1 Gy Gy ó ó gyszerstabilit gyszerstabilit á á s fogalma s fogalma é é s jelent s jelent ő ő s s é é ge ge Stabilit Stabilit á á svizsg svizsg á á latok k latok k ö ö vetelm vetelm é é nyrendszerei nyrendszerei . . Stabilit Stabilit á á sjelz sjelz ő ő vizsg vizsg á á lati m lati m ó ó dszerek valid dszerek valid á á l l á á s s a a . . Stabilit Stabilit á á si szempontok si szempontok . . A vizsg A vizsg á á latok eredm latok eredm é é nyeinek ki nyeinek ki é é rt rt é é kel kel é é se se Ber Ber é é nyi nyi Vilmos Vilmos
107
Embed
· ICH ÚTMUTATÓK (2) Quality of Biotechnological Products Q5A Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin Q5B Quality of
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
nn 6. Fejezet6. Fejezet MINMINŐŐSSÉÉGG--ELLENELLENŐŐRZRZÉÉSS
1212
TermTerméék kk köövetvetőő stabilitstabilitáásisiprogramprogram
nn A forgalomba hozatalt kA forgalomba hozatalt köövetvetőőenen aagygyóógyszerek stabilitgyszerek stabilitáássáát megfelelt megfelelőőprogram szerint folyamatosanprogram szerint folyamatosanmonitorozni kellmonitorozni kell..
TermTerméék kk köövetvetőő stabilitstabilitáásisiprogramprogram
nn A folyamatos stabilitA folyamatos stabilitáásisiprogram cprogram céélja, hogy alja, hogy atermtermééket a lejket a lejáárati ideje (rati ideje (shelfshelflifelife) v) vééggééig monitorozzig monitorozzáák,k, ééssmegmegáállapllapíítstsáák, hogy az elk, hogy az előőíírtrtttáárolroláási ksi köörrüülmlméények knyek köözzöött att atermterméék megfelel, illetve megk megfelel, illetve megfog felelni a minfog felelni a minőősséégigikköövetelmvetelméényeknek.nyeknek.
1414
TermTerméék kk köövetvetőő stabilitstabilitáásisiprogramprogram
nn A gyA gyóógyszereketgyszereket ááltalltaláában aban attöörzskrzsköönyvben engednyvben engedéélyezettlyezettcsomagolcsomagoláási formsi formáábanbanvizsgvizsgááljljáák, de meg kell fontolni azk, de meg kell fontolni azöömlesztett (mlesztett (bulkbulk) term) terméékk éés azs azintermedierintermedier--termterméékek vizsgkek vizsgáálatlatáánaknakprogramba vprogramba véételteléét is.t is.
nn A stabilitA stabilitáásvizsgsvizsgáálati mintlati mintáákatkatolyan tartolyan tartáályokban kell tlyokban kell táárolni,rolni,amelyek szimulamelyek szimulááljljáák a kereskedelmik a kereskedelmiforgalmazforgalmazáásra alkalmazottsra alkalmazottcsomagolcsomagolóótarttartáályt.lyt.
1515
TermTerméék kk köövetvetőő stabilitstabilitáásisiprogramprogram
nn A folyamatos stabilitA folyamatos stabilitáási programrsi programróóllíírráásbelisbeli protokolltprotokollt kell kkell kéészszííteni.teni.
nn Az eredmAz eredméényeketnyeket jelentjelentéésbensben kellkellöösszefoglalni.sszefoglalni.
nn A folyamatos stabilitA folyamatos stabilitáási programbansi programbanhasznhasznáált berendezlt berendezééseket (tseket (tööbbek kbbek köözzöötttta stabilita stabilitááss--vizsgvizsgáálatilatikamrkamráákat)kat) kvakifikkvakifikáálnilni éésskarbantartanikarbantartani kell.kell.
nn A stabilitA stabilitáásvizsgsvizsgáálat sorlat soráán alkalmazottn alkalmazottvizsgvizsgáálati eljlati eljáárráásoknaksoknak validvalidááltnakltnak ééssstabilitstabilitáásra utalsra utalóóknak kell lenniknak kell lenniüükk
1616
TermTerméék kk köövetvetőő stabilitstabilitáásisiprogramprogram
nn A folyamatos stabilitA folyamatos stabilitáási program protokolljsi program protokolljáát kit kikell terjeszteni a lejkell terjeszteni a lejáárati idrati időő ((shelfshelf lifelife) v) vééggééig:ig:
nn a gya gyáártrtáási tsi téételek sztelek száámmáát hatt hatááserserőősssséégenkgenkéént,nt,illetve ha szilletve ha szüüksksééges, gyges, gyáártrtáási tsi téétel nagystel nagysáág szerint,g szerint,
nn a vonatkoza vonatkozóó fizikai, kfizikai, kéémiai, mikrobiolmiai, mikrobiolóógiaigiai ééssbiolbiolóógiai vizsggiai vizsgáálati mlati móódszereket,dszereket,
nn az elfogadaz elfogadáási ksi köövetelmvetelméényeket,nyeket,nn a vizsga vizsgáálati mlati móódszerekre vonatkozdszerekre vonatkozóó hivatkozhivatkozáásokat,sokat,nn A csomagolA csomagoláási egyssi egyséégek zgek záárráási msi móódjdjáának lenak leíírráássáát.t.nn A vizsgA vizsgáálati idlati időőkköözzööket (idket (időőpontokat).pontokat).nn A tA táárolroláási ksi köörrüülmlméények lenyek leíírráássáát (a termt (a terméékk
ccíímkmkééjjéén szerepln szereplőő ttáárolroláási ksi köörrüülmlméényekneknyeknekmegfelelmegfelelőő, hossz, hosszúú ididőőtartamtartamúú vizsgvizsgáálatokralatokravonatkozvonatkozóó ICH1 szabvICH1 szabváányt kell alkalmazni).nyt kell alkalmazni).
nn Minden lMinden léényeges informnyeges informáácicióót arra vonatkozt arra vonatkozóóan,an,hogy mi mhogy mi móódon kezeltdon kezeltéék, tk, táároltroltáák a mintk a mintáát at astabilitstabilitáási kamrsi kamráábbóól vall valóó kivkivéételtel éés a ms a méérréés ks köözzöött.tt.
nn EgyEgyééb, a termb, a terméékre jellemzkre jellemzőő paramparaméétereket.tereket.
