Ideopatisk, autoimmun og …...•Endeorgan resistens til PTH •Lav kalsium, høy fosfat og høy PTH •Feil i G protein (Gsα) aktiviteten •Andre G protein koblede reseptorer påvirkes

Idiopatisk, autoimmun og

pseudohypoparathyroidisme

Overlege Kari Lima

Endokrinologisk avdeling

Akershus Universitetssykehus

1

Hva regulerer kalsium?

• Calsium sensing reseptor CaSR

• Parathyroideahormon – PTH

• PTH reseptoren

• Aktivt Vitamin D

• Fritt Kalsium

• Fosfat

• Calcitonin

• Magnesium

Via feedback

2

Magnesium (Mg)

Mg påvirker CaSR.

• Lav Mg fører til redusert

utskillelse av PTH og

redusert vevsrespons av

PTH.

• Høy Mg fører til redusert

PTH utskillelse.

Referanseverdi: Mg 0,71-0,94 mmol/l

3

Parathyroidea hormon - PTH

NEJM 2008; 359:391-403 4

Hypoparathyroidisme

• Etter halskirurgi: thyroidektomi

parathyroidektomi

• Etter strålebehandling på halsen.

• Avleiring eller innvekst i parathyroidea (spesielt jern, metastaser)

• Magnesiummangel

• Idiopatisk hypoparathyroidisme (ingen påviselig årsak/ikke utredet)

• Genetiske årsaker til medfødte små kjertler (22q11.2 DS og andre)

• Autoimmun ødeleggelse (autoimmun polyendokrin svikt type I)

• Aktiverende feil i CaSR (autosomal dominant hypokalsemi)

• Pseudohypoparathyroidisme (PTH resistens) type I (a-c) og type II.

• Antistoffer mot CaSR (som stimulerer)

5

Genetiske årsaker

• Isolert hypoparatyroidisme

– Sporadiske eller familiære former – Mutasjoner i transkripsjonsfaktorer som kontrollerer utviklingen av

paratyroidea-kjertlene og i genet for PTH. Autosomalt eller X-bundet.

• Hypoparatyroidisme som del av et

syndrom

– DiGeorge syndrom (22q11.2 DS), – CHARGE, HDR (hypoparathyroidism-deafness-renal dysplasia),

Sanjad-Sakati og Kenny-Caffey syndrom, mitokondriesykdommer)

6

Neonatal (nyfødte) hypokalsemi

• Tidlig (Innen 24-72 timer) – For tidlig fødte eller de med lav fødselsvekt

– DiGeorge syndrom (22q11.2 DS)

– Barn av mødre med høyt kalsium

Hos nyfødte varierer symptomene fra irritabilitet og

sitringer, slapphet og ernæringsvansker til kramper og

pustestopp.

• Ved 1 måneds alder – Lavt magnesium med påfølgende lav kalsium

7

Genetiske årsaker

• HP trenger ikke starte ved fødselen.

• Stor variasjon i klinikk

8

Feil i CaSR

Brown. HORMONES 2002, 1(1):10-21

Det er påvist over 40 mutasjoner/forandringer, de fleste gir høyt

kalsium.

CaSR finnes i nyrer, thyroidea, bein, tarm, hjernen, hypofysen,

magesekken, bryst, eggstokker 9

Norsk familie med 15 affiserte

De får lav kalsium, høy fosfat, lav magnesium, lav PTH,

høy kalsium i urinen.

10

Lienhardt A et al. JCEM 2001;86:5313-5323

Stor variasjon i klinikk

Autosomal dominant hypokalsemi

11

22q11.2 delesjons syndrom

• 1965 - Angelo DiGeorge, DiGeorge syndrom

– Immunsvikt pga manglende tymus og lavt kalsium

pga manglende paratyroidakjertler og medfødte

hjertefeil.

• 1978 - Robert Shprintzen, Velocardiofacialt

syndrom.

– Et syndrom med spesielt utseende, nasal tale og

medfødte hjertefeil.

12

22q11.2 delesjons syndromet

• Tidlig på 1990`tallet: Samme

genetiske defekt.

• Det mangler en bit (delesjon) av bånd

11.2 på den lange (q) armen på

kromosom 22.

• Insidensen er ~ 1 per 4000 levende

fødte

• Den vanligste mikro-delesjonen hos

mennesker

13

Hypoparathyroidismen ved 22q11.2 DS

50-60% har neonatal hypokalsemi

• Er HP vedvarende fra fødselen?

• Kommer HP tilbake senere?

• Gir HP symptomer?

• Har HP autoimmun årsak?

14

• 59 pasienter

• 28 pasienter (47%) hadde forstyrrelse i kalsium balansen

• 15 (25%) neonatal hypokalsemi, bare 2 av dem persisterende

• 14 (24%) pasienter hadde hypoparathyroidisme ved us. • Bare 3 hadde symptomer.

• 7 av 13 (54%) over 15 år hadde hypoparathyroidisme.

15

Fødsel 10 20 30 40 50

Hjertefeil (n=27)

Lærevansker (n=2)

Gjentatte infeksjoner (n=2)

Blanding (n=2)

Hypoparathyroidisme (n=4)

Utseende (n=3)

Talevansker (n= 15)

Familie medlem (n=5)

Alder ved diagnose (år)

En pasient (), to (), fire () fem () tjue (). Median alder ved diagnose var 4 år, de var mellom 0-51 år. Blanding: en pasient hadde

muskulær VSD, åpen gane spalte, brokk og gjentatte infeksjoner, en pasient hadde forsinket utvikling, mental retardasjon, skoliose og forbigående

neonatal hypokalsemi.

