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Identification des lments clefs du mtabolisme deslipides et de
leurs rgulateurs
Pierre Blavy
To cite this version:Pierre Blavy. Identification des lments
clefs du mtabolisme des lipides et de leurs rgulateurs.Interactions
entre organismes. Universit Rennes 1, 2010. Franais.
https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00541207https://hal.archives-ouvertes.fr
-
N dordre 1010-9N de srie B-204
THESE / AGROCAMPUS OUESTSous le sceau de lUniversit Europenne de
Bretagne
pour obtenir le diplme de :
DOCTEUR DE lINSTITUT SUPERIEUR DES SCIENCES AGRONOMIQUES,
AGRO-ALIMENTAIRES, HORTICOLES ET DU PAYSAGE
Ecole Doctorale : Vie-Agro-Sant
Thse prsente par : Pierre BLAVYIdentification des lments clefs
du mtabolisme des
lipides et de leurs rgulateurs
Soutenance : le 12 mars 2010 devant le jury dexamen compos de
:Prsident
David CAUSEUR Professeur, Laboratoire de Mathmatiques
Appliques,Agrocampus-Ouest
RapporteursJean Pierre MAZAT Professeur, INSERM U 688 -
Physiopathologie Mitochon-
driale, Universit de Bordeaux 2David James SHERMAN Directeur de
recherche, INRIA, Universit Bordeaux 1
Membres du JuryMaela KLOAREG Matre de confrences, Laboratoire de
Mathmatiques Ap-
pliques, Agrocampus-OuestAnne SIEGEL Charge de recherche au
CNRS, Symbiose, UMR 6074
CNRSUniversit de Rennes 1 / INRIA IRISA (codirectricede
thse)
Sandrine LAGARRIGUE Professeur, UMR598 Gntique Animale de Rennes
(GA-Ren) Agrocampus-OuestINRA (directrice de thse)
quipes daccueil :
UMR SENAH,UMR Gntique Animale, SYMBIOSE
UR66
-
Remerciements
Je remercie Jean Pierre Mazat et David James Sherman qui ont
accept le travail de rapporteur ainsique David Causeur, Maela
Kloareg, Sandrine Lagarrigue et Anne Siegel qui ont accept
dexaminer cettethse. Merci aussi Daniel Sauvant, Jean Sbastien
Pierre et Sophie Vincent, membres du comit de thsepour leur suivi
et leurs conseils.
Je remercie aussi Anne Siegel, Jaap Van Milgen, Florence
Gondret, Sandrine Lagarrigue, OvidiuRadulescu, Pascal Martin, Herv
Guillou pour laide et le soutien quils mont apport au cours de
cettethse ainsi que pour tous les bons moments que jai pass avec
eux. Merci aussi Franois Moreews etPauline Gloaguen avec qui ce fut
un plaisir de travailler.
Je remercie aussi chaleureusement toute lquipe Symbiose, pour
son accueil et pour la bonne ambiancequotidienne dans laquelle jai
eu la chance de passer la plupart de mes journes.
Je remercie aussi mes amis Gaspard Bertrand, Lionel Davoust,
Pierre Cozanet, Bertrand Meda, LaurentPlanchet, Jehane Prudhomme,
Natacha Quentin, Sebastien Rochette, Charlie Theunicorn, Perrine
Zeller ettous les autres pour tous les bons moments que jai pass
avec eux, pour tout le soutien quils mont apportet parce que ce
sont juste des gens gniaux.
Je remercie mes parents, qui mont toujours donn les moyens de
suivre les tudes que je souhaitais.
Pour terminer, je remercie lINRA qui a assur le financement de
ma thse. Mes remerciements vontgalement mes units daccueil :
lEquipe Symbiose (IRISA, INRIA), l UMR Systmes dElevage
NutritionAnimale et Humaine (Dpartement PHASE, INRA), lUMR de
Gntique Animale (Dpartement GntiqueAnimale, INRA) et lUR de
Pharmacologie Toxicologie (Dpartement Sant Animale, INRA).
1
-
Liste des publications et des communications
Publications dans des revues comit de lecture Transcriptome
profiling of the feeding-to-fasting transition in chicken liver, C.
Dsert, M.J. Duclos, P.
Blavy, F. Lecerf, F. Moreews Klopp, M. Aubry, F. Herault, P. Le
Roy, C. Berri, M.Douaire, C. Diot,S. Lagarrigue, 2008 [81].
A minimal model for hepatic fatty acid balance during fasting :
Application to PPAR alpha-deficientmice, P. Blavy , F. Gondret, H.
Guillou, S. Lagarrigue, P.G.P. Martin, J. van Milgen, O.
Radulescu,A. Siegel, 2009 [30].
Publications dans des actes de confrence A minimal and dynamic
model for fatty acid metabolism in mouse liver P. Blavy, F.
Gondret, H.
Guillou, S. Lagarrigue, P. Martin, O. Radulescu, A. Siegel, J.
Van Milgen. JOBIM 2008 [29].
Communications Colloque du programme fdrateur INRA agroBI, 2008
: prsentation orale. Journe des doctorants INRA 2008 : prsentation
orale. Journe des doctorants INRA 2007 : poster. Journe INRA de
gntique animale 2007 : prsentation orale Journe INRA du dpartement
PHASE 2007 : prsentation orale.
2
-
Table des matires
Introduction Gnrale 14
Revue bibliographique 17
I Le mtabolisme des Lipides 19
1 Le metabolisme des lipides : une composante du metabolisme
energetique 21
1.1 Les principales voies du mtabolisme nergtique . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
1.2 Les molcules de rserve en nergie . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
1.2.1 Le glucose et ses polymres . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . 23
1.2.2 Acides gras et triglycrides . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
1.2.3 Les protines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
1.3 Les principaux organes du mtabolisme nergtique . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . 24
1.3.1 Lieux de dgradation et de stockage des rserves nergtiques
. . . . . . . . . . . . . . 24
1.3.2 Coopration entre organes . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . 25
2 Genericite des reactions biochimiques du metabolisme des
lipides 27
2.1 Digestion des triglycrides et absorption des acides gras . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
2.1.1 Digestion des triglycrides et absorption par lintestin . .
. . . . . . . . . . . . . . . . 27
2.1.2 Estrification et synthse de lipoprotines . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . 27
2.2 Transport des lipides entre les diffrents organes . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
2.2.1 Les diffrentes lipoprotines . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
2.2.2 Le transport des lipides issus de lalimentation . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . 29
2.2.3 Le transport des lipides endognes hpatiques et du
cholestrol . . . . . . . . . . . . . 29
2.2.4 Le transport des acides gras libres issus du tissu adipeux
. . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.3 Transport intracellulaire des lipides . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.4 Synthse de novo et transformation des acides gras . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.4.1 La nosynthse des acides gras . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.4.2 Transformations des acides gras . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.5 Dgradation des acides gras . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.5.1 Loxydation se droule dans la mitochondrie et dans le
peroxysome . . . . . . . . . . . 34
2.5.2 Ractions biochimiques de loxydation des acides gras . . .
. . . . . . . . . . . . . . . 34
2.5.3 Consommation dactyl-coenzyme A par le cycle de Krebs et la
chane respiratoire . . 38
2.5.4 Ctogense . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . 38
3
http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024
-
3 Plasticite du metabolisme des lipides : ses principales
regulations 39
3.1 Principales rgulations hormonales . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403.1.1 Linsuline . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . 433.1.2 Le glucagon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
3.2 Principales rgulations de lexpression des gnes relatives au
mtabolisme des lipides . . . . . 453.2.1 ChREBP stimule la
lipogense en rponse au glucose . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. 453.2.2 SREBP1 stimule la synthse de triglycrides ltat nourri en
rponse linsuline . . 473.2.3 PPAR stimule la oxydation et la
ctogense lors du jene . . . . . . . . . . . . . . 51
3.3 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
II Modlisation dynamique des systmes biologiques 55
1 La modelisation : une approche pour comprendre les systemes
complexes 57
1.1 Le mtabolisme des lipides est vaste et complexe . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 571.1.1 De nombreuses donnes
exprimentales htrognes . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
571.1.2 De nombreuses connaissances parpilles dans la bibliographie
. . . . . . . . . . . . . 581.1.3 Conclusion . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
59
1.2 Gnrer des connaissances dans un systme complexe . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . 591.2.1 La dmarche exprimentale
permet de gnrer des connaissances . . . . . . . . . . . . 591.2.2
Choix dune approche systmique . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . 601.2.3 Modliser le systme permet dappliquer
la dmarche exprimentale . . . . . . . . . . 61
2 Quel(s) modele(s) construire pour representer le metabolisme
des lipides ? 63
2.1 Choix des systmes dquations ordinaires pour modliser les
donnes cintiques quantitatives. 642.1.1 Les systmes dquations
diffrentielles ordinaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
642.1.2 Les formalismes drivs des systmes dquations diffrentielles
ordinaires . . . . . . . 652.1.3 Choix du systme dquations
diffrentielles ordinaires . . . . . . . . . . . . . . . . . .