1717
TermTerméék kk köövetvetőő stabilitstabilitáásisiprogramprogram
nn A gyA gyáártrtáási tsi téételek sztelek száámama éés as avizsgvizsgáálatok gyakorislatok gyakorisáága alapjga alapjáánnelegendelegendőő adatnak kell rendelkezadatnak kell rendelkezéésresreáállnia a trendanalllnia a trendanalíízishez.zishez.
nn Ha nincs indokolva az ettHa nincs indokolva az ettőől vall valóóelteltéérréés,s, kkéészszíítmtméényenknyenkéétt, minden, mindenhathatááserserőősssséégbgbőőll éés mindens mindenelselsőődleges csomagoldleges csomagoláási egyssi egyséégbgbőőll(ha indokolt)(ha indokolt) éévente legalvente legaláább egybb egygygyáártrtáási tsi téételt be kelltelt be kell áállllíítani atani astabilitstabilitáás vizsgs vizsgáálati programbalati programba(kiv(kivééve, ha nincs gyve, ha nincs gyáártrtáás azs az éévvfolyamfolyamáán).n).
1818
TermTerméék kk köövetvetőő stabilitstabilitáásisiprogramprogram
1.1. Azon kAzon kéészszíítmtméények esetnyek esetéén, melyeknn, melyeknéélla folyamatos stabilita folyamatos stabilitáás monitorozs monitorozááshozshozáállatkllatkíísséérleteket vrleteket véégeznek,geznek, éés nincss nincslehetlehetőősséég egyg egyééb,b, validvalidááltlt vizsgvizsgáálatilatieljeljáárráást alkalmazni, a vizsgst alkalmazni, a vizsgáálatoklatokgyakorisgyakorisáággáának megnak megáállapllapííttáássááhozhozkockkockáázatzat--haszon elemzhaszon elemzéés eredms eredméénynyéét ist isfigyelembe lehet venni.figyelembe lehet venni.
2.2. Amennyiben a protokollban tudomAmennyiben a protokollban tudomáányosannyosanalaláá tudjtudjáák tk táámasztani, kmasztani, küüllöönbnböözzőőcscsöökkentett mintavkkentett mintavéételi tervek, mteli tervek, máátrixoktrixok(ICH(ICH BracketingBracketing andand matrixingmatrixing design) isdesign) isalkalmazhatalkalmazhatóók.k.
1919
TermTerméék kk köövetvetőő stabilitstabilitáásisiprogramprogram
1.1. Bizonyos esetekben tovBizonyos esetekben továábbi gybbi gyáártrtáásisittéételeket is be kell bevonni ateleket is be kell bevonni atermterméékkkköövetvetőő stabilitstabilitáási programba.si programba.
2.2. PPééldldáául ha a gyul ha a gyáártrtáási vagy asi vagy acsomagolcsomagoláási eljsi eljáárráásban jelentsban jelentőőssvvááltoztatltoztatáás, vagy elts, vagy eltéérréés ts töörtrtéént.nt.
3.3. BBáármelyrmely áátdolgoztdolgozáási,si,visszadolgozvisszadolgozáási, vagysi, vagyvisszanyervisszanyeréési folyamatnsi folyamatnáál meg kelll meg kellgondolni, hogy elvgondolni, hogy elvéégezzgezzéék ak atermterméékkkköövetvetőő stabilitstabilitáási vizsgsi vizsgáálatokatlatokat
2020
TermTerméék kk köövetvetőő stabilitstabilitáásisiprogramprogram
1.1. Rendszerint a kereskedelmi cRendszerint a kereskedelmi cééllalllalgygyáártottrtott elselsőő hháárom gyrom gyáártrtáási tsi téételttelt kellkella stabilita stabilitáás vizsgs vizsgáálati tervbelati tervbebevenni, azbevenni, az úújraminjraminőőssííttéési,si,vagy lejvagy lejáárati idrati időőmegmegáállapllapííttáássáára.ra.
2.2. Azonban, ha az elAzonban, ha az előőzetes vizsgzetes vizsgáálatilatiadatok azt mutatjadatok azt mutatjáák, hogy ak, hogy agygyóógyszerhatgyszerhatóóanyag vanyag váárhatrhatóóananlegallegaláább kbb kéétt éévig stabil marad,vig stabil marad,hháárom gyrom gyáártrtáási tsi téételntelnéél kevesebb isl kevesebb iselegendelegendőő..
2121
TermTerméék kk köövetvetőő stabilitstabilitáásisiprogramprogram
1.1. A rA röövid eltarthatvid eltarthatóóssáági idejgi idejűűgygyóógyszerhatgyszerhatóóanyagokatanyagokatgyakrabban kell vizsggyakrabban kell vizsgáálni.lni.
2.2. PPééldldáául azoknul azoknáál al abiotechnolbiotechnolóógiai/biolgiai/biolóógiaigiai ééssmmáás gys gyóógyszerhatgyszerhatóóanyagoknanyagoknáál,l,amelyek egyamelyek egy ééves, vagy annves, vagy annáállrröövidebb eltarthatvidebb eltarthatóóssáággalggalrendelkeznek, stabilitrendelkeznek, stabilitáás vizsgs vizsgáálatilatimintmintáákat havonta kell vennikat havonta kell venni ééssvizsgvizsgáálni az elslni az elsőő hháárom hrom hóónapban,napban,majd azt kmajd azt köövetvetőően hen háárom hrom hóónaposnaposididőőkköözzöönknkéént.nt.
