto del paziente

Chi legge un articolo deve capire la chiave di

lettura dello studio = validita’ esterna

Validita’ Esterna

• VALIDITA’ INTERNA !

• Disegno di studio (Contrasto)

• Criteri di selezione/Caratteristiche dei pazienti

• Tipologia dei centri partecipanti

• Protocollo terapeutico- follow-up

• Endpoint

• Compliance – Contaminazione

• Precisione delle stime


Validita’ Esterna


Validita’ Esterna



– Sperimentale vs nil (placebo)

– Sperimentale+Standard vs Standard

– Sperimentale vs Standard

- Terapia di controllo adeguata?

- Contrasto idoneo a evidenziare differenze?

- Eticamente accettabile?

Validita’ Esterna




Riflettono i pazienti ‘tipici’?

Sono i pazienti ideali per valutare l’efficacia del

trattamento?

Validita’ Esterna





• Endpoint

- Valido? (Clinicamente rilevante, riproducibile)

- Sensibile agli effetti del trattamento? Specifico?

Validita’ Esterna





• Endpoint


Bassa Compliance/Contaminazione

- Studio di superiorita’

- Positivo sottostima efficacia (bias?)

- Negativo: difficile da interpretare

- Studio di non inferiorita’

- Positivo (=rifiuto ipotesi inferiorita’): Non interpretabile

- Negativo: Dipende

Validita’ Esterna





• Endpoint




Validita’ interna Validita’ esterna • Identificazione dello

scopo(i) primario(i)


• Scelta endpoint/ mascheramento






• Criteri selezione

/Caratteristiche dei pazienti

• Protocolli clinici

• Endpoint

• Compliance



Lettura di un articolo scientifico

1. Obiettivo generale e fini specifici

2. Validita’ interna (Metodi e risultati)

3. Validita’ esterna (Limiti e implicazioni)

4. (Cosa ne pensa l’Autore – Introduzione e discussione)

Scrittura di un articolo scientifico

1. Obiettivo generale e fini specifici

2. Validita’ interna (Metodi e risultati)

3. Validita’ esterna (Limiti e implicazioni)

4. (Cosa ne pensa l’Autore – Introduzione e discussione)

Validita’ interna - Checklist Aspetto OK o

Problemi?

Note/Commenti

Identificazione dello scopo(i) primario(i) (Procedure randomizzazione)

Scelta/Rilevazione dell’endpoint/mascheramento

Piano statistico

Persi al follow-up/non valutati

Analisi ‘intention to treat’

Commento Generale

Validita’ Esterna Aspetto OK o problemi? Note/Commenti

VALIDITA’ INTERNA

Tipo di contrasto

Braccio di controllo

Criteri di selezione/Caratteristiche

dei pazienti

Protocollo terapeutico- follow-up

Endpoint

Compliance – Contaminazione

Precisione delle stime

Analisi ‘intention to treat’

Il disegno delle sperimentazioni cliniche Principi di disegno e … · 2018-01-23 · Il disegno delle sperimentazioni cliniche Principi di disegno e definizione di fase, randomizzazione,

Documents