67
2.2 Utilit et limites des modles dynamiques . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 672.2.1 Les modles dynamiques
classiques pour intgrer les donnes qualitatives. . . . . . . .
682.2.2 Limites des modles dynamiques . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . 69
2.3 Les graphes dinfluences . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 702.3.1 Mthodes danalyse
des graphes dinfluences . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . 712.3.2 Mthodes de construction des graphes dinfluences . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . 73
III Conclusion : objectifs de la thse 77
Rsultats 80
I Analyse dun systme complexe dcrit par des donnes haut dbit
81
1 Methodes courantes danalyse 85
1.1 Echantillon de publications retenues . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
1.2 Identification de gnes diffrentiellement exprims entre les
conditions exprimentales . . . . 86
1.3 Identification de groupes de gnes coexprims . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
1.4 Interprtation biologique des groupes de gnes coexprims . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . 86
1.5 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
4
http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=12744http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=11289http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=9232
-
2 Mise en oeuvre dune demarche danalyse de donnees
transcriptomiques 89
Publication Desert et al., , BMC 2008 . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
2.1 Contexte scientifique . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
2.2 Dmarche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1092.2.1 Identification
de gnes diffrentiellement exprims entre les conditions
exprimentales 1102.2.2 Identification de groupes de gnes coexprims
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1102.2.3
Interprtation biologique des groupes de gnes coexprims . . . . . .
. . . . . . . . . . 1102.2.4 Analyse manuelle dun sous ensemble de
gnes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
2.3 Rsultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1102.3.1 Identification
des gnes diffrentiellement exprims entre les conditions
exprimentales 1102.3.2 Identification des groupes de gnes coexprims
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1102.3.3 Interprtation
biologique des groupes de gnes coexprims . . . . . . . . . . . . .
. . . 1112.3.4 Analyse manuelle dun sous ensemble de gnes . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . 111
2.4 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
3 Les limites des methodes classiquement utilisees en analyse
transcriptomique. 115
3.1 Les limites de la classification . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1153.1.1 Une corrlation
peut avoir plusieurs explications . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . 1153.1.2 Les lments ne sont pas tous annots dans les
ontologies . . . . . . . . . . . . . . . . 1153.1.3 La qualit des
annotations est cruciale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . 1153.1.4 Une interprtation des clusters difficile . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1163.1.5 Exemple .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . 1163.1.6 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116
3.2 Les limites de ltude bibliographique . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1173.2.1 Une bibliographie
partielle et fastidieuse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . 1173.2.2 Un raisonnement difficile . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
II Construction de bases dinteractions 119
1 Materiel et methodes 121
1.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
1.2 Contenu accessible des diffrentes bases de donnes de
connaissances . . . . . . . . . . . . . . 1241.2.1 Critres de choix
des bases utilises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . 1241.2.2 Analyse des types dinformations rfrences dans
les bases tudies . . . . . . . . . . 1251.2.3 Analyse des
informations exploitables automatiquement . . . . . . . . . . . . .
. . . . 127
1.3 Mthode dvaluation du contenu des bases de connaissances . .
. . . . . . . . . . . . . . . . 1341.3.1 Choix du niveau de
comparaison : les influences . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . 1341.3.2 Ingenuity [E] est-elle comparable aux autres bases ?
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1351.3.3 Le contexte nest pas
comparable . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . 1351.3.4 Comparaison de lorigine de la bibliographie . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1351.3.5 Evaluation du
contenu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . 1361.3.6 Analyse des complmentarits entre bases . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1371.3.7 Identification
dlments clefs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . 138
2 Resultats et discussion 141
2.1 Position des bases de connaissances en terme de champs
disciplinaires . . . . . . . . . . . . . 1412.1.1 Un grand nombre
de journaux et quelques journaux phares . . . . . . . . . . . . . .
. 1412.1.2 Coeur de cible des bases . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1432.1.3 Bibliographie
relative aux lipides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . 145
5
http://www.ingenuity.com/
-
2.2 Quantit de bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1452.2.1 Les bases
gnralistes contiennent beaucoup de bibliographie . . . . . . . . .
. . . . . 1452.2.2 Ingenuity est une base riche en bibliographie .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1462.2.3 Les trois
bases de donnes ne rfrencent pas les mmes publications . . . . . .
. . . . 1462.2.4 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146
2.3 Quantit dinformation extractible . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1462.3.1 En terme dinfluences
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . 1462.3.2 En terme dinfluences relatives au mtabolisme nergtique
. . . . . . . . . . . . . . . 1482.3.3 Les bases sont
complmentaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . 149
2.4 Identification dlments clefs . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1512.4.1 Des rsultats
globalement cohrents avec les a priori. . . . . . . . . . . . . . .
. . . . 1512.4.2 Mise en vidence dlements clefs . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152
2.5 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
III Analyse dun systme complexe par simplification 155
Introduction 157
1 Construction dun squelette generique des principales voies du
metabolisme des acides gras 161
1.1 Identification des fonctions biochimiques et des rgulations
clefs . . . . . . . . . . . . . . . . . 1611.1.1 Identification des
fonctions et des rgulations candidates par expertise . . . . . . .
. . 1611.1.2 Identifications dune liste de comportements par
expertise . . . . . . . . . . . . . . . . 1621.1.3 Rduction des
fonctions candidates au minimum ncessaire . . . . . . . . . . . . .
. . 163
1.2 Mise en quation du modle obtenu . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1641.2.1 Hypothses
parcimonieuses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . 1641.2.2 Le modle de connaissance gnrique et minimal
obtenu . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
1.3 Evolution du modle par construction ascendante et
modification des quations. . . . . . . . 171
1.4 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
2 Modele dynamique minimal du metabolisme hepatique des acides
gras lors du jeune 173
2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
Publication Blavy et al., , JTB 2009 . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
Conclusion 187
Conclusion et perspectives 191
Conclusion 191
Perspectives 193
6
-
Liste des abrviations
Liste des enzymesNom EC3HCDH 1.1.1.353KACT 2.3.1.16glucokinase
2.7.1.2hexokinase 2.7.1.1Long-chain-enoyl-CoA hydratase
4.2.1.74LCHAD 1.1.1.211enzyme malique 1.1.1.40PDH 1.2.1.51PK
2.7.1.40fructose-2,6-biphosphatase 2.7.1.105PFK 2.7.1.11D3ECI
5.3.3.8Nom Identifiant KEGGACSL K01897AMPK K07198CPT1
K00994Delta-12-desaturase K10255Delta-15-desaturase K10257
Liste des protinesNom Identifiant UniprotSREBP1-a
P36956-1SREBP1-b P36956-2SREBP1-c P36956-3SREBP1-isoforme4
P36956-4ACBP P07108
7
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-
Liste des gnesGne Identifiant HGNC Synonymes Gne Identifiant
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8
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http://www.biobase-international.com/index.php?id=transpathdatabasesUniprot
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Documentation de TranspathCes ressources sont directement
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Gnes
http://www.gene-regulation.com/pub/databases/transfac/doc/gene1.html
Web servicesCes ressources sont directement accessibles sous
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Les #ELEMENT sont remplacer par lidentifiant de llment
requter.