•• 6 konferencia6 konferenciaICH6, Osaka, Japan, November 2003ICH5, San Diego, USA, November 2000ICH4, Brussels, Belgium, July 1997ICH3, Yokohama, Japan, November 1995ICH2, Orlando, USA, October 1993ICH1, Brussels, Belgium, November 1991
2323
HARMONIZATION TOPICSHARMONIZATION TOPICS
nn QQ -- QualityQualitynn SS -- Safety (preclinical)Safety (preclinical)nn EE -- Efficacy (clinical safety andEfficacy (clinical safety and
efficacyefficacy inin vivovivo,, inin vitrovitro))nn MM -- MultiMulti--disciplinarydisciplinary
productsproductsnn Q6Q6 SpecificationsSpecificationsnn Q7Q7 GMPsGMPsnn M4M4 Common TechnicalCommon Technical
DocumentDocument
2525
ÚÚJJ ICICH TH TÉÉMAKMAKÖÖRRÖÖKK
nn Q8Q8PharmaceuticalPharmaceuticalDevelopmentDevelopment
nn Q9Q9RiskRisk ManagementManagement
2626
ICICHH ÚÚTMUTATTMUTATÓÓK (1)K (1)Good Manufacturing Practice
Q7
Good Manufacturing Practice Guide for ActivePharmaceutical Ingredients
Specifications
Q6A
Specifications : Test Procedures and AcceptanceCriteria for New Drug Substances and New DrugProducts : Chemical Substances (includingDecision Trees)
Q6B
Specifications : Test Procedures and AcceptanceCriteria for Biotechnological/BiologicalProducts
2727
ICICHH ÚÚTMUTATTMUTATÓÓKK (2)(2)Quality of Biotechnological Products
Q5A Viral Safety Evaluation of BiotechnologyProducts Derived from Cell Lines of Human orAnimal Origin
Q5B Quality of Biotechnological Products : Analysisof the Expression Construct in Cells Used forProduction of r-DNA Derived Protein Products
Q5C Quality of Biotechnological Products : StabilityTesting of Biotechnological/Biological Products
Q5DDerivation and Characterisation of CellSubstrates Used for Production ofBiotechnological/Biological Products
Q5E Comparability of Biotechnological/BiologicalProducts Subject to Changes in their ManufacturingProcess
2828
ICICHH ÚÚTMUTATTMUTATÓÓK (3)K (3)
Pharmacopoeias
Q4 Pharmacopoeias
Q4A Pharmacopoeial Harmonisation
Q4B Regulatory Acceptance of Analytical Procedures
and/or Acceptance Criteria (RAAPAC)
2929
ICICHH ÚÚTMUTATTMUTATÓÓK (4)K (4)
ImpuritiesQ3A(R1) Impurities in New DrugSubstancesQ3B(R2) Impurities in New Drug ProductsQ3C(R3) Impurities: Guideline for ResidualSolvents
3030
ICICHH ÚÚTMUTATTMUTATÓÓK (5)K (5)
Analytical ValidationQ2(R1)New title: Validation of Analytical Procedures: Textand Methodology
Previously: Text on Validation of AnalyticalProceduresValidation of Analytical Procedures:
Methodology (in Q2(R1))
3131
ICICHH ÚÚTMUTATTMUTATÓÓK (6)K (6)
Stability
Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances
and Products (Second Revision)
Q1B Stability Testing : Photostability Testing of New
Drug Substances and Products
Q1C Stability Testing for New Dosage Forms
Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability
Testing of Drug Substances and Products
Q1E Evaluation of Stability Data
Q1F Stability Data Package for Registration
Applications in Climatic Zones III and IV
3232
Common Technical Document
3333
A STABILITA STABILITÁÁSVIZSGSVIZSGÁÁLATOKLATOKCCÉÉLJA:LJA:
nn BizonyBizonyííttéékot szolgkot szolgááltatni arra, hogyltatni arra, hogyegy adott gyegy adott gyóógyszergyszer--alapanyag,alapanyag,vagy kvagy kéészszíítmtméényny minminőősséége hogyange hogyanvvááltozik az idltozik az időőbenben a ka köörnyezetirnyezetifeltfeltéételek (htelek (hőőmméérsrsééklet, nedvessklet, nedvesséég,g,fféény) vny) vááltoztatltoztatáássáárara
nn AzAz úújravizsgjravizsgáálatilati éés lejs lejáárati idrati időők,k,illetve tilletve táárolroláási msi móód meghatd meghatáározrozáásasa
nn (a gyors(a gyorsíított stabilittott stabilitáás rs réévvéén) an) abomlbomláás felgyorss felgyorsííttáása, a termsa, a terméékkviselkedviselkedééssééneknek predikcipredikcióójaja a teljesa teljeslejlejáárati idrati időőbenben
DefiníciókKompatibilitás A gyártástechnológia, a vizsgálat
vagy a mindennapi használat során azösszetevők összeférhetőek, közöttüknem lép fel a minőséget rontókölcsönhatás
Stabilitás Meghatározott időn belül aminőségi és mennyiségi paraméterekaz előírásokban meghatározottértékeknek megfelelnek
Káros következmények:• hatóanyag-tartalom csökken• hatóanyag-hasznosulás megváltozik• a bomlástermék nem ismert, toxikus• külső jegyek romlanak
SStabilittabilitáásvizsgsvizsgáálatilati szempontokszempontoknn JJóóvvááhagyott tervhagyott terv (proto(protokkolol)), minta, minta--mmééretekkel,retekkel,
tesztekkel, idtesztekkel, időőpontokkalpontokkalnn MegfelelMegfelelőő, stabilit, stabilitááss--jelzjelzőő, specifikus m, specifikus móódszerekdszerek
gygyóógyszerhatgyszerhatáásosssossáág/hatg/hatéékonyskonysáággnn FelszabadFelszabadííttáásisi éés lejs lejáárati idrati időőpontokban apontokban a
specifikspecifikáácicióó vvááltozhat a stabilitltozhat a stabilitáásvizsgsvizsgáálatlatalapjalapjáánn (f(főőleg aleg a prezervatprezervatíívv tekintettekintetéében)ben)
Drug substance ImpurityDrug substance ImpurityThresholdsThresholds
ICH Q3A guideline specifies the thresholdsICH Q3A guideline specifies the thresholdsforfor reportingreporting,, identificationidentification andand qualificationqualificationof anyof any new impuritiesnew impurities observed in the laterobserved in the laterstages of development as follows:stages of development as follows:
Maximum DailyDose (1)
ReportingThreshold (2,3)
IdentificationThreshold (3)
QualificationThreshold (3)
< 2g/day 0.05% 0.10% or 1.0 mgper day intake(whichever islower)
0.15% or 1.0 mgper day intake(whichever islower)
> 2g/day 0.03% 0.05% 0.05%(1) The amount of drug substance administered per day.(2) Higher reporting thresholds should be significantly justified.(3) Lower thresholds can be appropriate if the impurity is unusually toxic.
