I sottotipi del disturbo bipolare Disturbo bipolare di tipo I Disturbo bipolare di tipo II Disturbo ciclotimico Disturbo bipolare non altrimenti specificato.

I sottotipi del disturbo bipolareI sottotipi del disturbo bipolare

• Disturbo bipolare di tipo I

• Disturbo bipolare di tipo II

• Disturbo ciclotimico

• Disturbo bipolare non altrimenti specificato

DSM-IV, 1994

Il sinusoide umorale

MANIA

DEPRESSIONE

Ridottobisognodi sonno

AllucinazioniDeliri

Euforia

Iperattività

Insonniaprecoce

DepressioneAnsia

Sensodi colpa

Epidemiologia del disturbo bipolare

• Hegeland e Hostetter 1983; Kessler et al 1994; Narrow et al 2002:

• - Prevalenza Bipolare I: 0,9% (0,7-1,1%)

• - Prevalenza Bipolare II: 0,4% (0,2-0,6%)

• - Prevalenza Lifetime 1,2-1,6%

• - Incidenza Disturbo Bipolare:

• 9,2-15,2 PER 100.000 NEL SESSO MASCHILE

• Da 9 a 15 nuovi casi l’anno

• 7,4-32,2 PER 100.000 NEL SESSO FEMMINILE

• Da 7 a 32 nuvi casi l’anno

Neurobiologia del disturbo bipolare

• Fattori genetici

• Alterazioni biochimiche o neurochimiche

• Alterazioni morfologiche o strutturali

• Alterazioni funzionali

• Sensibilizzazione e teoria del Kindling

• Fattori Psicodinamici

FATTORI GENETICI La presenza di una componente ereditaria è più

definita per il disturbo bipolare rispetto ai disturbi depressivi unipolari; il rischio di ereditarietà decresce in proporzione al materiale genetico condiviso tra gli individui. Infatti nei gemelli omozigoti la probabilità di sviluppare il disturbo bipolare se l’altro gemello è affetto è pari al 33-90%; nei gemelli dizigoti è pari al 5-25%, valore sovrapponibile a quello di fratelli non gemelli.

• Ad es, studi con marcatori genetici sul cromosoma 22, hanno mostrato un’associazione tra alcune regioni di questo cromosoma e la presenza di un disturbo bipolare. Altri studi hanno osservato come la presenza di alcuni polimorfismi genetici possa conferire una certa suscettibilità allo sviluppo di un disturbo bipolare; i dati più suggestivi riguardano i geni per i recettori D2 della dopamina e i geni per alcune subunità del recettore GABA (Massat et al; 2002a, 2002b). Sono state, inoltre, ipotizzate mutazioni a carico di geni che giocano un ruolo nel controllo circadiano della trascrizione di proteine regolatrici (Mitterauer, 2000).

ALTERAZIONI DEI SISTEMI MONOAMINERGICI

• Secondo le teorie neurobiologiche, i disturbi dell’umore possono essere considerati come disturbi della funzione chimica e fisiologica del cervello.

• La prima teoria sviluppata sulla possibile origine biologica della depressione ipotizzava che questa fosse dovuta a una deficienza di neurotrasmettitori monoaminergici, in particolare noradrenalina, serotonina e dopamina. Si era osservato, infatti, come alcuni pazienti diventassero gravemente depressi assumendo reserpina, un farmaco anti- ipertensivo che provoca una deplezione della noradrenalina.

IPOTESI RECETTORIALE Tale ipotesi presuppone un’alterazione a livello dei

recettori per i neurotrasmettitori monoaminergici nei disturbi dell’umore in generale e nei disturbi bipolari in particolare. Tale alterazione sarebbe responsabile della sintomatologia depressiva e potrebbe essere dovuta alla deplezione di neurotrasmettitori monoaminergici.

• Come sostenuto in precedenza, la deplezione di neurotrasmettitori monoaminergici sembra rivestire un ruolo centrale nell’eziologia della depressione.

