ICH Q3C(R3) Impurities: Guideline for Reisudal Solvents GI013B g g g m m m p p p e e e y y y e e e www.gmpeye.co.kr 1 INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE 불순물: 잔류 용매 가이드라인 (Impurities: Guideline for Residual Solvents) Q3C(R5) Current Step 4 version dated 4 February 2011 Parent Guideline dated 17 July 1997 (Revised PDE for THF and NMP dated September 2002 and October 2002 incorporated in core Guideline in November 2005 and revised PDE for Cumene incorporated in core Guideline in February 2011) This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.
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ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE · 2020-02-13 · ICH Q3C(R3) Impurities: Guideline for Reisudal Solvents GI013B ggmmppeeyyee 7 should contain no higher levels of residual solvents
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ICH Q3C(R3) Impurities: Guideline for Reisudal Solvents GI013B
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1
INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL
REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE
ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE
불순물: 잔류 용매 가이드라인
(Impurities: Guideline for Residual Solvents)
Q3C(R5)
Current Step 4 version
dated 4 February 2011
Parent Guideline dated 17 July 1997
(Revised PDE for THF and NMP dated September 2002 and October 2002
incorporated in core Guideline in November 2005 and revised PDE for Cumene
incorporated in core Guideline in February 2011)
This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group
and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with
the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for
adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.
ICH Q3C(R3) Impurities: Guideline for Reisudal Solvents GI013B
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Q3C(R5)
Document History
First
Codification
History Date New
Codification
November
2005
Parent Guideline: Impurities: Guideline for Residual Solvents
Q3C Approval by the Steering Committee under
Step 2 and release for public consultation
6
November
1996
Q3C
Q3C Approval by the Steering Committee under
Step 4 and recommendation for adoption
to the three ICH regulatory bodies.
17 July
1997
Q3C
Revision of the PDE information for THF contained in the Parent Guideline
Q3C(M) for
THF
Permissible Daily Exposure (PDE) for
Tetrahydrofuran (THF): revision of PDE
based on new toxicological data.
Approval by the Steering Committee of the
new PDE for THF under Step 2 and release
for public consultation
20 July
2000
in Q3C(R1)
Q3C(M) for
THF
Approval by the Steering Committee under
Step 4 and recommendation for adoption
to the three ICH regulatory bodies.
12
September
2002
in Q3C(R1)
Revision of the PDE information for NMP contained in the Parent Guideline
Q3C(M) for
NMP
Permissible Daily Exposure (PDE) for N-
Methylpyrrolidone (NMP): revision of PDE
based on new toxicological data.
Approval by the Steering Committee under
Step 2 and release for public consultation
20 July
2000
in Q3C(R2)
Q3C(M) for
NMP
Approval by the Steering Committee under
Step 4 and recommendation for adoption
to the three ICH regulatory bodies.
12
September
2002
in Q3C(R2)
Q3C(M) for
NMP
Corrigendum to calculation formula
approved by the Steering Committee
28
October
in Q3C(R3)
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3
2002
Q3C,
Q3C(M) for
THF and
Q3C(M) for
NMP
The parent guideline is now renamed
Q3C(R3) as the two updates (PDE for N-
Methylpyrrolidone and PDE for
Tetrahydrofuran) and the corrigendum of
the update for NMP have been added to
the parent guideline.
November
2005
Q3C(R3)
Parent Guideline: Impurities: Guideline for Residual Solvents
Q3C(R4) Update of Table 2, Table 3 and Appendix 1
to reflect the revision of the PDEs for N-
Methylpyrrolidone and Tetrahydrofuran
February
2009
Q3C(R4)
Revision of PDE information for Cumene contained in the Parent Guideline
PDE for
Cumene
Permissible Daily Exposure (PDE) for
Cumen: revision of PDE based on new
toxicological data.
Approval by the Steering Committee under
Step 2 and release for public consultation
26 March
2010
in Q3C(R5)
Q3C(R5) Approval of the PDE for Cumene by the
Steering Committee under Step 4 and
recommendation for adoption to the three
ICH regulatory bodies.
The PDE for Cumene document has been
integrated as part IV in the core Q3C(R4)
Guideline which was then renamed
R3C(R5).