A STABILITA STABILITÁÁSVIZSGSVIZSGÁÁLATOK CLATOK CÉÉLJA:LJA:
nn BizonyBizonyííttéékot szolgkot szolgááltatni arra, hogy egyltatni arra, hogy egyadott gyadott gyóógyszergyszer--alapanyag, vagyalapanyag, vagykkéészszíítmtméényny minminőősséége hogyan vge hogyan vááltozik azltozik azididőőbenben, ha a k, ha a köörnyezeti feltrnyezeti feltéételektelek(h(hőőmméérsrsééklet, nedvessklet, nedvesséég, fg, féény)ny)vvááltoztatltoztatáássáárara
nn AzAz úújravizsgjravizsgáálatilati éés lejs lejáárati idrati időők, illetvek, illetvettáárolroláási msi móód meghatd meghatáározrozáásasa
nn (a gyors(a gyorsíított stabilittott stabilitáás rs réévvéén) a bomln) a bomláássfelgyorsfelgyorsííttáása, a termsa, a terméék viselkedk viselkedééssééneknekpredikcipredikcióójaja a teljes leja teljes lejáárati idrati időőbenben
•Legalább 3 gyártási tétel teljes vizsgálatát jelenti•Legalább pilot (kisüzemi-félüzemi) méretű gyártás legyen, egylehet kisebb is, ha készítmény-stabilitásról van szó (a gyártásiméret egytizede, de minimum 100 000)•Az előállítás módja (pl. szintézisút, formulálási technika)egyezzen meg a nagyüzemi gyártáséval•Minőségparaméterei jellemezzék a majdani termék jellemzőit•Csomagolóanyagai az eredeti termék-csomagolássalharmonizáljanak•Ha lehet, a készítmény 3 tétele más-más hatóanyag-gyártásból(forrásból?) származzon•Minden hatáserősségre és kiszerelési formára el kell végezni,ha nincsen könnyítő vizsgálati terv•Minden, egyéb korábbi stabilitásvizsgálatot figyelembe kellvenni, mint információt 47
Előzetes stabilitásvizsgálat
Ha a lejárati/újravizsgálati idő 12 hónapnál nemrövidebb, akkor a normál tárolással
• 3 hónapos rendszerességgel az első évben,• hat hónaponként a második évben és• évente ezt követően
Ha a lejárati/újravizsgálati idő 12 hónapnál nemrövidebb, akkor a gyorsított tárolással
• Legalább 3 időpontban (kezdő és végső pontban is)• Legalább 6 hónapig
Közbenső tárolásra van szükség, ha a gyorsított tárolásúmintáknál „jelentős változás” áll be
• Legalább 4 időpontban (kezdő és végső pontban is)• Legalább 12 hónapig 48
Előzetes stabilitásvizsgálati ütemezés
•Hatósági beadás: minimum 6-12 hónapos adatok kellenek•Tárolási utasítás (a csomagoláson pl.)
Követő stabilitásvizsgálat
•Változások esetén•Évente legalább egy gyártási tétel esetén•Deviációk esetén•OOS esetén
49
Egyéb szempontok és követőtevékenységek
Az előzetes stabilitásvizsgálat megbízhatóságátmeghatározza a gyártás megbízhatósága, a termék minőségiparamétereinek szórása, szóródása (varianciája)
50
TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK
51
TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK
Záró, vagy félig áteresztő csomagolásban lévőtermékek esetén:
52
TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK
53
TÁROLÁSI KÖRÜLMÉNYEK
IQ-OQ
Megelőző karbantartás
Képzés
Kalibrált, de legalábbis visszavezethetőmérőműszerek
•Bármelyik bomlástermék tekintetében nem teljesíti akövetelményt
•Megjelenés, fizikai paraméterek specifikációi nemteljesülnek (lehetnek kivételek)
•A pH kiesik a tűrésmezőből
•A kioldódás nem megfelelő a 12 teszt után
•5%-os vízvesztés a szemipermeábilis csomagolás esetén
•Négy klimatikus zóna (I.-IV.) Grimm szerint•Európa, Japán, USA: kb. azonos tulajdonságokkalrendelkezik (I.-II. zóna)•Az ICH területei között ezért a vizsgálatok kölcsönösenmegfeleltethetők•A vizsgálati körülményeket ennek megfelelően állítottákbe•Van guideline a III. és IV. zónára is•„átlagos kinetikus hőmérséklet”: magasabb, mint azátlagos hőmérséklet, figyelembe veszi az Arrhenius-összefüggést
57
Klimatikus szempontok
• Könnyített vizsgálati elrendezések, elsősorban akészítményekre vonatkozóan• Hatáserősségre, csomagolási méretre, összetételre,töltettömegre, kiszerelési egységre, stb mintkisérlettervezési faktorokra nézve változtatottkészítmények• A döntés bizonytalansága nagyobb lesz!•Bracketing: csak a szélsőket ellenőrzik mindenidőpontban, a középsőket nem•Matrixing: minden erősséget nézzük, de nemmindegyiket minden egyes időpontban (minél több afaktor, annál nagyobb redukció lehetséges, de csak hakicsi a variancia)
58
Matrixing és bracketing
59
Bracketing
60
Matrixing (1)
61
Matrixing (2)
62
Matrixing (3)
ÉÉrtrtéékelkelééssnn TTááblbláázatoszatosnn GrafikusGrafikusnn LeLeíírróónn MagyarMagyaráázzóónn Teljes kTeljes köörrűűenennn ÉÉrtrtéékelvekelvenn FigyelmbeFigyelmbe vvééve a mve a méérréésisi
FelszabadFelszabadííttáási bomlsi bomláástermsterméékk--specifikspecifikáácicióómeghatmeghatáározrozáása stabilitsa stabilitáási adatok rsi adatok réévvéénn
nn Egyfaktoros teljes tervek (sarzs)Egyfaktoros teljes tervek (sarzs)ll KKüüllöönn--kküüllöönn éértrtéékeljkeljüükkll EgyesEgyesíítjtjüük az adatokatk az adatokat éés egyks egykééntnt éértrtéékeljkeljüükk
nn ANCOVA: vanANCOVA: van ––e szignifike szignifikááns eltns eltéérréés az egyes sarzsoks az egyes sarzsokesetesetéén mutatkozn mutatkozóó meredeksmeredekséégek kgek köözzöött?tt?