• Alcune osservazioni hanno condotto all’idea che la depressione possa essere dovuta a uno “pseudo deficit monoaminergico” che in realtà sottende un’alterazione della trasduzione del segnale dal recettore monoaminergico al suo neurone post-sinaptico in presenza di normali quantità di neurotrasmettitori e recettori. Sembra infatti che l’alterazione possa coinvolgere gli eventi molecolari che seguono a cascata l’occupazione del recettore da parte dei neurotrasmettitori (Young, 2001). Questi potrebbe comportare un’alterazione della risposta cellulare nella trasduzione del segnale determinando la “pseudo alterazione” monoaminergica e recettoriale.

•  

Farmaci utilizzati nel trattamento del disturbo bipolare

• Litio

• Anticonvulsivanti - di 1° generazione: carbamazepina, acido valproico

- di 2° generazione: lamotrigina, oxcarbazepina, gabapentina, topiramato

• Antipsicotici - tradizionali: aloperidolo, clorpromazina

- nuovi: olanzapina, risperidone, quetiapina

• Antidepressivi

Stabilizzatori dell’umore nel disturbo bipolare

Mania Depressione Profilassi

Litio

Carbamazepina

Acido valproico

Lamotrigina

Oxcarbazepina

Gabapentina

Topiramato

/-

/-?

/-

/

/-

/-

/-

/-?

/-

/-?

/-?

Utilizzazione dei nuovi antipsicotici nel disturbo bipolare

Razionale farmacologico

Limiti di altri farmaci utilizzati nelle diverse fasi del disturbo bipolare

Antipscotici tradizionali

• effetti extrapiramidali

• aumento della frequenza, durata ed intensità delle fasi depressive

Antidepressivi

• viraggio maniacale switching

• precipitazione di un decorso a cicli rapidi

Antipsicotici nel disturbo bipolareEffetti a breve termine – Meccanismo dell’azione antimaniacale

• Antipsicotici tradizionali

- Blocco recettori D2 postsinaptici nel sistema limbico

• Antipsicotici atipici

- Blocco recettori D2 postsinaptici nel sistema limbico

- Normalizzazione della trasmissione aberrante attraverso il blocco multirecettoriale

• Amisulpride

• Aripiprazolo

• Clozapina

• Olanzapina

• Quetiapina

• Risperidone

• Sertindolo

• Ziprasidone

Antipsicotici di seconda generazione

Efficacy data from similarly designed, 3-week, US monotherapy studies in bipolar mania

Tohen et al 1999; Hirschfeld et al 2002Keck et al 2003a; 2003b

Segal et al 2003; Vieta et al 2005

aZiprasidone: SADS-C MRS Others: YMRS, Young Mania Rating ScaleColumns are active drug vs placebo*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs placebo

-15

-10

-5

0

-15

-10

-5

0

**

(n=202)

**

***

* ***

Quetiapine (n=403)

Olanzapine(n=136)

Risperidone(n=259)

Aripiprazole(n=262)

Mean change from baseline in scorea

Ziprasidone

Imp

rove

men

t

Fase acuta depressiva

Nuovi antipsicotici ed effetti sulle funzioni cognitive e sull’umore

Aumento delle amine biogene nella corteccia prefrontale: possibili meccanismi

stimolazione recettore serotoninergico 5HT1A

blocco recettore serotoninergico 5HT2A

blocco recettore serotoninergico 5HT2C

blocco recettore adrenergico 2

DA NE

DA

DA NE

DA NE

5HT2A

5HT1A

Presente nello striato, nella corteccia e nel talamo. Il suo blocco aumenta il

release della DA principalmentenello striato e nella corteccia

Presente nella corteccia aumenta il release della DA

corticale

• Se una molecola ha proprietà 5-HT1A agonistiche– Le azioni presinaptiche possono potenziare la disinibizione neuronale 5-HT – Le azioni postsinaptiche possono potenziare gli effetti cognitivi