The Table 2, Table 3 and Appendix 1 have
been updated to reflect the revision of the
PDE for Cumene
4 February
2011
Q3C(R5)
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IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS
ICH Harmonised Tripartite Guideline
목차
PART I:
1. 서론(INTRODUCTION)
2. 적용 범위(SCOPE OF THE GUIDELINE)
3. 일반 원칙(GENERAL PRINCIPLES)
3.1 리스크 평가에 의한 잔류 용매의 분류(Classification of Residual
Solvents by Risk Assessment)
3.2 노출 한도 설정 방법(Methods for Establishing Exposure Limits)
3.3 클래스 2 용매의 한도 설정 방법(Options for Describing Limits of
Class 2 Solvents)
3.4 분석 절차(Analytical Procedures)
3.5 잔류 용매 보고 수준(Reporting levels of residual solvents)
4. 잔류 용매 한도(LIMITS OF RESIDUAL SOLVENTS)
4.1 피해야 할 용매(Solvents to Be Avoided)
4.2 제한되어야 할 용매(Solvents to Be Limited)
4.3 독성 가능성이 낮은 용매(Solvents with Low Toxic Potential)
4.4 적절한 독성 데이터가 없는 용매(Solvents for which No Adequate
Toxicological Data was Found)
용어 정의(GLOSSARY)
APPENDIX 1. 이 가이드라인에 포함된 용매 리스트(LIST OF SOLVENTS INCLUDED
IN THE GUIDELINE)
APPENDIX 2. 추가 배경 정보(ADDITIONAL BACKGROUND)
A2.1 휘발성 유기 용매의 환경 규제(Environmental Regulation of Organic Volatile
Solvents)
A2.2 의약품 중의 잔류 용매(Residual Solvents in Pharmaceuticals)
APPENDIX 3. 노출 한도 설정 방법(METHODS FOR ESTABLISHING EXPOSURE
LIMITS)
PART II:
PDE FOR TETRAHYDROFURAN
PART III:
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PDE FOR N-METHYLPYRROLIDONE (NMP)
PART IV:
PDE FOR CUMENE
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PART I:
IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS
Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting
on 17 July 1997, this guideline is recommended for adoption to the three regulatory
parties to ICH
1. 서론(INTRODUCTION)
The objective of this guideline is to recommend acceptable amounts for residual
solvents in pharmaceuticals for the safety of the patient. The guideline recommends
use of less toxic solvents and describes levels considered to be toxicologically
acceptable for some residual solvents.
이 가이드라인의 목적은 환자의 안전을 위하여 의약품 중의 잔류 용매 허용량을 권고하기
위한 것이다. 독성이 낮은 용매의 사용을 권고하여, 일부 잔류 용매에 대하여 독성학적으로
수용 가능하다고 생각되는 수준을 제시한다.
Residual solvents in pharmaceuticals are defined here as organic volatile chemicals
that are used or produced in the manufacture of drug substances or excipients, or
in the preparation of drug products. The solvents are not completely removed by
practical manufacturing techniques. Appropriate selection of the solvent for the
synthesis of drug substance may enhance the yield, or determine characteristics
such as crystal form, purity, and solubility. Therefore, the solvent may sometimes
be a critical parameter in the synthetic process. This guideline does not address
solvents deliberately used as excipients nor does it address solvates. However, the
content of solvents in such products should be evaluated and justified.
의약품 중의 잔류 용매는 약효 성분이나 첨가제의 제조 또는 의약품 제조 시에 사용되거나
발생하는 휘발성 유기 화학 물질로 정의한다. 실제 제조 기법으로 용매가 완벽하게
제거되지 않는다. 약효 성분 합성에 사용할 용매의 적절한 선정은 수율 향상에 기여하거나
결정형, 순도, 용해도 등 다양한 특성에 영향을 미친다. 그러므로 합성 공정에서 용매가
핵심 파라미터가 되기도 한다. 첨가제로 사용되는 용매나 용매화합물은 이 가이드라인에서
다루지 않는다. 하지만 상기 제품 중의 용매 함량을 평가하고 타당성을 입증해야 한다.
Since there is no therapeutic benefit from residual solvents, all residual solvents
should be removed to the extent possible to meet product specifications, good
manufacturing practices, or other quality-based requirements. Drug products
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should contain no higher levels of residual solvents than can be supported by safety
data. Some solvents that are known to cause unacceptable toxicities (Class 1, Table
1) should be avoided in the production of drug substances, excipients, or drug
products unless their use can be strongly justified in a risk-benefit assessment.
Some solvents associated with less severe toxicity (Class 2, Table 2) should be
limited in order to protect patients from potential adverse effects. Ideally, less toxic
solvents (Class 3, Table 3) should be used where practical. The complete list of
solvents included in this guideline is given in Appendix 1.
잔류 용매는 치료 효과를 갖지 않으므로, 제품 규격, GMP 기준, 또는 기타 품질 기반
기준에 부합하기 위하여 모든 잔류 용매를 최대한 제거해야 한다. 안전성 데이터로
뒷받침되는 수준 이상의 잔류 용매가 의약품에 함유되어서는 안 된다. 리스크-혜택 평가를
통해 타당성이 확실하게 입증되지 않는 한, 수용할 수 없는 독성을 유발하는 것으로 알려진
용매(클래스 1, 표 1)를 약효 성분, 첨가제, 의약품 생산에 사용해서는 안 된다. 잠재 이상
영향으로부터 환자를 보호하기 위하여, 독성이 덜 심각한 용매(클래스 2, 표 2)는
제한적으로 사용한다. 가능하면 낮은 독성의 용매(클래스 3, 표 3)를 사용한다. 이
가이드라인에 포함된 모든 용매 리스트가 부록 1에 정리되어 있다.