nn TTööbbfaktoros teljes tervekbbfaktoros teljes tervekll KKüüllöönn--kküüllöönn éértrtéékeljkeljüükkll EgyesEgyesíítjtjüük az adatokatk az adatokat éés egyks egykééntnt éértrtéékeljkeljüükk
nn ANCOVA: vanANCOVA: van ––e szignifike szignifikááns eltns eltéérréés az egyes sarzsoks az egyes sarzsokesetesetéén mutatkozn mutatkozóó meredeksmeredekséégek kgek köözzöött?tt?
nn HaHa bracketingbracketing--tervrtervrőőll van szvan szóó, akkor a sz, akkor a széélslsőőmintmintáákbkbóól kl köövetkeztetvetkeztetüünk:nk:ll ha mindkettha mindkettőő stabil, a kstabil, a köözzööttttüük lk léévvőő is az,is az,ll ha az egyik nem stabil, akkor annha az egyik nem stabil, akkor annáál neml nem
éértrtéékelhetjkelhetjüük stabilabbnak a kk stabilabbnak a köözzéépspsőőket sem!ket sem!nn HaHa mmáátrix tervrtrix tervrőőll van szvan szóó, akkor a lej, akkor a lejáárati idrati időő
rröövidebb leszvidebb leszll Ha nincsen kHa nincsen köölcslcsöönhatnhatáás a faktorok ks a faktorok köözzöött (egytt (egy
minta kminta kéépes reprezentpes reprezentáálni azlni az öösszes tsszes tööbbit)bbit)
72
7373
74
Stressz teszt
ØSegít előállítani, és esetleg azonosítani a lehetségesbomlástermékeket
ØA használt minőségellenőrzési módszerekről ad felvilágosítást(stabilitásjelzésre alkalmas vagy nem) VALIDÁLÁS!
ØKészítményformától és az alapanyag jellegétől függ
ØElegendő egy gyártási tétel stresszelése
ØPl. 10 oC-os hőmérsékletemelés a gyorsított stabilitás hőfokáhozképest, több lépésben is…
ØPl. 75 % RH-nál magasabb páratartalom
ØPl. oxidáció, fotolízis, savi és bázikus roncsolás
ØKeletkezhet –e a normál és gyorsított tárolás során? Ha nem, akkorlényegtelen…
nn VALIDVALIDÁÁLLÁÁSSll ““A VALIDA VALIDÁÁLLÁÁS ANNAK MEGERS ANNAK MEGERŐŐSSÍÍTTÉÉSESE
(MEGVIZSG(MEGVIZSGÁÁLLÁÁSS ÉÉSS OBJEKTOBJEKTÍÍV IGAZOLV IGAZOLÁÁSS ÚÚTJTJÁÁN),N),HOGYHOGY A KONKRA KONKRÉÉT SZT SZÁÁNDNDÉÉKK SZERINTISZERINTIFELHASZNFELHASZNÁÁLLÁÁS SAJS SAJÁÁTOS KTOS KÖÖVETELMVETELMÉÉNYINYITELJESTELJESÜÜLTEKLTEK”” (MSZ EN ISO/IEC 17025)(MSZ EN ISO/IEC 17025)
ll ““BIZONYBIZONYÍÍTTÁÁSI ELJSI ELJÁÁRRÁÁSS, AMELYNEK SEG, AMELYNEK SEGÍÍTSTSÉÉGGÉÉVELVELIGAZOLHATIGAZOLHATÓÓ, HOGY AZ ADOTT FOLYAMAT,, HOGY AZ ADOTT FOLYAMAT,MMŰŰVELET, BERENDEZVELET, BERENDEZÉÉS, ANYAG, TEVS, ANYAG, TEVÉÉKENYSKENYSÉÉGGVAGY RENDSZER VALVAGY RENDSZER VALÓÓBANBAN ELEGET TESZ AZ ELELEGET TESZ AZ ELŐŐÍÍRTRTKKÍÍVVÁÁNALMAKNAKNALMAKNAK”” (GMP(GMP--TTÖÖRVRVÉÉNY)NY)
ll ““ANNAKANNAK DOKUMENTDOKUMENTÁÁLT BIZONYLT BIZONYÍÍTTÉÉKOK ALAPJKOK ALAPJÁÁNNNYNYÚÚJTOTT NAGYFOKJTOTT NAGYFOKÚÚ BIZTOSBIZTOSÍÍTTÉÉKAKA, HOGY A, HOGY AMMÓÓDSZER OLYAN EREDMDSZER OLYAN EREDMÉÉNYEKET PRODUKNYEKET PRODUKÁÁL,L,AMELYEK A VIZSGAMELYEK A VIZSGÁÁLT TERMLT TERMÉÉK MINK MINŐŐSSÉÉGIGIJELLEMZJELLEMZŐŐIT PONTOSAN TIT PONTOSAN TÜÜKRKRÖÖZIKZIK”” (FDA, 1996)(FDA, 1996)
““A VALIDA VALIDÁÁLLÁÁS A VIZSGS A VIZSGÁÁLATI (ANALITIKAI)LATI (ANALITIKAI)MMÓÓDSZEREKDSZEREK ÉÉRVRVÉÉNYESNYESÍÍTTÉÉSESE..