Årsaken til testing for 22q11.2 DS

16

Autoimmun polyendokrin svikt type I

• Resessivt arvelig

• Mutasjon i et gen i thymus (Autoimmun regulator genet)

– Presenterer antigener for å utvikle toleranse

• Antistoffer mot intracellulære enzymer

som 21 hydroxylase i binyrene og

interferon omega

• NALP5 i parathyroidea

17

hypoparathyroidism

APS 1

18

Autoimmun

hypoparathyroidisme • NALP5

• Antistoffer mot CaSR

19

APS I

• Ekstra krevende å behandle

• Ofte helt manglende PTH

• Cortison inhiberer 1α-hydroksylase (i

nyrene), inhiberer absorpsjonen fra tarmen

og hemmer osteoklastene.

• Soppmidler (ketogonazol) påvirker 25

hydroksyleringen av vitamin D

20

Afi-D2-forte Ergokalsiferol

Nycoplus vitamin D Cholecalciferol

Etalpha Alfacalcidiol 1α(OH)D3

Rocaltrol Calcitriol

21

Vi gir billige forløpere ved ren Vitamin D mangel.

Ved hypoparathyroidisme må vi gi medikamenter som er ferdig 1 hydroksylert.

Vitamin D behandling

• Etalpha Alfacalcidiol, 1α(OH)3

• Virketid 3-5 døgn

• Dosering 1 ug til 4 ug

• Omdannes fullstendig og raskt i leveren til 1,25(OH)2D3

• Rocaltrol Calcitriol, 1,25(OH)2D3

• Virketid 3-5 døgn og virker raskt

• Dosering 0,5 ug til 2 ug

• Påvirkes ikke av medikamenter som hindrer 25-hydroksyleringen.

• Mer potent, krever tettere oppfølging

22

Det er påvist antistoffer mot CaSR

23

Pseudohypoparatyroidisme

Pasientene har høy PTH og lav kalsium, PTH virker ikke 24

The nature of ligand-receptor interactions differs for the two hormones and sets in motion two distinct series of events. (a) A newly discovered path

of PTH activation of PTHR. PTH activates PTHR in a two-step process. The hormone binds to and stabilizes the Ro conformation of PTHR, which

in turn locks PTH (or PTH-like analogs) into the PTHR. G protein is switched on by the PTH–PTHR complex, leading to adenylyl cyclase activation

and production of cyclic AMP. The tightly bound PTH–PTHR–G protein complex moves intracellularly to an early endosome location and continues

to generate cAMP. Sustained cAMP production may be responsible for the ultimate actions of PTH, namely, stimulation of bone resorption over

bone formation, and increasing blood calcium levels.

Nature Chemical Biology 5, 707 - 708 (2009)

PTH reseptoren

25

Pseudohypoparathyroidisme

• Endeorgan resistens til PTH

• Lav kalsium, høy fosfat og høy PTH

• Feil i G protein (Gsα) aktiviteten

• Andre G protein koblede reseptorer

påvirkes også som TSH reseptoren

(stoffskiftet).

26

Pseudohypoparathyroidisme type Ia

• Arves fra mor.

• I proxmale tubuli nyrene finnes bare Gsα fra

mor.

• TSH reseptoren rammes også, så de fleste har

også lavt stoffskifte.

• Spesielt utseende med kortvoksthet, rundt

ansikt, forkalkninger i huden, forsinket utvikling.

• Beinaffeksjon som primær hyperparathyroidisme

pga høy PTH.

27

Fig 2 Albright’s hereditary osteodystrophy.

Cooper M S , Gittoes N J L BMJ 2008;336:1298-1302

©2008 by British Medical Journal Publishing Group

Fig 2 Albright’s hereditary osteodystrophy.

Abnormalities of skeletal development are

seen in some patients with pseudo-

hypoparathyroidism. The images show

shortening of the metacarpal bones that

can occur in patients with Albright’s syndrome

or in patients without abnormalities of calcium

or parathyroid hormone

(pseudopseudohypoparathyroidism).

28

Psudohypoparathyroidisme type Ib

• PTH resistens bare i nyrene.

• Arves fra mor.

• De har ikke beinaffeksjon.

29

Psedohypoparathyyroidisme type 1c

• Defekt kobling av G protein til PTH

reseptoren.

– G protein kan stimulere adenyl cyclase, men

stimuleres ikke av PTH.

• Arter seg som type 1a.

30

Pseudohypoparathyroidisme type II

• De har ikke beinforandringer.

• Kjenner ikke mekanismen helt.

31

Videre utredning

• Familieanamnese

• Urin kalsium

• Gentesting: 22q11.2 delesjon, antistoffer

mot interferon omega før evt AIRE

mutasjon undersøkelse, CaSR

gensekvensering

• Andre gener: Gensekvensering GATA 3 eller CHD7 genet, evt

Glial Cells Missing B (GCMB), GCM2, SOX3.

32

HP med kjente gendefekter

Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 26, No. 10, October 2011, pp 2317–2337 33

34

Takk for oppmerksomheten

Referansesenteret for 22q11.2 DS

• Vi ønsker å øke kunnskapen om 22q11.2 DS blant alle involverte

spesialister, så diagnosen kan stilles tidligere og personene som

rammes kan få en bedre og mer systematisk oppfølging.

• Nasjonale retningslinjer for oppfølging av disse

pasientene ble utgitt 6/2011 (http://www.helsedirektoratet.no/publikasjoner/veiledere/veileder for_oppfølging_ved_velocardiofacialt_syndrom_812844)

• Det er opprettet et referansesenter for 22q11.2 DS på Barneklinikken på Rikshospitalet (http://www.rikshospitalet.no)

Søknad sendes til Professor Tore G. Abrahamsen eller Torstein Øverland.

35