The lists are not exhaustive and other solvents can be used and later added to the
lists. Recommended limits of Class 1 and 2 solvents or classification of solvents may
change as new safety data becomes available. Supporting safety data in a
marketing application for a new drug product containing a new solvent may be
based on concepts in this guideline or the concept of qualification of impurities as
expressed in the guideline for drug substance (Q3A, Impurities in New Drug
Substances) or drug product (Q3B, Impurities in New Drug Products), or all three
guidelines.
이 리스트는 모든 것을 포괄하지 않는다. 다른 용매가 사용되기도 하며, 그런 용매는
나중에 리스트에 추가될 수 있다. 새로운 안전성 데이터가 확보됨에 따라, 클래스 1과
클래스 2 용매의 권장 한도 수준이나 용매의 분류 등급이 바뀔 수 있다. 새로운 용매를
함유하는 새로운 의약품의 판매 신청 문서에 포함시킬 근거 안전성 데이터는, 이
가이드라인의 개념이나 약효 성분 가이드라인(Q3A, 새로운 약효 성분 중의 불순물) 또는
의약품 가이드라인(Q3B, 새로운 의약품 중의 불순물), 또는 3개 가이드라인 모두에 제시된
불순물 적격성평가 개념을 바탕으로 할 수 있다.
2. 적용 범위(SCOPE OF THE GUIDELINE)
Residual solvents in drug substances, excipients, and in drug products are within
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the scope of this guideline. Therefore, testing should be performed for residual
solvents when production or purification processes are known to result in the
presence of such solvents. It is only necessary to test for solvents that are used or
produced in the manufacture or purification of drug substances, excipients, or drug
product. Although manufacturers may choose to test the drug product, a
cumulative method may be used to calculate the residual solvent levels in the drug
product from the levels in the ingredients used to produce the drug product. If the
calculation results in a level equal to or below that recommended in this guideline,
no testing of the drug product for residual solvents need be considered. If, however,
the calculated level is above the recommended level, the drug product should be
tested to ascertain whether the formulation process has reduced the relevant
solvent level to within the acceptable amount. Drug product should also be tested if
a solvent is used during its manufacture.
약효 성분, 첨가제, 의약품 중의 잔류 용매가 이 가이드라인의 적용 범위에 속한다.
그러므로 생산 또는 정제 공정이 용매의 잔류를 유발하는 것으로 알려진 경우에는, 잔류
용매 시험을 실시해야 한다. 약효 성분, 첨가제 또는 의약품 제조 또는 정제 시에
사용하거나 발생하는 용매에 대하여 시험할 필요가 있다. 의약품을 시험하기로 제조업체가
선택할 수도 있으나, 의약품 생산에 투입되는 성분 중의 수준을 바탕으로 의약품 중의 잔류
용매 수준을 계산하는 누적법(cumulative method)을 활용할 수도 있다. 계산 결과가 이
가이드라인의 권장 수준 이하라면, 의약품의 잔류 용매 시험은 필요하지 않다. 하지만 계산
결과가 권장 수준 이상이라면, 조제 과정에서 해당 용매 수준이 허용량 이하로
감소되었는지 확인하기 위한 시험을 실시해야 한다. 또한 제조에 어떤 용매가 사용된다면,
의약품을 시험해야 한다.
This guideline does not apply to potential new drug substances, excipients, or drug
products used during the clinical research stages of development, nor does it apply
to existing marketed drug products.
임상 시험 단계에서 사용되는 새로운 약효 성분, 첨가제 또는 의약품이나, 기존 시판
의약품에는 이 가이드라인이 적용되지 않는다.
The guideline applies to all dosage forms and routes of administration. Higher levels
of residual solvents may be acceptable in certain cases such as short term (30 days
or less) or topical application. Justification for these levels should be made on a
case by case basis.
이 가이드라인은 모든 제형과 투여 경로에 적용된다. 단기 투여(30일 이하) 또는 국소
투여 제품인 경우에는, 잔류 용매 수준이 높을 수도 있다. 각각의 상황을 감안하여, 잔류
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용매 수준의 타당성을 평가한다.
See Appendix 2 for additional background information related to residual solvents.
잔류 용매와 관련된 추가적인 배경 정보는 부록 2를 참고한다.
3. 일반 원칙(GENERAL PRINCIPLES)
3.1 리스크 평가에 의한 잔류 용매의 분류(Classification of Residual Solvents
by Risk Assessment)
The term "tolerable daily intake" (TDI) is used by the International Program on
Chemical Safety (IPCS) to describe exposure limits of toxic chemicals and
"acceptable daily intake" (ADI) is used by the World Health Organization (WHO) and
other national and international health authorities and institutes. The new term
"permitted daily exposure" (PDE) is defined in the present guideline as a
pharmaceutically acceptable intake of residual solvents to avoid confusion of
differing values for ADI's of the same substance.