Nom AdresseCAS
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http://www.expasy.org/cgi-bin/nicezyme.pl?#ID_EXPASYEnzyme KEGG
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http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=#ID_HGNCMetabolite
KEGG
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PUBCHEM
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KEGG
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UNIPROT http://www.uniprot.org/uniprot/#ID_UNIPROT
10
http://www.psidev.info/http://www.psidev.info/http://pubmatrix.grc.nia.nih.gov/http://pubmatrix.grc.nia.nih.gov/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/http://www.r-project.org/http://regulondb.ccg.unam.mx/http://regulondb.ccg.unam.mx/http://regulondb.ccg.unam.mx/html/Database_summary.jsphttp://sabio.villa-bosch.de/http://sabio.villa-bosch.de/http://sbml.org/http://sbml.org/http://sbml.org/Software/libSBML/LibSBML_Release_Noteshttp://sbml.org/Software/libSBML/LibSBML_Release_Noteshttp://smd.stanford.edu/http://smd.stanford.edu/https://computation.llnl.gov/casc/sundials/https://computation.llnl.gov/casc/sundials/http://www.gene-regulation.com/pub/databases.htmlhttp://www.gene-regulation.com/pub/databases.htmlhttp://www.biobase-international.com/index.php?id=transpathdatabaseshttp://www.biobase-international.com/index.php?id=transpathdatabaseshttp://www.uniprot.orghttp://www.uniprot.orghttp://www.yeastgenome.org/http://www.yeastgenome.org/http://www.yeastract.com/http://www.yeastract.com/http://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/http://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/gene.html#fieldhttp://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/reaction.html#fieldhttp://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/molecule.html#contenthttp://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/gene.htmlhttp://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/effect.htmlhttp://www.gene-regulation.com/pub/databases/transpath/6.0/doc/quality.htmlhttp://www.gene-regulation.com/pub/databases/transfac/dochttp://www.gene-regulation.com/pub/databases/transfac/doc/gene1.htmlhttp://toolserver.org/~magnus/cas.php?cas=#ID_CAShttp://www.expasy.org/cgi-bin/nicezyme.pl?#ID_EXPASYhttp://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?#EChttp://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=#ID_HGNChttp://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:#ID_KEGG_COMPOUNDhttp://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=#PUBCHEM_IDhttp://www.genome.jp/kegg/pathway/map/map#ID_PATHWAY.htmlhttp://www.uniprot.org/uniprot/#ID_UNIPROT
-
Liste des tableaux
0.0.1 Estimation du nombre de publications en biologie relatives
la modlisation . . . . . . . . . 16
1.3.1 Rle des diffrents organes . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
3.1.1 Rgulation hormonale du mtabolisme nergtique . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . 413.1.2 Rgulation hormonale du
mtabolisme nergtique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. 42
1.1.1 Estimation du nombre de publications en biologie relatives
au mtabolisme des lipides . . . . 59
1.2.1 Les diffrentes bases de connaissances utilises . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
2.1.1 Nombre de journaux communs . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1412.1.2 Nombre didentifiants
Pubmed diffrents par journaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . 1422.1.3 Journaux phares des bases . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1442.2.1 Nombre
didentifiants Pubmed communs . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . 1452.3.1 Annotation des sommets par KEGG ou
HGNC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1472.3.2
Nombre dinfluences extraites des bases . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . 1472.3.3 Evaluation de la
redondance entre les bases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . 1502.4.1 Sommets trs connects . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
11
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/http://www.genome.jp/kegg/http://www.genenames.org/
-
12
-
Table des figures
1.1.1 Principales ractions biochimiques du mtabolisme nergtique
. . . . . . . . . . . . . . . . . 221.3.1 Coopration entre organes
du mtabolisme nergtique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
25
2.1.1 Principales tapes de la synthse des lipoprotines . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282.2.1 Transport et
utilisation des lipides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . 302.4.1 No-synthse des lipides . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
332.4.2 Transformations entre acides gras . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352.5.1 Catabolisme des
acides gras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . 37
3.2.1 Mcanismes de rgulation de ChREBP . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . 463.2.2 Rgulation
transcriptionnelle de la glycolyse et de la lipogense . . . . . . .
. . . . . . . . . . 483.2.3 Activation protolytique de SREBP1-c . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 493.2.4
Interactions mutuelles entre PPAR et LXR-SREBP1-c . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . 503.3.1 Les diffrentes chelles du
mtabolisme nergtique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. 54
2.1.1 Principe dun modle dquations diffrentielles linaires par
morceaux . . . . . . . . . . . . . 76
3.2.1 Erreurs et connaissance partielle . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
1.1.1 Diverses mthodes dexploitation de la bibliographie . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1221.2.1 Capture dcran
dIngenuity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . 1281.2.2 Mthode dvaluation du vocabulaire
dIngenuity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1331.3.1 Conversions entre bases de donnes . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
1.1.1 Dmarche de construction dun modle minimal . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . 1651.1.2 Simplifications dun
ensemble de fonctions biologiques rgules . . . . . . . . . . . . .
. . . . 1661.2.1 Modle de connaissances minimal et gnrique du
mtabolisme des lipides . . . . . . . . . . . 168
13
http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=12744http://www.uniprot.org/uniprot/P36956-3http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=9232http://www.uniprot.org/uniprot/P36956-3http://www.ingenuity.com/
-
Introduction Gnrale
14
-
Chez lhomme, les lipides constituent une proportion importante
(environ 40% [72, 231]) de lnergieobtenue par lalimentation. Une
quantit leve de lipides alimentaires constitue un facteur de risque
im-portant de la survenue dobsit [231], de maladies
cardiovasculaires [282,289], de dyslipidmie, de statosehpatique et
de nombreuses autres pathologies [282,295]. Ainsi, pour rduire
lincidence de lobsit, la Foodand Agriculture Organisation (FAO)
prconise depuis 1994 un apport en lipides compris entre 15 et 35%
delapport nergtique global [95]. La rduction de lapport en lipides
dans lalimentation humaine est donc unenjeu important de sant
publique.
Nanmoins, la quantit de lipides joue aussi un rle non ngligeable
dans le got, la palatabilit [340],la tendret [108] et lacceptabilit
globale des aliments par les consommateurs. Pour ce qui concerne
lesproduits animaux ou piscicoles, la quantit de lipides et leur
rpartition au sein des produits proposssont dterminants dans la
dcision dachat des consommateurs. Si ces derniers prfrent
gnralement uneviande pauvre en lipides visibles (lipides localiss
au niveau sous cutan et intermusculaire notamment), uneaugmentation
de la quantit de lipides stocks dans le muscle des animaux
producteurs de viande amlioregnralement (jusquau seuil de 2-3% chez
le porc par exemple [100]) le got et lacceptabilit des produitspar
les consommateurs aprs dgustation. Enfin, la quantit et la
composition en lipides dans les diffrentstissus sont galement des
facteurs dterminants de laptitude la transformation industrielle
des viandes( [115,108,230]).
Les lipides, et notamment les glycolipides et phospholipides des
membranes cellulaires [345] sont prin-cipalement constitus dacides
gras. Ces derniers ont donc un rle important dans la croissance et
le dve-loppement [324] en tant qulments constitutifs des structures
cellulaires. De plus, certains acides gras etleurs drivs jouent le
rle de molcules de signalisation et de rgulateurs de nombreux
facteurs de trans-cription [87, 48, 284]. Parmi eux, les drivs des
acides gras de la famille 3 et 6 sont par exemple lesprcurseurs
dhormones lipophiles telles que les leucotrines, les
prostaglandines et thromboxanes ayant unrle dans linflammation, la
vasomotricit ou dans lagrgation des plaquettes.
Or lhomme est incapable de synthtiser les prcurseurs des acides
gras des familles 3 et 6. Cesderniers (lacide linolique not C18 :26
et lacide alpha-linolnique not C18 :33) sont qualifis
dessentielscar ils doivent tre apports par lalimentation. Par
exemple, la carence en acide alpha-linolnique ou enacides gras de
la famille 6 entrane une altration de la structure membranaire
lorigine de problmesdans le dveloppement et le fonctionnement du
cerveau [34]. En outre, le dsquilibre du rapport 3/6induit une
augmentation du risque de maladies cardio-vasculaires [146,159],
dinflammation [228] et dautrespathologies [296,294].
Cest pourquoi la composition en acides gras des lipides joue un
rle important dans la valeur nutri-tionnelle des produits
alimentaires, en particulier des produits carns et aquacoles que
nous consommonslargement. La composition en acides gras des lipides
intervient aussi sur laptitude des viandes la transfor-mation
puisquelle dtermine le point de fusion des graisses et conditionne
ainsi la fermet des tissus [115].De plus, les viandes riches en
acides gras poly-insaturs prsentent un degr de peroxydation
beaucoup plusimportant que les viandes riches en acides gras
saturs, ce qui entrane des problmes de rancissement [38].