OLYAN TEVOLYAN TEVÉÉKENYSKENYSÉÉGEKGEK ÖÖSSZESSSSZESSÉÉGE,GE,AMELYEK A MAMELYEK A MÓÓDSZERDSZER
EZEZÁÁLTAL LEHETLTAL LEHETŐŐVVÉÉ TESZIK ANNAKTESZIK ANNAKELDELDÖÖNTNTÉÉSSÉÉT, HOGY AZ ANALITIKAIT, HOGY AZ ANALITIKAIMMÓÓDSZERDSZER (KIDOLGOZOTT,(KIDOLGOZOTT, ÁÁTVETT,TVETT,
MMÓÓDOSDOSÍÍTOTT, FELTOTT, FELÚÚJJÍÍTOTT)TOTT) ÉÉSSESZKESZKÖÖZRENDSZEREZRENDSZERE ALKALMASALKALMAS--EE AZAZ
ADOTT FELADATADOTT FELADAT ELVELVÉÉGZGZÉÉSSÉÉRERE”” (NAT)(NAT)
nn MagyarulMagyarul: a valid: a validáállááss sorsoráánn aztaztbizonybizonyíítjuktjuk,, hogyhogy aa mmóódszerdszer alkalmasalkalmasarraarra aa ccéélralra,, amelyreamelyre felfel kkíívváánjuknjukhasznhasznáálnilni..
nn A validA validáállááss alapjaalapja: a: a mmóódszerdszerteljesteljesíítmtméényjellemznyjellemzőőinekinek egyegy elelőőreredefinidefiniááltlt kköövetelmvetelméényrendszernyrendszer szerintiszerintimeghatmeghatáározrozáásasa éés/vagys/vagy igazoligazoláásasa
nn AzAz alkalmassalkalmassáágg--vizsgvizsgáálatlat kiterjedkiterjed::nn azaz analitikaianalitikai rendszerrerendszerre,,nn azaz analitikai manalitikai móódszerre, valamintdszerre, valamintnn aa vizsgvizsgáállóó laboratlaboratóóriumrariumra éés szems szeméélyzetlyzetéérere
nn A VALIDA VALIDÁÁLLÁÁS FELTS FELTÉÉTELRENDSZERETELRENDSZEREll MINMINŐŐSSÍÍTETT KTETT KÖÖRNYEZET:RNYEZET: IQ, OQ,IQ, OQ,
FFŰŰZZÜÜNK HOZZNK HOZZÁÁ, V, VÉÉGGÜÜL A VALIDL A VALIDÁÁLTSLTSÁÁGRAGRA
VONATKOZVONATKOZÓÓ MEGMEGÁÁLLAPLLAPÍÍTTÁÁST TESSZST TESSZÜÜK MEGK MEG
nn MMÓÓDSZERTAN (4)DSZERTAN (4)
nn -- VALIDVALIDÁÁLTLT ÁÁLLAPOT FENNTARTLLAPOT FENNTARTÁÁSASANAPI RUTINMNAPI RUTINMÉÉRRÉÉSEK SORSEK SORÁÁNN
nn RENDSZERALKALMASSRENDSZERALKALMASSÁÁGI TESZTEKGI TESZTEKBEVEZETBEVEZETÉÉSSÉÉVEL, EZEK TRENDANALVEL, EZEK TRENDANALÍÍZISZISÉÉVELVEL
nn CHANGE CONTROL (VCHANGE CONTROL (VÁÁLTOZLTOZÁÁSKSKÖÖVETVETÉÉS)S)ALKALMAZALKALMAZÁÁSSÁÁVALVAL
nn ELLENELLENŐŐRZRZŐŐKKÁÁRTYRTYÁÁK KK KÖÖZBEIKTATZBEIKTATÁÁSSÁÁVALVAL
nn RENDSZERALKALMASSRENDSZERALKALMASSÁÁGI TESZTEKGI TESZTEKnn AA mmóódszerdszer szervesszerves rréészszéétt kkéépezipezinn A TELJESA TELJES analitikaianalitikai rendszerrendszer aktuaktuáálislis
minminőőssééggééneknek jellemzjellemzéésséérere szolgszolgáállll JJóó kromatogrkromatográáfifiááss gyakorlatgyakorlatll HatHatóóssáágigi kköövetelmvetelméénynyll AA ““visvis majormajor”” kikkiküüszszööbböölléésesell AA legkisebblegkisebb ererőőfeszfeszííttééseksek áárráánn aa legnagyobblegnagyobb
kompromisszumoskompromisszumos azaz SST?SST?ll AA megadmegadááss idejeideje,, mmóódjadja,, alapjaalapjall AzAz elvelvéégzgzééss mmóódjadja,, terjedelmeterjedelme,, gyakorisgyakorisáágagall AzAz SSTSST megbmegbíízhatzhatóóssáágaga
MMÓÓDSZERTAN (5)DSZERTAN (5)
-- REVALIDREVALIDÁÁLLÁÁSSMINDEN OLYAN ESETBEN, AMIKOR ELTMINDEN OLYAN ESETBEN, AMIKOR ELTÉÉRRÉÉS,S, VVÁÁLTOZLTOZÁÁSS ÁÁLLLL
BEBE A LABORATA LABORATÓÓRIUMRIUM ÉÉS AZ ALKALMAZOTT RENDSZER, VAGYS AZ ALKALMAZOTT RENDSZER, VAGY
MMÓÓDSZER MDSZER MŰŰKKÖÖDTETDTETÉÉSSÉÉBEN, (RBEN, (RÉÉSZLEGES, VAGY TELJES)SZLEGES, VAGY TELJES)
ÚÚJRAVALIDJRAVALIDÁÁLLÁÁSSALSSAL KELL BIZONYKELL BIZONYÍÍTANI, ILLETVETANI, ILLETVE
ELLENELLENŐŐRIZNI AZT, HOGY VALRIZNI AZT, HOGY VALÓÓBAN KBAN KÉÉPES A LABORATPES A LABORATÓÓRIUMRIUM
AZ ADOTT ANALITIKAI FELADAT MEGBAZ ADOTT ANALITIKAI FELADAT MEGBÍÍZHATZHATÓÓ ELVELVÉÉGZGZÉÉSSÉÉRERE
nn ttöökkééletesletes szelektivitszelektivitááss == specificitspecificitááss,,specifikussspecifikussáágg
nn azaz SSTSST definidefiniáálláásasa,, éértrtéékelkeléésese,,megbmegbíízhatzhatóóssáágaga (pl.(pl. rendszerpontossrendszerpontossáágg,, RRss,,N, k,N, k, ttRR, A, Ass))
nn elelőőnynyöös, de nem felts, de nem feltéétlentlenüül kl köövetelmvetelméényny
nn ÖÖTLETBTLETBÖÖRZERZE --SPECIFIKUSSSPECIFIKUSSÁÁGGnn kromatogramokkromatogramok, spektrumok, titr, spektrumok, titráálláási gsi göörbrbéék,k,
stbstb (illetve ezek n(illetve ezek nééhháány paramny paramééterteréének)nek)öösszehasonlsszehasonlííttáása:sa:
nn az alkalmazott oldaz alkalmazott oldóószerszernn a munkastandard(ok) egyenka munkastandard(ok) egyenkééntinti éés ks köözzöös oldata,s oldata,
szennyezszennyezőőkknn a vizsga vizsgáált klt kéészszíítmtméény analitikai oldatany analitikai oldatann a placeboa placebo éés/vagy a ms/vagy a máátrix oldatatrix oldatann a placebo ismert hata placebo ismert hatóóanyagokkalanyagokkal spikespike--oltolt oldataoldatann a vizsga vizsgáált klt kéészszíítmtméény ismert komponensekkelny ismert komponensekkel spikespike--oltolt