TDI라는 용어는 독성 화학 물질의 노출 한도를 설명하기 위해 IPCS가 사용하는 것이며,
ADI는 WHO와 기타 국가/국제 보건 당국과 단체가 사용한다. 이 가이드라인에서 사용하는
새로운 표현인 PDE는, 동일 성분에 대한 ADI 값과의 혼동을 피하기 위하여, 의약품에
의한 잔류 용매 섭취 허용 수준으로 정의한다.
Residual solvents assessed in this guideline are listed in Appendix 1 by common
names and structures. They were evaluated for their possible risk to human health
and placed into one of three classes as follows:
이 가이드라인에서 평가한 잔류 용매는 부록 1에 일반명과 구조별로 정리해 놓았다. 사람
건강 관련 리스크 측면에서 평가하여 다음과 같이 3개 클래스로 구분했다.
클래스 1 용매 – 피해야 할 용매(Class 1 solvents: Solvents to be avoided)
Known human carcinogens, strongly suspected human carcinogens, and
environmental hazards.
사람 발암 물질, 사람 발암성이 특히 의심되는 물질, 환경 위해 물질.
클래스 2 용매 – 제한적으로 사용해야 할 용매(Class 2 solvents: Solvents to
be limited)
Non-genotoxic animal carcinogens or possible causative agents of other
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irreversible toxicity such as neurotoxicity or teratogenicity.
비유전독성의 동물 발암 물질 또는 신경 독성이나 기형성 등 기타 비가역적
독성을 유발할 가능성이 있는 물질.
Solvents suspected of other significant but reversible toxicities.
기타 뚜렷하지만 가역적인 독성을 유발하는 것으로 의심되는 용매.
클래스 3 용매 – 독성이 낮은 용매(Class 3 solvents: Solvents with low toxic
potential)
Solvents with low toxic potential to man; no health-based exposure limit is
needed. Class 3 solvents have PDEs of 50 mg or more per day.
사람에 대한 독성이 낮은 용매, 건강 관련 노출 제한이 필요하지 않음. 클래스 3
용매의 PDE는 일일 50 mg 이상이다.
3.2 노출 한도 설정 방법(Methods for Establishing Exposure Limits)
The method used to establish permitted daily exposures for residual solvents is
presented in Appendix 3. Summaries of the toxicity data that were used to establish
limits are published in Pharmeuropa, Vol. 9, No. 1, Supplement, April 1997.
잔류 용매의 PDE 설정 방법은 부록 3에 정리되어 있다. 한도 설정에 활용한 독성 데이터는
Pharmeuropa(Vol. 9, No. 1, Supplement, April 1997)에 요약되어 있다.
3.3 클래스 2 용매의 한도 설정 방법(Options for Describing Limits of Class 2
Solvents)
Two options are available when setting limits for Class 2 solvents.
2가지 방법으로 클래스 2 용매의 한도를 설정할 수 있다.
옵션 1(Option 1): The concentration limits in ppm stated in Table 2 can be used.
They were calculated using equation (1) below by assuming a product mass of 10 g
administered daily.
표 2의 ppm 단위 농도 한도 기준을 활용할 수 있다. 매일 10 g을 투여하는 제품이라
가정하고, 아래의 공식 (1)을 적용해 계산했다.
1000 x PDE Concentration (ppm) = ---------------- (1) dose
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Here, PDE is given in terms of mg/day and dose is given in g/day.
여기서 PDE의 단위는 mg/day이고 투여량은 g/day이다.
These limits are considered acceptable for all substances, excipients, or products.
Therefore this option may be applied if the daily dose is not known or fixed. If
allexcipients and drug substances in a formulation meet the limits given in Option 1,
then these components may be used in any proportion. No further calculation is
necessary provided the daily dose does not exceed 10 g. Products that are
administered in doses greater than 10 g per day should be considered under Option
2.
모든 성분, 첨가제, 제품에 이 한도 기준이 적합한 것으로 간주된다. 그러므로 일일
투여량을 모르거나 고정되어 있지 않은 경우에 이 옵션을 적용할 수 있다. 조제물 중의
모든 첨가제와 약효 성분이 옵션 1의 한도 기준에 부합하면, 이들 성분은 어느 비율로도
사용할 수 있다. 일일 투여량이 10 g을 초과하지 않는다면, 더 이상의 계산은 필요하지
않다. 10 g/day 이상의 용량으로 투여하는 제품인 경우에는 옵션 2를 적용한다.
옵션 2(Option 2): It is not considered necessary for each component of the drug
product to comply with the limits given in Option 1. The PDE in terms of mg/day as
stated in Table 2 can be used with the known maximum daily dose and equation (1)
above to determine the concentration of residual solvent allowed in drug product.
Such limits are considered acceptable provided that it has been demonstrated that
the residual solvent has been reduced to the practical minimum. The limits should
be realistic in relation to analytical precision, manufacturing capability, reasonable
variation in the manufacturing process, and the limits should reflect contemporary
manufacturing standards.