La quantit totale de lipides dans les tissus animaux et humains
et leur composition en acides gras estla rsultante finale de leur
mtabolisme. Ce mtabolisme est particulirement complexe par le
nombre devoies mtaboliques concernes, son interaction avec le
mtabolisme dautres familles biochimiques (protines,glucides) et
lintervention de nombreux facteurs de rgulation gntiques, hormonaux
et mtaboliques. Deplus, il est extrmement ractif aux conditions
nutritionnelles (jene [163], alimentation [54, 144, 42],
sur-alimentation [242], . . . ) et aux variations des besoins
nergtiques lis aux tats physiologiques (gestation,allaitement
[17,220] exercice physique [147,261] . . . ) et pathologiques. Les
voies biochimiques concernes ontfait lobjet de nombreuses
publications, et plus rcemment de prsentations dans des bases de
donnes enlignes telles que KEGG1. Si les voies de rgulation ont t
gnralement bien dcrites, notamment dans lesespces animales modles,
leurs interactions et leur importance relative vis--vis de la
quantit en lipidestissulaires, de leur rpartition dans les
diffrents tissus de lorganisme et de leur composition restent
malconnues.
La modlisation est un outil qui simpose progressivement dans la
littrature (c.f. tableau 0.0.1) pour
1http ://www.genome.jp/kegg/
15
http://www.fao.org/http://www.genome.jp/kegg/http://www.genome.jp/kegg/
-
dcrire, prdire et comprendre les systmes complexes. Cest
pourquoi la modlisation devrait permettredintgrer les donnes du
mtabolisme des lipides et de mieux comprendre son fonctionnement.
Cette thsea donc pour objet de construire deux modles du mtabolisme
des lipides : a) un modle dynamique etgnrique, dcrivant de manire
la plus simple possible la hirarchie dimportance des voies du
mtabolismedes lipides grce quelques lments clefs, et b) un modle
qualitatif le plus gnrique possible dont lobjectifest de runir sous
un mme formalisme un maximum dinformations afin den extraire les
lments importants.
Tab. 0.0.1 Estimation du nombre de publications en biologie
relatives la modlisation.nombre de publications
annes total concernant la modlisationa rapport (103)1990-1994 2
062 965 2 437 1.181995-1999 2 285 585 3 866 1.692000-2004 2 822 104
6 866 2.432005-2009 3 299 611 10 836 3.28
aLa recherche a t effectue dans Pubmed le 19 aout 2009. Les mots
clefs modelling OR "model making" ont trecherchs pour chaque
tranche dannes. Le terme model na pas t recherch car il a dautres
sens comme danslexpression animal model
Une introduction bibliographique rappellera les principaux
lments du mtabolisme des lipides dans lergne animal et de sa
rgulation, puis abordera les diffrentes mthodes de modlisation. Le
reste de la thseprsentera la conception et la mise en uvre des deux
modles. Enfin, une dernire partie abordera quelqueslments de
discussion et les principales perspectives de ce travail.
16
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
-
Revue bibliographique
17
-
18
-
Premire partie
Le mtabolisme des Lipides
19
-
Chapitre 1
Le mtabolisme des lipides : unecomposante du
mtabolismenergtique
1.1 Les principales voies du mtabolisme nergtique
Lalimentation des organismes animaux est ponctuelle, alors que
ces derniers ont un besoin permanenten nergie afin dassurer leur
mtabolisme basal, ainsi que leurs besoins particuliers (croissance,
effort,reproduction . . . ). En fonction de leur balance nergtique,
les animaux peuvent alors mettre en rservelnergie alimentaire
lorsquelle est disponible ou utiliser ces rserves lors des phases
de besoin et de restrictionalimentaire. Lensemble de ces fonctions
est ralis par les ractions biochimiques prsentes figure 1.1.1.
Largulation de ce mtabolisme en rponse lalternance des phases
dalimentation et de jene est prsenteau chapitre 3.
21
-
Fig. 1.1.1 Principales ractions biochimiques du mtabolisme
nergtique.Les molcules nergtiques issues de lalimentation (les
glucides principalement sous formedamidon, les protines, et les
lipides principalement sous forme de triglycrides)
sontessentiellement digres en glucose, acides amins et acides gras.
Ces nutriments sontabsorbs par lintestin. Puis, en fonction de la
balance nergtique, ils sont soit catabolissdirectement soit mis en
rserve. Les voies mtaboliques principalement actives lors dujene
sont en rouge, celles principalement actives ltat nourri sont en
bleu, les autressont en noir.Production de rserves nergtiques Le
glucose (et le lactate, non dtaill sur la fi-gure) peuvent tre
stocks dans le foie et les muscles sous forme dun polymre de
glucose :le glycogne synthtis lors de la glycognogense. Le foie et
le tissu adipeux (mais aussi denombreux autres tissus comme les
muscles) sont capables de synthtiser des triglycrides partir
dactyl-coenzyme A issu de la glycolyse ou du catabolisme des acides
amins,de NADPH issu du cycle des pentoses et dATP. La premire tape
est la synthse delacide palmitique (C16 :0) (c.f. 2.4.1). Le C16 :0
peut ventuellement tre transform endautres acides gras par
longation ou dsaturation (non dtaill ici, c.f. figure 2.4.2).
Laseconde tape est lestrification de 3 acides gras un glycrol (non
dtaill sur la figure)afin de former des triglycrides. Ces derniers
peuvent soit tre stocks au sein mme deces tissus, soit exports dans
le sang pour un stockage ou une utilisation dans dautresorganes
(c.f. paragraphe 2.2).Les acides amins issus de la digestion des
protines sont gnralement utiliss pour lasynthse de protines dont le
rle est le plus souvent structural et fonctionnel. Lexcsdacides
amins peut tre converti en actyl-coenzyme A pour les acides amins
ctogneset en actyl-coenzyme A et en glucose pour les acides amins
glucognes. Le glucose ainsicr peut servir rquilibrer la glycmie
lors du jene ou tre stock sous forme deglycogne. Lactyl-coenzyme A
est utilis quant lui pour la no-synthse de lipides,le cycle de
Krebs qui fournit de lATP et le cycle pyruvate-malate (non
reprsent) quifournit du NADPH.Utilisation des rserves et production
dnergie Lors de la glycognolyse, le foie etles muscles sont
capables de cataboliser le glycogne quils ont stock afin de
produire duglucose-6-phosphate (le premier intermdiaire de la
glycolyse et du cycle des pentoses).Le glucose-6-phosphate peut tre
utilis localement par la glycolyse afin de satisfaire lesbesoins de
ces tissus. En anarobie, cette dernire produit du lactate (non
represent) quisera retransform en glucose par le foie ; en arobie
la raction se poursuit par le cycle deKrebs. Seul le foie est
capable de transformer le glucose-6-phosphate en glucose grce la
glucose-6-phosphatase (G6PC) puis de lexporter dans le sang.Pour
tre utiliss, les triglycrides sont hydrolyss en glycrol et en
acides gras. Ces der-niers peuvent tre oxyds dans le mme tissu
(foie ou muscle) ou exports dans le sang(par le tissu adipeux
notamment) sous forme dacides gras libres. Le glycrol est
convertien glucose (non represent) par le foie. Les acides gras
circulant sont capts par les organessusceptibles de les utiliser
comme le foie ou les muscles. Ils sont ensuite oxyds (c.f. 2.5)en
actyl-coenzyme A et en ATP. Dans le foie, lorsque lactyl-coenzyme A
est produitplus rapidement quil est utilis par le cycle de Krebs,
il y a production de corps cto-niques par la ctogense. Ces derniers
sont exports dans le sang et servent de mtabolitede substitution
lactyl-coenzyme A dans de nombreux autres organes (y compris
desorganes incapables doxyder les acides gras), ce qui
court-circuite la glycolyse et permetdonc une conomie de glucose.
Lorsque la quantit de ctones prsente dans le sang esttrs
importante, les ctones sont excrts par les poumons et les
reins.Lors du jene, lorganisme est aussi capable de mobiliser ses
rserves protiques tellesque les protines labiles des viscres, ou en
cas de jene important les protines desfibres musculaires. Les
protines sont alors dgrades en acides amins par protolyse.
Lesacides amins glucognes sont transforms en glucose par
noglucogense, et les ctognesen actyl-coenzyme A.Figure simplifie
ralise partir de Metabolism at Glance de J.G. Salway [271]
22
http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00092http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00092http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00092http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=4056http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024
-
1.2 Les molcules de rserve en nergie
Les molcules de rserve appartiennent trois familles biochimiques
: les glucides, les lipides et lesprotines. En plus dtre des stocks
nergtiques, ces molcules ont des rles structuraux ou fonctionnels
quenous prsenterons brivement.