• L’aumento prefrontale di DA e NA è bloccato dai 5-HT1A antagonisti

Miglioramento dei sintomi

negativi, cognitivi e depressivi

Potenziamento selettivo del

rilascio corticale di DA rispetto

allo striato con possibile ed

aumento del rilascio prefrontale

di NA e 5-HT

Ruolo dei recettori 5HT1A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici

QUETIAPINA: the BipOLar DEpRession (BOLDER) study

Trial multicentrico di 8-settimane, randomizzato, doppio cieco, placebo-controllato

Pazienti con disturbo bipolare I e II in fase depressiva con e senza rapida ciclicità

Episodio depressivo maggiore in atto da almeno 4 weeks

Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D-17) 20

Young Mania Rating Scale (YMRS) 12Valutazione MADRS come misura EFFICACIA

PLACEBO

QUETIAPINA600 mg/die 600

300300

8-56

400400

300300

5-7

300300

300

4

200200

200200

3

100100

100100

2

5050

5050

1

Giorni

SCHEMA DEL DOSAGGIO

QUETIAPINA300 mg/die

Quetiapina e Placebo sono stati impiegati in mono-somministrazione orale serale

Settimane di studio

***p<0.001 vs placebo per entrambe le dosi

Variazione media MADRS dalbasale

-18

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

00 1 2 3 4 5 6 7 8

Quetiapina 600 mg

Quetiapina 300 mg

Placebo

***************

***

***

***

Calabrese et al 2005

Mig

lio

aram

ento

QUETIAPINA nel TRATTAMENTO ACUTO della DEPRESSIONE BIPOLARE

Variazione media dal basale

Mig

lio

ram

ento

-20

-16

-12

-8

-4

01 2 43 65 7 80

Quetiapina 600 mg (n=170)

Placebo (n=169)

Quetiapina 300 mg (n=172)

Settimane di studio

-20

-16

-12

-8

-4

01 2 43 65 7 80

Settimane di studio

BOLDER I BOLDER II

Calabrese et al 2005;Thase et al 2006;

Quetiapina 600 mg (n=151)

Placebo (n=161)

Quetiapina 300 mg (n=155)

‡p<0.001 vs placebo

‡

‡‡

‡ ‡

‡

‡

‡

‡

‡

‡

‡

‡

‡

‡

‡

‡

‡

‡

‡‡

‡

‡

‡

‡

‡

‡

‡

‡

‡

‡

‡

MADRS PUNTEGGIO TOTALE: BOLDER I vs BOLDER II

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Pensieri suicidari

Pensieri pessimistici

Anedonia

Debolezza

Difficoltà di concentrazione

Riduzione appetito

Tristezza soggettiva

Tristezza oggettiva

MADRS ITEM: RIDUZIONE rispetto al BASELINE

Cambio % medio degli item MADRS

*p<0.05 †p<0.01 §p<0.001 vs placebo

Quetiapina 600 mg (n=170)Quetiapina 300 mg (n=172)Placebo (n=169)

Tensione interna

Riduzione sonno

§§

§

§

*†

§

§

†§

*

†

§

§§

§

†

*p<0.05 †p<0.01 §p<0.001

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Umore ansioso

Tensione

Paura

Insonnia

Intelletto

Umore depresso

Sint. Somatici (musculare)

Sint. Somatici (sensoriali)

Sintomi Cardiovascolari

Sintomi respiratori

Sintomi genitourinari

Sintomi autonomi

§

*

*

% media della variazione

Quetiapina 600 mg (n=170)Quetiapina 300 mg (n=172)

Placebo (n=169)

MIGLIORAMENTO HAM-A ITEMS

modified Hirschfeld et al, 2006

§

§

§§

*§

§

†

Sintomi G.I.

Comportamento all’intervista

*