의약품의 원료 각각이 옵션 1의 한도 기준에 부합할 필요는 없다고 생각된다. 상기 공식
(1)과 기지의 최대 일일 투여량, 그리고 표 2의 PDE(mg/day)를 토대로 의약품 중의 허용
잔류 용매 농도를 정할 수 있다. 잔류 용매가 실질적인 최소 수준으로 감소되었음이
증명된다면, 상기 한도 기준도 적합하다고 간주된다. 분석 정밀성, 제조 성능, 제조 공정의
합리적인 편차를 고려할 때 한도 기준이 현실적이어야 하며, 최신 제조 표준을 반영해야
한다.
Option 2 may be applied by adding the amounts of a residual solvent present in
each of the components of the drug product. The sum of the amounts of solvent per
day should be less than that given by the PDE.
의약품 원료 각각에 존재하는 잔류 용매의 양을 더하는 방식으로 옵션 2를 적용할 수 있다.
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일일 용매 양의 합은 PDE보다 적어야 한다.
Consider an example of the use of Option 1 and Option 2 applied to acetonitrile in a
drug product. The permitted daily exposure to acetonitrile is 4.1 mg per day; thus,
the Option 1 limit is 410 ppm. The maximum administered daily mass of a drug
product is 5.0 g, and the drug product contains two excipients. The composition of
the drug product and the calculated maximum content of residual acetonitrile are
given in the following table.
옵션 1과 옵션 2를 의약품 중의 아세토니트릴에 적용한 예를 생각해볼 수 있다.
아세토니트릴의 PDE는 4.1 mg/day이다. 그러므로 옵션 1의 한도 기준은 410 ppm이다.
최대 일일 의약품 투여량이 5.0 g이며 의약품에는 첨가제가 2개 있다. 의약품 조성과 잔류
아세토니트릴 최대 함량 계산값은 다음의 표와 같다.
Component Amount in
formulation
Acetonitrile content Daily exposure
Drug substance 0.3 g 800 ppm 0.24 mg
Excipient 1 0.9 g 400 ppm 0.36 mg
Excipient 2 3.8 g 800 ppm 3.04 mg
Drug Product 5.0 g 728 ppm 3.64 mg
Excipient 1 meets the Option 1 limit, but the drug substance, excipient 2, and
drugproduct do not meet the Option 1 limit. Nevertheless, the product meets the
Option 2 limit of 4.1 mg per day and thus conforms to the recommendations in this
100,000)를 활용해 결정할 수 있다. 이들 용매의 검출 및 정량은 최신 분석 기법으로 해야
한다.
Acceptable exposure levels in this guideline for Class 2 solvents were established by
calculation of PDE values according to the procedures for setting exposure limits in
pharmaceuticals (Pharmacopeial Forum, Nov-Dec 1989), and the method adopted
by IPCS for Assessing Human Health Risk of Chemicals (Environmental Health
Criteria 170, WHO, 1994). These methods are similar to those used by the USEPA
(IRIS) and the USFDA (Red Book) and others. The method is outlined here to give a
better understanding of the origin of the PDE values. It is not necessary to perform
these calculations in order to use the PDE values tabulated in Section 4 of this
document.
이 가이드라인의 클래스 2 용매 허용 노출 수준은 의약품에서의 노출 한도 설정
방법(Pharmacopeial Forum, Nov-Dec 1989)과 "화학물질의 사람 건강 리스크 평가"에
관한 IPCS의 방법(Environmental Health Criteria 170, WHO, 1994)에 따라 PDE 값을
계산하여 설정했다. 이들 방법은 USEPA(IRIS)와 USFDA(Red Book) 및 기타 기관이
사용하는 방법과 유사하다. PDE 값의 기원에 관한 이해를 돕기 위하여, 그 방법을 여기에
대략적으로 정리했다. 이 문서의 섹션 4에 정리된 PDE 값을 활용하기 위하여, 이 계산을
수행할 필요는 없다.
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PDE is derived from the no-observed-effect level (NOEL), or the lowest-observed
effect level (LOEL) in the most relevant animal study as follows:
PDE는 다음과 같이 가장 관련성이 있는 동물 실험에서 확인된 NOEL 또는 LOEL을
바탕으로 한다.
NOEL x Weight Adjustment PDE = -------------------------------- (1) F1 x F2 x F3 x F4 x F5
The PDE is derived preferably from a NOEL. If no NOEL is obtained, the LOEL may
be used. Modifying factors proposed here, for relating the data to humans, are the
same kind of "uncertainty factors" used in Environmental Health Criteria
(Environmental Health Criteria 170, World Health Organization, Geneva, 1994), and
"modifying factors" or "safety factors" in Pharmacopeial Forum. The assumption of
100% systemic exposure is used in all calculations regardless of route of
administration.
바람직하게는 NOEL에서 PDE를 도출한다. NOEL이 없는 경우에는 LOEL을 활용할 수 있다.
관련 데이터를 사람에게 적용하기 위해 여기서 제시한 변형 계수는 EHC(Environmental
Health Criteria 170, World Health Organization, Geneva, 1994)의 "불확실성 계수"와
PF(Pharmacopeial Forum)의 "변형 계수" 또는 "안전 계수"와 동일한 종류이다. 100%
전신 노출이라는 가정을 투여 경로와 상관 없이 모든 계산에 적용한다.