1.2.1 Le glucose et ses polymres
Le glucose est un mtabolite crucial pour la survie de lorganisme
car de nombreuses cellules commeles hmaties ou les cellules
nerveuses ne peuvent pas survivre sans dgrader du glucose. Le
mtabolisme delnergie passe donc par le maintien de la glycmie,
cest--dire de la concentration en glucose sanguin.
Cependant, le sang ne contient quune faible quantit de glucose,
et ce dernier ne peut tre stockdirectement dans les cellules car
son accumulation entrane une forte augmentation de la pression
osmotiqueintracellulaire. Le glucose est donc stock dans les
cellules sous la forme de polymres : lamidon dans lesplantes et le
glycogne dans les tissus animaux. La consommation damidon reprsente
une source dnergieimportante chez les animaux se nourrissant
principalement de crales comme le poulet ou le porc parexemple.
Le stockage du glucose en ses polymres a un trs fort rendement
nergtique1 et son utilisation prioritairelimite donc les pertes
dnergie. Ainsi le glycogne est la premire rserve synthtise lors
dexcs de glucoseet la premire dgrade lors dune diminution de la
glycmie. En revanche, le glycogne possde une densitnergtique2
relativement faible (4.2kJ/g 3) ce qui limite les quantits dnergie
stocke sous cette formedans les muscles et le foie des animaux.
Le foie, grce lactivit de la glucose6phosphatase (G6PC) est
capable de transformer leglucose-6-phosphate issu du catabolisme du
glycogne en glucose, puis dexporter ce glucose dans le sang,ce qui
contribue maintenir la glycmie. En revanche, les muscles ne sont
pas capables doprer cettetransformation en raison de la trs faible
activit de leur G6PC [337] et utilisent leur glucose-6-phosphatein
situ.
1.2.2 Acides gras et triglycrides
Les triglycrides sont constitus dune molcule de glycrol sur
laquelle trois acides gras sont estrifis. Enraison de leur densit
nergtique (39 kJ/g [308]) beaucoup plus leve que celle du glycogne,
les triglycridesconstituent la plus grande rserve nergtique des
animaux.
Lingestion de triglycrides reprsente une source dnergie
importante issue de lalimentation, en parti-culier pour lhomme
vivant dans des pays industrialiss. Lors de la digestion, les
triglycrides sont hydrolyssen acides gras qui sont absorbs par
lintestin. Ce dernier les estrifie nouveau sous forme de
triglycridesquil libre dans la circulation sous forme de
chylomicrons (c.f. 2.2.2). Aprs captage par les tissus, les
acidesgras circulants (c.f. 2.2.4) peuvent y tre stocks ou
immdiatement oxyds. Les acides gras peuvent aussitre no-synthtiss
par lorganisme partir dactyl-coenzyme A, dATP et de NADPH (c.f.
2.4.1).
Les acides gras sont de longues chanes polycarbones se terminant
par une extrmit COOH. La chanede carbone peut possder une ou
plusieurs insaturations4. Les acides gras sont gnralement nots
Cn:ij oun reprsente le nombre de carbones, i le nombre
dinsaturations et j la position de la dernire insaturation partir
de lextrmit CH3.
Les acides gras sont apports par lalimentation sous forme de
triglycrides ou synthtiss de novo parlorganisme. Les animaux sont
capables de no-synthtiser tous les acides gras des familles 7 et 9,
maisincapables de produire lacide -linolnique (C18 :33) et lacide
linolique (C18 :26) en raison de lab-
1Rendement nergtique = nergie rcupre aprs stockage / nergie
rcupre lors dune consommation directe2Densit nergtique = nergie
rcupre/masse3Dans la cellule, 1g de glycogne est li environ 3g deau
do une densit nergtique du stock de 4.2kJ/g [103] alors que
la densit du glycogne pur est denviron 17kJ/g.4Une insaturation
est une double liaison entre deux carbones.
23
http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=4056http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00092http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=4056http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00092http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024
-
sence des enzymes Delta-15-desaturase et Delta-12-desaturase
(prsentes chez les vgtaux par exemple).Lorganisme est par contre
capable de transformer ces diffrents acides.
Les triglycrides possdent une densit nergtique supprieure celle
du glycogne, mais un rendementnergtique beaucoup plus faible [327].
Les animaux utilisent des stocks finis de glycognes comme rservea
court terme (premire rserve synthtise, premire rserve consomme), et
stockent tous le surplus deglucose sous forme de triglycrides quils
dgradent uniquement lorsque une bonne partie du glycogne
estconsomm. Ils tirent ainsi le meilleur parti des deux types de
stocks.
1.2.3 Les protines
Les protines ont des rles essentiellement structuraux (ex :
kratine [91], myosine et actine [60,263] . . . ) etfonctionnels
importants ( ex : enzymes, hormones [265] . . . ). De plus, la
synthse de protines (en particulierlors de la fabrication dacides
amins non essentiels) et le renouvellement des protines existantes
consti-tuent des mcanismes trs couteux en nergie. Hormis les
protines labiles des viscres qui sont facilementconsommes des fins
nergtiques, les rserves protiques telles que les protines
musculaires constituentgnralement un stock dnergie de secours, au
cas o le glucose, le glycogne et les lipides viendraient
manquer.
Une exception notable est le cas des organismes carnivores
stricts comme de nombreux poissons. Lesprotines sont alors pour eux
une source dnergie importante : les acides amins issus de la
digestion desprotines sont soit retransforms en protines dans
lorganisme, soit convertis en actyl-coenzyme A ou englucose afin
dassurer la fourniture dnergie ou la no-synthse des lipides ou du
glycogne.
1.3 Les principaux organes du mtabolisme nergtique
1.3.1 Lieux de dgradation et de stockage des rserves
nergtiques
Toutes les cellules possdent une activit catabolique permettant
la fourniture dnergie. Certaines cellulesutilisent exclusivement du
glucose comme les hmaties, tandis que dautres comme les cellules
musculairessont capables de produire de lnergie partir de divers
substrats (glucose, corps ctoniques, acides gras).
Ces substrats proviennent soit du catabolisme des molcules
alimentaires (glucose, acides gras, protines),soit de rserves
nergtiques. Les lieux de synthse et de stockage du glycogne (la
forme de rserve du glucose)sont identiques dune espce animale
lautre, tandis que ceux concernant la mise en rserve et
lutilisationdes lipides varient en fonction de lespce et de lge de
lanimal (c.f. tableau 1.3.1).
1.3.2 Coopration entre organes
A lexception du glycogne musculaire qui est utilis in situ, les
autres substrats nergtiques (acidesgras, glucose) ne sont pas
forcment utiliss dans leur lieu de stockage, ce qui implique la
fois un transportpar voie systmique et une rgulation inter-organes
du mtabolisme nergtique. Les principaux mcanismesde rgulations
seront prsents au chapitre 3. Une description synthtique des rles
des principaux organesest prsente dans la figure 1.3.1.
24
http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?ko:K10257http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?ko:K10255http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024
-
Tab. 1.3.1 Rles des diffrents organes dans la synthse et la
dgradation des rserves ner-gtiques en fonction des espces. Nous
considrons dans cette analyse les mammifres et les oiseaux.
Organe Foie Tissus adipeux Muscle
FonctionSynthse de glycogne a Toutes Aucune ToutesStockage de
glycogne Toutes Aucune Toutes
Exportation de glucose b Toutes Aucune Aucune
Synthse dacides grasForte chez Homme [85], rat [109], poulet
[204] Porc [240], bovinsFaible chez Porc (sauf chez les jeunes
porcs) Homme, rat, poulet. Tous
Stockage dacidesForte chez Les oiseaux migrateurs, ToutesFaible
chez La plupart des oiseaux (sauf oie, canard . . . ) Aucune
Tous
Ctogense c Toutes Aucune Aucune
aLe glycogne ne circule pas tel quel dans le sang, il est
toujours stock puis utilis par lorgane qui le synthtise, ou
exportsous forme de glucose par le foie.
bLe foie est le seul organe possdant la glucose-6-phosphatase
(G6PC), permettant de transformer le glucose-6-phosphate(issu du
glycogne ou de la noglucogense) en glucose et dexporter ce dernier
dans le sang. Le glucose export dans le sangpeut tre utilis par
dautres organes.
cLe foie est le seul organe possdant HMGCS2, lenzyme clef de la
ctogense
25
http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=4056http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=5008
-
Fig. 1.3.1 Coopration entre organes du mtabolisme nergtique :
mtabolisme des glucideset des lipides Cette figure rsume les
principales voies du mtabolisme nergtique ainsi que leur
rpartitionentre les diffrents organes. Les voies actives lors du
jene sont en rouge, celles actives ltat nourri en bleuet les autres
en noir. Tous les organes (non reprsents) ont un catabolisme actif
et dgradent du glucose,des corps ctoniques et des acides gras. La
consommation de ces mtabolites varie en fonction de lorganeconsidr
et des conditions physiologiques.