oldataoldatann stressz mintstressz mintáákk
nn StabilitStabilitáásjelzsjelzőő a ma móódszer?dszer?·· CsCsúúcstisztascstisztasáág?g?·· DiszkriminatDiszkriminatíív specifikussv specifikussáágg--igazoligazolááss
nn TORZTORZÍÍTATLANSTATLANSÁÁG (ACCURACY, BIAS)G (ACCURACY, BIAS)nn a ma méérrééstartomstartomáány valny valóódisdisáággáának a mnak a méértrtéékekenn a ma móódszerdszer rendszeresrendszeres hibhibáájjáának a jellemznak a jellemzőője.je.nn Egy mEgy móódszer anndszer annáál torzl torzíítatlanabb, mintatlanabb, minéél kisebbl kisebb
aa mméértrt éértrtéékk éés as a valvalóódidi éértrtéékk kküüllöönbsnbséége.ge.Mivel a valMivel a valóódidi éértrtééket nem ismerjket nem ismerjüük, ezt ismertk, ezt ismertreferencia, standard anyag mreferencia, standard anyag méérréési adatasi adatahelyetteshelyettesíítiti
nn ÖÖTLETBTLETBÖÖRZE TORZRZE TORZÍÍTATLANSTATLANSÁÁGGnn „„spikedspiked placebo" vagyplacebo" vagy „„spikedspiked matrixmatrix””mmóódszerdszer
nn ÉÉrtrtéékelkeléés:s: regressziregresszióó analanalíízissel.zissel.ll ElfogadElfogadáási kritsi kritéériumrium::
nn a korrela korreláácicióós koefficiens > 0.9(9999999),s koefficiens > 0.9(9999999),nn a tengelymetszet konfidencia intervalluma (P=95 %) tartalmazza aa tengelymetszet konfidencia intervalluma (P=95 %) tartalmazza a "0""0"--
t.t.nn aa meredeksmeredekséégg konfidencia intervalluma (P=95 %) tartalmazza akonfidencia intervalluma (P=95 %) tartalmazza azz ””11""--t.t.nn aa rezidureziduáálisoklisok egyenletesen, vegyenletesen, vééletlenszerletlenszerűűen szen szóórróódjanak adjanak a
regressziregresszióós "0" vonal ks "0" vonal köörrüüllnn standard addstandard addíícicióó, standard bels, standard belsőő addaddíícicióónn mmóódszerdszeröösszehasonlsszehasonlííttááss (valid(validáált vagy szabvlt vagy szabváányosnyos
nn ÖÖTLETBTLETBÖÖRZERZE --LINEARITLINEARITÁÁSSnn regressziregresszióó analanalííziszisnn ElfogadElfogadáási kritsi kritéériumrium::
ll a korrela korreláácicióós koefficiens > 0.9(9999999),s koefficiens > 0.9(9999999),ll a tengelymetszet konfidencia intervallumaa tengelymetszet konfidencia intervalluma
(P=95 %) tartalmazza a "0"(P=95 %) tartalmazza a "0"--t.t.ll aa rezidureziduáálisoklisok egyenletesen, vegyenletesen, vééletlenszerletlenszerűűenen
szszóórróódjanak a regresszidjanak a regresszióós "0" vonal ks "0" vonal köörrüüll
Regression95% confid.
Predicted vs. Residual Scores
Dependent variable: GYAKORL_
Predicted Values
Res
idua
ls
-1,4e-5
-1e-5
-6e-6
-2e-6
2e-6
6e-6
1e-5
1,4e-5
0,12 0,14 0,16 0,18 0,20 0,22 0,24 0,26 0,28
TARTOMTARTOMÁÁNY, RANGENY, RANGEnn A LEGVALA LEGVALÓÓSZINSZINŰŰBB NAGYSBB NAGYSÁÁGRENDEKGRENDEK
VIZSGVIZSGÁÁLATA (LATA (amelyre az adott feladatnamelyre az adott feladatnáállkielkielééggííttőő torztorzíítatlanstatlansáágg éés pontosss pontossáágg éérhetrhetőőel)el)
nn FFŐŐKKÖÖMPONENSMPONENS--ANALANALÍÍZISNZISNÉÉL AL AMUNKAKONCENTRMUNKAKONCENTRÁÁCICIÓÓ ±± 20%20%
nn CUCU--MMÉÉRRÉÉSNSNÉÉL:L: ±± 30%30%nn KIOLDKIOLDÓÓDDÁÁS:S: ±± 20%20%nn SZENNYEZSZENNYEZÉÉSVIZSGSVIZSGÁÁLAT: QLLAT: QL--TTÓÓLL
nn PONTOSSPONTOSSÁÁG (PRECISION)G (PRECISION)nn a ka köölcslcsöönnöösen fsen füüggetlen megismggetlen megisméételt vizsgtelt vizsgáálatoklatok
eredmeredméényei knyei köözzöötti egyeztti egyezéés ms méértrtééke,ke,nn a ma móódszer vdszer vééletlen hibletlen hibáájjáát jellemzi,t jellemzi,nn a becsa becsüült tapasztalati szlt tapasztalati szóórráással (ssal (SDSD)) éés/vagy as/vagy a
szszáázalzaléékos szkos szóórráással (ssal (RSDRSD) fejezz) fejezzüük kik ki
nn ReprodukReprodukáálhatlhatóóssáágg:: ezez ututóóbbibbi kettkettőő öösszesssszesséégege
•rendszerpontosság (SST-vizsgálatnál) 5 inj.•Ismételhetőség (pl. 6 teljes elemzés)•laboratóriumon belüli szórás (napok, készülékek,analitikusok hatása)•laboratóriumok közötti szórás, körelemzések
nn ISMISMÉÉTELHETTELHETŐŐSSÉÉGGnn ismisméételhettelhetőő kköörrüülmlméények knyek köözzöött,tt,nn azonos minta, azonos mazonos minta, azonos móódszer, azonosdszer, azonos
mműűszer, azonos kezelszer, azonos kezelőő, azonos laborat, azonos laboratóórium,rium,rröövid idvid időőintervallum a pintervallum a páárhuzamos mrhuzamos méérrééseksekkköözzöött.tt.