The modifying factors are as follows:
변형 계수는 다음과 같다.
F1 = A factor to account for extrapolation between species
F1 = 종 사이의 외삽을 위한 계수
F1 = 5 for extrapolation from rats to humans
래트 데이터를 사람에 외삽할 때.
F1 = 12 for extrapolation from mice to humans
마우스 데이터를 사람에 외삽할 때
F1 = 2 for extrapolation from dogs to humans
개 데이터를 사람에 외삽할 때
F1 = 2.5 for extrapolation from rabbits to humans
토끼 데이터를 사람에 외삽할 때
F1 = 3 for extrapolation from monkeys to humans
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원숭이 데이터를 사람에 외삽할 때
F1 = 10 for extrapolation from other animals to humans
기타 동물 데이터를 사람에 외삽할 때
F1 takes into account the comparative surface area:body weight ratios for the
species concerned and for man. Surface area (S) is calculated as:
F1은 관련 동물종과 사람의 표면적/체중 비교 비율을 감안한 것이다. 표면적(S)은 다음과
같이 계산한다.
S = kM0.67 (2)
in which M = body mass, and the constant k has been taken to be 10. The body
weights used in the equation are those shown below in Table A3.1.
여기서 M은 체질량이며 상수 k는 10으로 한다. 이 공식에서 체중은 표 A3.1의 것이다.
F2 = A factor of 10 to account for variability between individuals
F2 = 개인 편차를 감안한 10의 계수
A factor of 10 is generally given for all organic solvents, and 10 is used consistently
in this guideline.
10의 계수는 일반적으로 모든 유기 용매에 적용하며, 이 가이드라인에서 10을 일관되게
적용한다.
F3 = A variable factor to account for toxicity studies of short-term exposure
F3 = 단기 노출 독성 실험을 감안한 변동 계수
F3 = 1 for studies that last at least one half lifetime (1 year for rodents
or rabbits; 7 years for cats, dogs and monkeys).
최소한 라이프타임의 1/2 기간 동안 실시한 실험(설치류나 토끼는 1년,
고양이와 개, 원숭이는 7년)
F3 = 1 for reproductive studies in which the whole period of
organogenesis is covered.
전체 기관 현성 기간을 대상으로 하는 생식 실험
F3 = 2 for a 6-month study in rodents, or a 3.5-year study in non-
rodents.
설치류는 6개월 실험, 비설치류는 3.5년 실험
F3 = 5 for a 3-month study in rodents, or a 2-year study in non-rodents.
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설치류는 3개월 실험, 비설치류는 2년 실험
F3 = 10 for studies of a shorter duration.
보다 짧은 기간 동안 실시한 실험
In all cases, the higher factor has been used for study durations between the time
points, e.g., a factor of 2 for a 9-month rodent study.
모든 경우에 중간 실험 기간에 대하여 더 높은 계수를 적용했다(예, 9개월 설치류 실험에
2의 계수 적용).
F4 = A factor that may be applied in cases of severe toxicity, e.g., non-genotoxic
carcinogenicity, neurotoxicity or teratogenicity. In studies of reproductive toxicity,
the
following factors are used:
F4 = 중증 독성 시에 적용할 수 있는 계수(예, 비유전독성 발암성, 신경 독성, 기형성).
생식 독성 실험에서는 다음의 계수를 적용한다.
F4 = 1 for fetal toxicity associated with maternal toxicity
모체 독성 관련 태아 독성
F4 = 5 for fetal toxicity without maternal toxicity
모체 독성은 없는 태아 독성
F4 = 5 for a teratogenic effect with maternal toxicity
모체 독성과 기형 효과
F4 = 10 for a teratogenic effect without maternal toxicity
모체 독성은 없는 기형 효과
F5 = A variable factor that may be applied if the no-effect level was not established
F5 = 무영향 수준(NEL)을 확립할 수 없는 경우에 적용하는 변동 계수
When only an LOEL is available, a factor of up to 10 could be used depending on
the severity of the toxicity.
LOEL만 있는 경우에는 독성의 정도에 따라 최대 10의 계수를 활용할 수 있다.
The weight adjustment assumes an arbitrary adult human body weight for either
sex of 50 kg. This relatively low weight provides an additional safety factor against
the standard weights of 60 kg or 70 kg that are often used in this type of
calculation. It is recognized that some adult patients weigh less than 50 kg; these
patients are considered to be accommodated by the built-in safety factors used to
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determine a PDE. If the solvent was present in a formulation specifically intended
for pediatric use, an adjustment for a lower body weight would be appropriate.
체중 조정 시에는 남성과 여성 모두 50 kg의 성인 체중을 가정한다. 이렇게 상대적으로
낮은 체중을 적용하면, 흔히 이런 종류의 계산에 적용하는 표준 체중 60 kg 또는 70 kg에
대비하여 추가적인 안전 계수가 확보된다. 성인 환자 중에는 50 kg 이하인 사람도 있다.