26
-
Chapitre 2
Gnricit des ractions biochimiquesdu mtabolisme des lipides
Les ractions biochimiques participant au mtabolisme des lipides
sont communes aux diffrentes espcesanimales et la majorit dentre
elles sont prsentes dans lensemble des tissus ce qui confre au
mtabolismedes lipides une forte gnricit.
2.1 Digestion des triglycrides et absorption des acides gras
2.1.1 Digestion des triglycrides et absorption par lintestin
Les triglycrides issus de lalimentation ne peuvent pas franchir
les membranes cellulaires et doivent donctre hydrolyss au pralable
par la lipase pancratique (PNLIP) associe la colipase pancratique
(CLPS) enacides gras libres longue chane (de plus de 18 carbones)
et en 2-monoglycrides. Cette hydrolyse ncessitele passage en
mulsion des gouttelettes lipidiques grce aux sels biliaires
produits par le foie.
Les acides gras libres et les 2-monoglycrides sont alors absorbs
dans les entrocytes. Comme dans lesautres cellules des mammifres,
les acides gras franchissent la membrane par simple diffusion, grce
unmcanisme de flip-flop [133] ou par diffusion facilite grce un
ensemble de protines telles que la plasmamembrane fatty
acid-binding protein (FABPpm), SLC27A4 et la fatty acid translocase
murine homologue delantigne CD36 humain (FAT/CD36) prsentes dans
tous les types cellulaires chez les mammifres [1, 251].Dans
lintestin, le passage des acides gras travers la membrane est aussi
facilit par leur protonation quidiminue leur solubilit dans les
micelles. La protonation est la consquence de lenvironnement acide
cr la surface des entrocytes par une pompe Na+/H+ [24]. Une fois
internaliss dans la cellule, les acidesgras sont pris en charge par
des protines de transport spcifiques. Ces dernires sont dcrites
dans la partie2.3. En parallle lintestin absorbe du cholestrol [4]
et des acides gras chaine courte. Ces derniers diffusentau travers
de lintestin vers la veine porte et seront capts par le foie.
2.1.2 Estrification et synthse de lipoprotines
Les acides gras de 18 carbones et plus sont immdiatement
restrifis en triglycrides. Ces derniers ainsique le cholestrol sont
associs lapoproteine B48 (APO-B48) par le rticulum endoplasmique et
lappareilde Golgi afin de synthtiser des chylomicrons immatures
comme dcrit par la figure 2.1.1.
2.2 Transport des lipides entre les diffrents organes
Les lipides sont transports entre les diffrents organes de leur
lieu dabsorption et de synthse vers leurslieux de stockage ou
dutilisation. Comme ce sont des composs insolubles dans leau, ils
ne peuvent pas
27
http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=9155http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2085http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=10998
-
Fig. 2.1.1 Principales tapes de la synthse des lipoprotines. 1)
Estrification des acyl-CoA entriglycrides (TG) par les voies de
la-glycrophosphate (a-GP) et des 2-monoglycrides (2-MG)
localisesrespectivement la surface du rticulum rugueux et lisse
(RER ; REL) ;2) transfert des TG dans le rticulum via la microsomal
triglyceride transfer protein (MTP) ;3) change entre le RER et le
REL. Synthse des prchylomicrons (Pr-CM) ;4) maturation des
chylomicrons (CM) dans le golgi.DGAT : diacylglycrol-acyltransfrase
Apo B, apoprotineB48 ; CM, chylomicrons ; TG, triglycrides. Figure
et lgende extraites de Petit et al., 2007 [251].
28
-
tre transports par simple diffusion dans le plasma. Leur
transport entre les organes est facilit par leslipoprotines [64,
231] et lalbumine [231,352]. Il se dcompose en 4 fonctions : le
transport des lipides issusde lalimentation, le transport des
lipides hpatiques et le transport du cholestrol vers le foie assurs
par deslipoprotines [187] ; et le transport des acides gras librs
par les tissus adipeux assur par lalbumine [231]. Lafigure 2.2.1
prsente de manire synthtique les principales voies biochimiques
impliques dans le transportdes lipides.
2.2.1 Les diffrentes lipoprotines
A lexception des acides gras libres, les lipides (cholestrol,
triglycrides et phospholipides) sont trans-ports par des
lipoprotines. Il existe 5 types de lipoprotines [64] :
les chylomicrons sont responsables du transport des triglycrides
et du cholestrol alimentaire captspar lintestin vers les tissus
priphriques ;
les very low density lipoproteins (VLDL) sont majoritairement
synthtises par le foie et minoritaire-ment par lintestin afin
dexporter des triglycrides ;
les intermediate density lipoproteins (IDL) et les low density
liporpoteins (LDL) sont le produit terminaldu catabolisme des VLDL.
Elles transportent le cholestrol des HDL vers les organes
priphriques ;
les high density lipoproteins (HDL) transportent le cholestrol
vers le foie, et servent de rserves dapo-lipoprotines.
Les lipoprotines sont composes de triglycrides, de cholestrol,
de phospholipides et dapolipoprotines(APO) [64]. Les
apolipoprotines sont gnralement regroupes en 6 classes. Dans le
cadre de ce paragraphe,nous ne prsenterons que les classes ayant un
rle majeur dans le transport des lipides cest--dire les classesA
(A1 A5), B (B48 et B100), C (C1 C4) et E.
2.2.2 Le transport des lipides issus de lalimentation
Le transport des triglycrides intestinaux et du cholestrol
alimentaire vers les tissus priphriques estassur chez les mammifres
majoritairement par les chylomicrons et minoritairement par les
VLDL [231]. Chezle poulet ce transport est assur par les
protomicrons. Ce paragraphe ne dcrit que le cas des mammifres.
Pendant la priode post-prandiale, lintestin scrte dans la
circulation des chylomicrons immatures [231].Ces lipoprotines
riches en triglycrides [231] rcuprent alors des APO-E et des APO-C
issues des HDL pourformer des chylomicrons matures. Ces derniers,
sous laction de la lipoprotine lipase (LPL)1 active par lesAPO-C2,
librent des acides gras et du 2-monoacylglycrol qui sont alors
capts par les tissus priphriques(foie, muscle, tissu adipeux . . .
).
Les mcanismes de transport des acides gras travers la membrane
plasmique sont sujets controverse.Deux mcanismes potentiels de
transport des acides gras , un saturable et un insaturable ont t
identifis( [186] pour une revue). Le 2-monoacylglycrol import dans
la cellule est quant lui hydrolys en acidegras et en glycrol par
une lipase intracellulaire.
Une fois les chylomicrons appauvris en acides gras, leurs APO-C
sont nouveau transfres vers les HDL.Ils forment alors des rsidus de
chylomicrons qui sont reconnus par le rcepteur au couple APO-B48 -
APO-Edu foie [313,352]. Ils rentrent par endocytose dans les
hpatocytes puis sont hydrolyss par les lysosomes quilibrent alors
les acides amins issus des apoprotines et le cholestrol libre issu
des esters de cholestrol.
2.2.3 Le transport des lipides endognes hpatiques et du
cholestrol par lesVLDL, LDL et HDL
Le foie (et en moindre mesure lintestin [231]) synthtisent des
VLDL immatures partir de triglycridescapts de lalimentation ou
nosynthtiss, dAPO-A1 [116] et dAPO-B100. Dans le sang, les VLDL
imma-tures vont senrichir en APO-E et APO-C [27] au contact des HDL
pour former des VLDL matures. Comme
1Les LPL sont des isoenzymes situes la surface endothliale des
tissus (comme le coeur, le foie et les muscles [350]).