nn A leginformatA leginformatíívabb teljesvabb teljesíítmtméényjellemznyjellemzőőnn éértrtéékkéét tapasztalati szt tapasztalati szóórráással vagy relatssal vagy relatíívv
tapasztalati sztapasztalati szóórráással hatssal hatáározzuk megrozzuk meg ( )
nn reprodukreprodukáálhatlhatóó kköörrüülmlméények knyek köözzöött elvtt elvéégzettgzettkkíísséérletekre vonatkozik,rletekre vonatkozik,
nn azonos minta, azonos mazonos minta, azonos móódszer,dszer,nn kküüllöönbnböözzőő mműűszer, kszer, küüllöönbnböözzőő kezelkezelőő,,
hosszabb idhosszabb időőintervallum a pintervallum a páárhuzamosrhuzamosmméérréések ksek köözzöötttt
nn kiskiséérletirleti terv elkterv elkéészszííttéése szse szüüksksééges lehet (DOE)ges lehet (DOE)nn ÉÉrtrtéékelkelééss: a m: a méértrt éértrtéékekkek varianciavariancia analanalíízise, valamintzise, valamint
nn EgymintEgymintááss tt--prpróóbaba,, WilcoxonWilcoxon elelőőjeltesztjelteszt..nn PPáárosros tesztektesztek:: kkéétt mintmintáánknk van, de avan, de a
éértrtééke megegyezik a vak minta kke megegyezik a vak minta köözepes jelzepes jelééneknek éés a vak mintas a vak mintajel hjel hááromszoros tapasztalati szromszoros tapasztalati szóórráássáánaknak öösszegsszegéével.vel.
nn EGYEGYÉÉB LEHETB LEHETŐŐSSÉÉGEK:GEK:ll jel/zajjel/zaj viszonyviszony éértrtéékelkeléésséévelvel (3,(3, vagyvagy 5)5)ll cscsöökkenkkenőő mennyismennyisééggűű szpszpéécieszciesz analanalíízisziséévelvelll aa regressziregresszióóss egyenesegyenes rezidureziduáálislis szszóórráássáábbóóll vagyvagy aa ggöörberbe
tengelymetszettengelymetszetééneknek szszóórráássáábbóóll szszáámolvamolvall aa kalibrkalibráácicióóss ggöörberbe meredeksmeredeksééggéévelvel szszáámolvamolva
nn A MENNYISA MENNYISÉÉGI MEGHATGI MEGHATÁÁROZROZÁÁS LIMITJE,S LIMITJE,QUANTITATION LIMIT, QLQUANTITATION LIMIT, QL
nn koncentrkoncentráácicióó, vagy anyagmennyis, vagy anyagmennyiséég, amelyhezg, amelyheztartoztartozóó jeljel éértrtééke megegyezik a vak minta kke megegyezik a vak minta köözepeszepesjeljelééneknek éés a vak minta jel ts a vak minta jel tíízszeres tapasztalatizszeres tapasztalatiszszóórráássáánaknak öösszegsszegéével.vel.
nn EGYEGYÉÉB LEHETB LEHETŐŐSSÉÉGEK:GEK:nn cscsöökkenkkenőő mennyismennyisééggűű szpszpéécieszciesz analanalíízisezise ééss aholahol aa
tapasztalatitapasztalati szszóórrááss mmáárr meghaladjameghaladja a 10 %a 10 %--otot (n=5)(n=5)
nn ÁÁLLLLÓÓKKÉÉPESSPESSÉÉG,G, ÁÁLLLLÉÉKONYSKONYSÁÁG,G,ZAVARTZAVARTŰŰRRÉÉS, ROBOSZTUSSS, ROBOSZTUSSÁÁGG(ROBUSTNESS)(ROBUSTNESS)
nn szszáándndéékosan vkosan vááltoztatjuk a mltoztatjuk a móódszerdszerparamparaméétereit (tereit (eluenseluens,, áállllóóffáázis, minta pH,zis, minta pH,detektdetektáálláási hullsi hulláámhossz,mhossz, stbstb)) ééssvarianciaanalvarianciaanalíízisselzissel vizsgvizsgááljuk ezen faktorokljuk ezen faktorokhathatáássáánaknak szignifikanciszignifikanciáájjáátt
nn aa kromatogramokatkromatogramokat/spektrumokat/titr/spektrumokat/titráálláásisiggöörbrbééketket éés azok vs azok vááltozltozáásaitsait éértrtéékelni kellkelni kell
105105
106106
KKÖÖSZSZÖÖNNÖÖM MEGTISZTELM MEGTISZTELŐŐFIGYELMFIGYELMÜÜKET!KET!VVÁÁROM KROM KÉÉRDRDÉÉSEIKET...SEIKET...