이들 환자는 PDE 결정에 적용한 자체 안전 계수로 조정한 것으로 간주된다. 특히
소아용으로 만들어진 조제물에 용매가 존재한다면, 더 낮은 체중을 적용하여 조정하는 것이
적절하다.
As an example of the application of this equation, consider a toxicity study of
acetonitrile in mice that is summarized in Pharmeuropa, Vol. 9, No. 1, Supplement,
April 1997, page S24. The NOEL is calculated to be 50.7 mg kg-1 day-1. The PDE for
acetonitrile in this study is calculated as follows:
이 공식의 적용을 위한 하나의 예로, Pharmeuropa(Vol. 9, No. 1, Supplement, April
1997, page S24)에 정리된 마우스 대상 아세토니트릴 독성 실험 결과를 생각해볼 수 있다.
NOEL은 50.7 mg kg-1day-1로 계산된다. 이 실험에서 아세토니트릴 PDE는 다음과 같이
계산된다.
In this example,
F1 = 12 to account for the extrapolation from mice to humans
마우스 데이터를 사람에 외삽하므로 12
F2 = 10 to account for differences between individual humans
개인 차이를 고려하여 10
F3 = 5 because the duration of the study was only 13 weeks
실험 기간이 13주였기 때문에 5
F4 = 1 because no severe toxicity was encountered
중증 독성이 발견되지 않았으므로 1
F5 = 1 because the no effect level was determined
무영향 수준이 결정되지 않았으므로 1
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Table A3.1. 이 문서에서 계산에 활용된 값(Values used in the calculations in
this document)
rat body weight 425 g mouse respiratory
volume
43 L/day
pregnant rat body weight 330 g rabbit respiratory volume 1440 L/day
mouse body weight 28 g guinea pig respiratory
volume
430 L/day
pregnant mouse body
weight
30 g human respiratory
volume
28,800
L/day
guinea pig body weight 500 g dog respiratory volume 9,000 L/day
Rhesus monkey body
weight
2.5 kg monkey respiratory
volume
1,150 L/day
rabbit body weight
(pregnant or not)
4 kg mouse water
consumption
5 mL/day
beagle dog body weight 11.5 kg rat water consumption 30 mL/day
rat respiratory volume 290 L/day rat food consumption 30 g/day
The equation for an ideal gas, PV = nRT, is used to convert concentrations of gases
used in inhalation studies from units of ppm to units of mg/L or mg/m3. Consider as
an example the rat reproductive toxicity study by inhalation of carbon tetrachloride
(molecular weight 153.84) is summarized in Pharmeuropa, Vol. 9, No. 1,
Supplement, April 1997, page S9.
흡입 실험에 적용된 가스의 농도를 ppm 단위에서 mg/L 또는 mg/m3으로 전환하기 위해,
이상 기체에 적용되는 공식인 PV = nRT를 활용한다. Pharmeuropa에 정리된
사염화탄소(분자량 153.84)의 흡입에 의한 래트 생식 독성 실험을 참조한다(Vol. 9, No. 1,
Supplement, April 1997, page S9).
n P 300x10-6 atm x 153840 mg mol-1 46.15 mg --- = --- = -------------------------------------- = ----------- = 1.89 mg/L V RT 0.082 L atm K-1 mol-1 x 298 K 24.45 L
The relationship 1000 L = 1 m3 is used to convert to mg/m3.
mg/m3으로 전환하는데 1000 L = 1 m3의 관계를 활용한다.
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PART II:
IMPURITIES : RESIDUAL SOLVENTS (MAINTENANCE)
PDE FOR TETRAHYDROFURAN
ICH Harmonised Tripartite Guideline
Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting
on 12 September, 2002 and incorporated into the core Guideline in November 2005,
this Guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH
The ICH Q3C guidance reached Step 5 in December of 1997. It had been agreed by
the members of the Expert Working Group (EWG) that the permissible daily
exposure (PDE) could be modified if reliable and more relevant toxicity data was
brought to the attention of the group. In 1999, a maintenance agreement was
instituted and a Maintenance EWG was formed. The agreement provided for there-
visitation of solvent PDEs and allowed for minor changes to the guidance that
included the existing PDEs. It was also agreed that new solvents and PDEs could be
added based upon adequate toxicity data.
ICH Q3C 가이드라인이 1997년 12월에 스텝 5에 도달했다. 신뢰성 있고 보다 연관성이
있는 독성 데이터가 확보되면 PDE를 수정할 수 있다는 점에 EWG 회원들이 합의를 보았다.
1999년에 유지 관리 협약이 체결되었고 유지관리 EWG가 구성되었다. 용매 PDE를
재검토하고 기존 PDE를 포함해 가이드라인의 일반 변경을 가능하게 하는 조항이 협약에
포함되어 있다. 또한 적절한 독성 데이터에 근거하여 새로운 용매와 PDE를 추가할 수
있다는 점에도 합의를 보았다.