29
http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=6677http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=6677
-
Fig. 2.2.1 Transport et utilisation des lipides de la lumire
intestinale au foie, tissu adipeuxet muscles. Ce schma illustre les
principaux composants des diffrentes voies biochimiques impliques
dans letransport des lipides. Labsorption et la transformation des
lipides (triglycrides (TG), cholestrol (Chol), phospholi-
pides (PL), acides gras (FA)) par la muqueuse intestinale
entrane la synthse de chylomicrons (CHYL), qui circulent
dans la lymphe avant dtre transports dans le sang. Les acides
gras des chylomicrons, ainsi que les acides gras
libres issus de laction de la lipoprotine lipase extracellulaire
sont capts par de nombreuses cellules. Leur devenir
est fonction de lorgane : stockage sous forme de triglycrides
(TGs) dans les adipocytes, oxydation pour produire
de lnergie dans les muscles par exemple. Les chylomicrons ainsi
appauvris donnent des rsidus de chylomicrons
(CHYL R.) qui sont extraits hors de la circulation sanguine par
les hpatocytes. Les acides gras restrifis dans les
hpatocytes sont scrts sous forme de triglycrides associs aux
apolipoproteines (ApoLp) sous forme de very low
density lipoproteins (VLDL). Les low density lipoproteins (LDL)
sont appauvries en acides gras par laction de la
lipoproteine lipase prsente la surface de lendothlium de
nombreuses cellules, et enrichies en cholestrol provenant
des high density lipoproteins (HDL) ; elles sont ensuite captes
par les hpatocytes et participent donc au transport
du cholestrol des tissus priphriques vers le foie. En cas de
demande nergtique importante, la lipolyse dans les
adipocytes dclenche la libration dacides gras libres (FFA) dont
la plus grande partie est transporte dans le sang
complexe lalbumine (FFA.Alb). Les acides gras libres sont capts
par les hpatocytes qui les utilisent afin de
produire des corps ctoniques (KB). Les corps ctoniques servent
alors de carburant pour les tissus priphriques
(muscle, cerveau, rein,. . . ). Figure et lgende daprs B.
Desvergne et al., 1999 [83], traduction Pierre
Blavy.
30
-
pour les chylomicrons, la prsence dAPO-C2 permet lactivation de
LPL entranant la libration dacidesgras [350].
Suite leur appauvrissement en lipides, la densit des VLDL
augmente, ce qui les transforme en IDL puisen LDL. Elles transfrent
alors leurs APO-C, APO-E, triglycrides et phospholipides aux HDL en
changedester de cholestrol. Lchange de lipides est catalys par
lenzyme CETP.
Les LDL ainsi formes transportent essentiellement du cholestrol
quelles dposeront la surface descellules. Ces lipoprotines peuvent
aussi tre reconnues par le rcepteur APO-B100. Elles sont alors
en-docytes et dgrades en acides amins, cholestrol, acides gras et
en dautres rsidus. Lensemble de cesproduits est utilis par la
cellule.
Le transport inverse du cholestrol vers le foie est assur par
les HDL. Les HDL sont des lipoprotinessynthtises dans le foie
partir dAPO-A, E et C2 puis libres dans le sang. Au fil de leur
parcours, ellessenrichissent en cholestrol partir du cholestrol
libre prsent sur les membranes des cellules des tissusquelles
traversent. Les HDL riches en cholestrol retournent dans le foie
qui les absorbe par endocytose. Lesesters de cholestrol sont alors
hydrolyss, ce qui libre du cholestrol utilis par le foie pour la
synthsedhormones, dautres lipoprotines ou de sels biliaires par
exemple. Les HDL jouent aussi le rle de rservedchange
dapolipoprotines, puisquelles changent de lAPO-E et des APO-C avec
les chylomicrons et lesVLDL.
2.2.4 Le transport des acides gras libres issus du tissu
adipeux
Lors du jene, le tissu adipeux riche en triglycrides hydrolyse
ces derniers lors de la lipolyse en glycrolet en acides gras. Les
acides gras sont alors librs en grande quantit dans le sang [231]
dans lequel ilssont transports sous forme complexs avec lalbumine
[307]. Ils sont ensuite capts trs rapidement par lescellules [231]
qui ont besoin dnergie.
2.3 Transport intracellulaire des lipides
A lintrieur du cytosol, le transport des acides gras est ralis
principalement par des fatty acid bindingprotein (FABP) [310]. Sept
types de FABP ont t identifis. Ils diffrent par leurs affinits aux
diversacides gras et par lorgane dans lequel ils sont exprims
(daprs GeneCards, FABP1 est exprim dans lefoie, lintestin et le
rein [329] FABP2 dans lintestin, FABP3 dans le muscle et le coeur,
FABP4 dans lesadipocytes, FABP5 dans les cellules de la peau, FABP6
dans lilon et FABP7 dans le cerveau). Ceci laissesupposer un rle de
cette rpartition dans les diffrences de rponses de ces organes au
taux dacides grascirculants et dans le devenir des acides gras au
sein de ces organes.
2.4 Synthse de novo et transformation des acides gras
2.4.1 La nosynthse des acides gras
Les organismes animaux (autres que lhomme) consomment
relativement peu de graisses alimentaires.De ce fait, ils ont
dvelopp des stratgies biochimiques leur permettant de synthtiser de
novo les acidesgras, afin de satisfaire leurs besoins.
La synthse de novo dacides gras est ralise dans le cytosol des
cellules. Elle utilise du CHO3 , delactyl-coenzyme A issu de la
glycolyse et du NADPH issu du cycle des pentoses phosphates. Ces
deuxdernires voies ont comme prcurseur commun le glucose. La
nosynthse dacides gras est ralise sous lecontrle principal de deux
enzymes lacetyl-CoA carboxylase (ACC) et la fatty acid synthase
(FASN). Ellencessite la drivation de lactyl-coenzyme A du cycle de
Krebs mitochondrial pour une utilisation cytoso-lique.
Lactyl-coenzyme A ne peut pas sortir directement de la
mitochondrie, il est dabord transform encitrate, export sous cette
forme puis reconverti en actyl-coenzyme A dans le cytosol. Le dtail
des ractionsbiochimiques est prsent figure 2.4.1. Ces ractions sont
communes lensemble des cellules capables denosynthtiser des acides
gras comme les hpatocytes et les adipocytes par exemple.
31
http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=6677http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=1869http://www.genecards.orghttp://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3555http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3556http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3557http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3559http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3560http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3561http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3562http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=84http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3594http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024
-
Une fois synthtiss, les acides gras peuvent tre transforms en
dautres acides gras (c.f. figure 2.4.2) oustocks sous forme de
triglycrides. Si la cellule fonctionne normalement, ils ne sont pas
directement dgradsce qui constituerait un cycle futile.
32
-
Fig. 2.4.1 No-synthse des lipides.
La synthse de novo des lipides proprement dite est ralise par 2
enzymes : lactyl-coenzyme Acarboxylase (ACC) et la fatty acid
synthase (FASN). ACC est responsable de la production de
malonyl-coenzyme A partir dactyl-coenzyme A, de HCO3
et dATP. FASN est un complexemultienzymatique compos de 7 sous
units notes FASN suivi de la fonction de la sous unit,ainsi que dun
site de fixation des acyls en cours de synthse : lacyl-carrier
protein (ACP).
La synthse dacides gras se droule en 5 tapes. La premire est la
production demalonyl-coenzyme A par ACC. Cette tape se poursuit
tout au long de la synthse dacides grascar chaque fois que la chane
carbone est allonge de 2 carbones, il y a consommation
dunmalonyl-coenzyme A. Ceci confre ACC un rle clef dans la
no-synthse des acides gras.La seconde tape est linitiation de la
synthse proprement dite par FASN : une mol-cule dactyl-coenzyme A
est fixe sur lACP par la sous unit acyltransferase, (librant
uncoenzyme ASH non reprsent).La troisime tape est llongation de
lactyl-coenzyme A (une molcule 2 carbones), en acidepalmitique
(C16:0) un acide gras 16 carbones. Elle se droule en 7 tours,
chacun rajoutant 2carbones la chane carbone fixe lACP. Linitiateur
de la chane est lactyl-coenzyme A-ACP. Il comporte 2 carbones. La
longueur de lacide gras au dbut dun tour est not par n, et parn+ 2
la fin du tour. Les sous units responsables de llongation sont les
mmes chaque tour.Tout dabord, la sous unit acyltransferase fixe un
malonyl-coenzyme A lACP, (ce qui libre uncoenzyme ASH non
reprsent). Ensuite, la sous unit -ctoacyl-ACP synthase catalyse
lajoutdu malonyl-coenzyme A la chane carbone fixe l ACP pour former
du -ctoacyl-ACP cest dire une molcule de n+ 2 carbones. Cette
raction entrane la libration dun CO2 et libre unemplacement de
lACP.La quatrime tape est la rduction de la chane par la sous unit
-ctoacyl-ACP rductase ce quiconsomme un NADPH (et libre un NADP non
reprsent). Cette molcule est alors dshydratepar la sous unit
3D-hydroxy-acyl-ACP dshydratase (ce qui libre une molcule deau non
repr-sente). La dernire raction est la rduction par lenoyl ACP
reductase de lhydroxy-acyl-ACPformant une chane carbone de n+2
carbones li lACP. Cette chane va alors raliser dautrestours, tant
que sa longeur nest pas de 16 carbones. Le passage dun nouveau tour
est reprsentpar la flche annote n = n+ 2.La dernire tape a lieu
lorsque la chane carbone lie lACP a atteint une longeur de
16carbones : la fatty acyl-ACP thioesterase va briser la liaison
reliant cette chane lACP, librantde lacide palmitique (C16:0).
Le bilan stoechiomtrique de laction de la FAS est le suivant
:1actyl-coenzyme A + 7malonyl-coenzyme A + 14NADPH C16 : 0Si on
intgre ce bilan la synthse de malonyl-coenzyme A par ACC il devient
:8actyl-coenzyme A + 7ATP + 14 NADPH C16 : 0Le coenzyme ASH, leau
et le NADP ne sont pas reprsents dans ces bilans.
Figure simplifie ralise partir de Metabolism at Glance de J.G.
Salway et al., [271] etKEGG
NADPH
Cycle despentoses
Cycle dumalate
pyruvateGlycolyse
Acetyl-CoA
Catabolismedes acides
amins
Cycle deKrebs
ATP
ACC
FASN : -ctoacyl-ACP synthase
Acetoacetyl-ACP
CO2
ACP
FASN : -ctoacyl- ACP rductase
(R)-3-hydroxybutanoy-ACP
But-2-enoyl-ACP
ATP
FASN : 3D-hydroxy-acyl-ACP deshydratase
FASN :Enoyl ACPreductase
NADPH
NADPH
FA
SN
[Cn]oyl-ACP
3-oxo[Cn+2]oyl-ACP
Trant-[Cn+2]-2-enoy-ACP
(R)-3-hydroxy-[Cn+2]oyl-ACP
[Cn+2]oyl-ACPButyryl-ACP
= [C4]oyl-ACP
ACP
Acetyl-CoAAcetyl-ACP
FASN : Acyltransferase
Malonyl-CoAMalonyl-ACP
ACP
HCO3
-
CO2
ACP
Malonyl-ACP
C16:0
FASN : fatty acyl-ACP thioesterase
NADPH
NADPH
6 fois
n=4
n=
n+
2
33
http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=84http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3594http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=84http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00083http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3594http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00083http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=84http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00083http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=84http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3594http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00010http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00083http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00010http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00083http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00083http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00083http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=84http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00010http://www.genome.jp/kegg/pathway/map/map00061.html
-
2.4.2 Transformations des acides gras
Les acides gras issus de lalimentation, ou ceux synthtiss de
novo peuvent subir trois transformationsmajeures (c.f. figure
2.4.2) : llongation, ralise par des longases qui rajoute deux
carbones sur lextrmitCOOH de lacide gras, loxydation partielle qui
retire deux carbones partir de lextrmit COOH, et ladsaturation.
Cette dernire raction cre une double liaison entre deux carbones de
la chane. En fonctionde lenzyme qui la ralise, elle ne peut avoir
lieu quentre les carbones 5 et 6 partir de lextrmit COOH 2
lorsquelle est ralise par delta-5-dsaturase (D5D) entre les
carbones 6 et 7 lorsquelle est ralise par ladelta-6-dsaturase (D6D)
et entre les carbones 9 et 10 lorsquelle ralise par la
delta-9-dsaturase (D9D).
2.5 Dgradation des acides gras
La dgradation des acides gras comporte trois ractions
principales : loxydation, la consommationdactyl-coenzyme A par le
cycle de Krebs et la ctogense.
2.5.1 Loxydation se droule dans la mitochondrie et dans le
peroxysome
Loxydation des acides gras est la premire tape. Elle est ralise
dans la mitochondrie ou dans leperoxysome. La mitochondrie oxyde
majoritairement les acides gras de 18 carbones ou moins tandis que
leperoxysome prend en charge majoritairement des acides gras plus
longs [192] dont il raccourcit la chanecarbone jusqu 18 carbones.
Ces acides gras sont ensuite gnralement pris en charge par la
mitochondrie.Les mcanismes permettant de raccourcir les acides gras
sont communs aux deux organites quelquesexceptions : loxydation
mitochondriale est dpendante de la carnitine pour limportation des
acides gras,ce qui nest pas le cas de loxydation dans le
peroxysome, et les mcanismes de rgulations diffrent [213].La part
doxydation peroxysomiale peut varier entre les organes et les
espces. Elle est value 10% deloxydation totale dans le foie de rat
[213], et 15 20% de loxydation de lolate (C18 :19)3 dans le
musclede lapin [119]
2.5.2 Ractions biochimiques de loxydation des acides gras
Loxydation des acides gras saturs est une rptition dune raction
qui diminue de deux carbones lalongueur de chane de lacide gras
partir de lextrmit COOH et qui produit de lactyl-coenzyme A et
delATP. Cette raction peut se poursuivre jusqu dgradation complte
de lacide gras ou sarrter en cours deroute pour produire un acide
gras plus petit (on parle alors doxydation incomplte).
Lactyl-coenzyme Aainsi produit a deux devenir possibles : le cycle
de Krebs ou la ctogense. Les principales ractions deloxydation des
acides gras sont prsentes figure 2.5.1.
Le cheminement des acides gras insaturs au cours de loxydation
dpend de la position de leurs doublesliaisons. Lorsque elle se
situe en position cis-3, elle est dabord dplace en position cis-2
par la dodecenoyl-CoA isomerase(D3ECI). Ceci forme du
2-(E)-enoyl-CoA, puis la oxydation se poursuit normalement.Lorsque
lacide gras contient une double liaison en position 4, sa
dshydrognation donne un 2,4-dienoyl-CoA qui nest pas un substrat de
la 2-enoyl-CoA hydratase. Pour poursuivre la oxydation, la
2,4-dienoyl-CoA reductase (DECR1) utilise un NADPH afin de rduire
le 2,4-dienoyl-CoA en trans-D3-enoyl-CoA. Cedernier est alors
converti en 2-(E)-enoyl-CoA par la D3ECI puis la oxydation se
poursuit normalement.
Chez les animaux, loxydation des acides gras peut passer par des
voies alternatives telles que loxydation et loxydation. Loxydation
des acides gras a lieu dans les microsomes et transforme les
2Par convention on compte toujours les carbones partir de
lextrmit COOH. Lorsquon dcide de les compter partir delextrmit CH3,
on utilise deux notation quivalentes : n-3 ou 3 pour reprsenter la
liaison entre le 3me et le 4me carbone partir du CH3. Cest cette
notation qui est utilise pour reprer les familles dacides gras,
ainsi le C18 :26 possde une doubleliaison entre les carbones 6 et 7
partir du CH3, cest--dire entre les carbones 12 et 13 partir du
COOH.
3Lolate est lacide gras majoritaire du muscle de lapin. Les
acides gras plus longs, prfrentiellement oxyds par le per-oxysome
sont fortement minoritaires dans le muscle de lapin. De ce fait, on
sous-estime lgrement loxydation peroxysomialetotale.
34
http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3574http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=3575http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=10571http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?cpd:C00024http://www.expasy.org/cgi-bin/nicezyme.pl?5.3.3.8http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2753http://www.expasy.org/cgi-bin/nicezyme.pl?5.3.3.8
-
C16:0 C18:0
C16:17
C18:1 9
C18:3 3
C14:0
C16:1 9
C18:1 7
C20:1 9
C20:5 3
C22:6 3
C18:4 3
C20:4 3
D9D
D6D
longation
D5D
C22:5 3
C24:5 3
C24:6 3
longation
longation
D6D
Ac
ides
gra
s
mo
no
-insa
tur
s
Acides gras 3
Ac
ides
gra
ss
atu
rs
oxydation
longationD9D
C18:2 6
C20:3 6
C20:4 6
C18:3 6
D6D