The EWG visited new toxicity data for the solvent tetrahydrofuran (THF) late last
year and earlier this year. The data in review was the information published by the
US National Toxicology Program (NTP) that consisted of data from several
mutagenicity studies and two carcinogenicity studies in rodents via the inhalational
route of administration. Information was sent to the members of the EWG for their
analysis.
EWG는 작년 말과 금년 초에 THF 용매와 관련된 새로운 독성 데이터를 검토했다. 미국
NTP가 발행한 데이터를 검토했는데, 여러 돌연변이 실험 데이터와 흡입 투여 방식으로
설치류에서 발암성을 실험한 2개 실험 데이터가 검토 대상이었다. 관련 정보를 EWG
회원에게 보내 분석하도록 했다.
동물 독성(Animal Toxicity)
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Genetic toxicology studies were conducted in Salmonella typhimurium,
Chinesehamster ovary cells, Drosophila melanogaster, mouse bone marrow cells
and mouse peripheral blood cells. The in vitro studies were conducted with and
without exogenous metabolic activation from induced S9 liver enzymes. With the
exception of an equivocal small increase above baseline in male mouse erythrocytes,
no positive findings were found in any of the genetic toxicology studies.
Salmonella typhimurium, CHO 세포, Drosophila melanogaster, 마우스 골수 세포,
마우스 말초 혈액 세포를 대상으로 유전 독성 실험이 실시되었다. 유도 S9 간 효소에 의한
외인성 대사 활성화가 있는 상태와 없는 상태에서 체외 실험을 실시했다. 수컷 마우스
적혈구가 베이스라인에 대비하여 미미하게 일부 증가한 것을 제외하면, 어떤 유전 독성
실험에서도 양성 결과가 나타나지 않았다.
Groups of 50 male and 50 female rats were exposed to 0, 200, 600, or 1,800 ppm
tetrahydrofuran by inhalation, 6 hours per day, 5 days per week, for 105 weeks.
Identical exposures were given to groups of 50 male and 50 female mice. Under the
conditions of the studies, there was some evidence of carcinogenic activity of THF in
male rats due to increased incidences of adenoma or carcinoma (combined) of the
kidney. There was clear evidence of carcinogenic activity of THF in female mice due
to increased incidences of hepatocellular adenomas and carcinomas. No evidence
for carcinogenicity was found in female rats and male mice.
수컷 래트 50마리와 암컷 래트 50마리로 구성된 그룹을 흡입 방식으로 0, 200, 600,
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0.61 x 6 x 5 For continuous dosing = ---------------- = 0.11 mg/L 24 x 7 0.11 mg l-1 x 43 l day-1 Daily dose = --------------------------- = 169 mg/kg/day 0.028 kg
Mouse respiratory volume: 43 l day-1
Mouse body weight: 0.028 kg
169 x 50 PDE = ------------------------- = 0.70 mg/day 12 x 10 x 1 x 10 x 10
F1 = 12 to account for extrapolation from mice to humans
마우스 데이터를 사람에 외삽하므로 12
F2 = 10 to account for differences between individual humans
개인 차이를 고려하여 10
F3 = 1 because long duration of treatment (105 weeks)
투여 기간이 길기 때문에 1(105주)
F4 = 10 because oncogenic effect was reported
종양 형성 영향이 보고되었으므로 10
F5 = 10 because a NOEL was not established
NOEL이 확립되지 않았으므로 10
0.7 x 1000 Limit = --------------- = 70 ppm 10
결론(Conclusion)
The main carcinogenic effects in the rodent studies can be related to the inhalation
route of administration (respiratory and olfactory tissues) and may therefore not be
relevant for a residual solvent in (mainly) orally applied pharmaceuticals. However,
systemic carcinogenic effects were also reported (kidney in male rats, liver in
female mice) and the use of the NTP study data for calculation of a PDE is therefore
considered appropriate.
설치류 실험에서 나타난 주요 발암 영향은 흡입 경로와 관련이 있으며(호흡/후각 조직),
그러므로 (주로) 경구로 투여하는 의약품의 잔류 용매와 관련이 없다고 볼 수 있다. 하지만
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전신 발암 영향도 보고되었으므로(수컷 래트의 신장, 암컷 마우스의 간), NTP 데이터를
PDE 계산에 활용하는 것이 적절하다고 생각된다.
The former PDE for this solvent was greater than 50 mg/day (55 mg/day) and
cumene was placed in Class 3. The newly calculated PDE for cumene based upon
carcinogenicity data is 0.7 mg/day, therefore, it is recommended that cumene be
placed into Class 2 in Table 2 in the ICH Impurities: Residual Solvents Guideline.
이 용매의 예전 PDE는 50 mg/day 이상이었고(55 mg/day) 쿠멘을 클래스 3으로
분류했다. 발암 데이터에 근거하여 새로 계산한 쿠멘의 PDE가 0.7 mg/day이므로, "ICH