I MARCATORI TUMORALI IN GINECOLOGIA Dr. Raffaele Fimiani Presidio Ospedaliero di Pistoia
I MARCATORI TUMORALI IN GINECOLOGIA
Dr. Raffaele FimianiPresidio Ospedaliero di Pistoia
MARCATORI TUMORALI• I marcatori tumorali sono sostanze prodotte
direttamente dal tumore, come ormoni, enzimi o altre proteine, più o meno correlate con la crescita numerica delle cellule tumorali oppure sono sostanze prodotte dall'organismo in risposta al tumore, come le proteine della fase acuta dell'infiammazione
• Alcuni markers consentono di porre diagnosi di malattia• Alcuni corroborano la diagnosi di malattia• Tutti consentono una valutazione di efficacia della
terapia
CARATTERISTICHE DI UN MARCATORE TUMORALE IDEALE
a) sensibilitàPresenza di positività in tutti i pazienti con una
determinata neoplasiab) specificità
Deve essere ASSENTE in tutti i soggetti non neoplasticiIn pratica :La SENSIBILITA’ è la capacità di identificare la PRESENZA di una
determinata neoplasia
La SPECIFICITA’ è la capacità di identificare l’ASSENZA di una determinata malattia
a) screening per un tumore primitivob) diagnosi di un tumore primitivoc) prognosid) monitoraggio in corso di terapiae) follow-up per il rilevamento precoce di ricadute
d) monitoraggio in corso di terapiae) follow-up per il rilevamento precoce di
ricadute
POSSIBILITA’ DI UTILIZZO DI UN MARCATORE TUMORALE IDEALE
Un marcatore tumorale ideale per essere usato nello screening dovrebbe avere una sensibilità e una specificità del 100% per evitare dei valori falsamente negativi (marcatore tumorale negativo in soggetto neoplastico) o dei valori falsamente positivi (marcatore tumorale positivo in soggetto con patologia benigna).
Elevata sensibilità e specificità sono necessarie anche quando il marcatore tumorale è richiesto per identificazione precoce di ripresa di malattia.
Se il marcatore è dosato per monitorare la terapia è necessario che sia correlato alla massa tumorale affinché le variazioni della concentrazione del marcatore riflettano quelle del tumore
Tumori epiteliali (60% tumori ovarici, postmenopausa)Tumori sierosi
Tumori mucinosi
Tumori endometriali
Tumori a cellule chiare
Tumori di Brenner
Tumori indifferenziati
Tumori misti
Tumori germinali ( <5%, età giovanile, sintomatici, tipici)Disgerminoma
Carcinoma embrionale
Tumori del seno endodermico
Coriocarcinomi
Teratomi
Tumori dello stroma gonadico (< 10%)Tumori a cellule della granulosa
Tecomi
Fibromi
Androblastomi
Tumori mesenchimaliFibromi
Linfomi
Sarcomi
Tumori metastatici (10% da stomaco, colon retto, mammella)
Classificazione istologica dei tumori dell’ovaio
Markers tumorali nei tumori ovarici
• Ca-19.9• Ca-125• HE protein 4• Alfa-feto-proteina• Beta-HCG• CEA ?
CA 19.9
• Noto anche come GICA (antigene del cancro gastro intestinale)
• Identificato nel 1981 in pazienti affetti da carcinoma del pancreas
• In ginecologia è stato correlato al cancro dell’ovaio, soprattutto nelle sue varianti mucinose
CA 19.9
• Non utilizzabile nella pratica clinica a causa della sua scarsa specificità
• Condizioni in cui è possibile riscontrare un aumento del CA 19.9 :• Cancro del pancreas• Cancro intestinale• Cancro della cistifellea e delle vie biliari• Cancro dello stomaco• Numerose condizioni patologiche benigne
Mucinous cystadenomaMucinous cystadenoma
CA 125
- Nessuna documentata efficacia come elemento di screening di massa o su popolazioni a rischio
- Glicoproteina prodotta da utero, tube, epitelio celomatico
- Si altera in diverse condizioni a carattere benigno : endometriosi, adenomiosi, PID
- Non si altera nei tumori mucinosi, non è utile nella diagnosi dei tumori germinali, dei cordoni sessuali, stromali, etc.
- E’ normale nel 20-25% dei tumori maligni e nel 50-70% degli stadi inziali
Il CA 125 è utile :- come completamento diagnostico- nel monitoraggio della risposta alla CT- nella valutazione precoce di ripresa di malattia
CA 125
Relevance of CA 125 and Risk ofMalignancy Algorithm (ROMA)
Dosaggio del CA 125 sierico ha ruolo limitatosopratutto in donne in premenopausa *
1. Cause benigne ginecologiche
2. Cirrosi epatica, scompenso cardiaco, pericardite
3. Versamento pleurico/pericardico
4. Pancreatite, diverticolite
5. K stomaco, polmoni, pancreas, fegato, vescica
6. Chirurgia addominale laparotomica
7. Chemioterapia
Perché nasce lo IOTA nel 2000 ?International Ovarian Tumor Analysis
Sino ad allora vi era :
Mancanza di terminologia standardizzataConsiderevole variabilità di accuratezza diagnostica
Presenza di algoritmi diagnostici di difficile interpretazionenella valutazione delle patologie neoplastiche annessiali.
Lo scopo fu :
Uniformare la diagnosi delle masse annessiali tramiteecografia ginecologica
Ultrasound Ob. Gyn. 2000. Terms, definitions and measurements … D. Timmerman et al.
• Contenuto cistico• Papille e/o parti solide• Regolarità dei contorni esterni• Regolarità della parete interna• Setti• Classificazione morfologica• Vascolarizzazione• Reperti descrittivi aggiuntivi (cono d‟ombra, ascite, …)
CLASSIFICAZIONE IOTA(International Ovarian Tumor Analysis)
Discrimination between benign and malignantadnexal masses by specialist ultrasound
examination versus serum CA 125(Van Calster, J Natl Cancer Inst, 2007)
• 809 pazienti (IOTA study)
• 567 (70%) masse benigne 242 (30%) masse maligne
• Confronto fra diagnosi TVS e CA 125 (vari cut-off)
• Diagnosi TVS “soggettiva” corretta 95%
• Diagnosi corrette CA 125 83% (cut-off migliore: 100 UI/ml)
– Casi di falsi positivi: endometriomi, fibromi, ascessi
– Casi di falsi negativi: tumori borderline
• Pattern recognition corretta ipotesi istologica
– 80% delle cisti endometriosiche
– 84% dei teratomi cistici
– 93% delle sactosalpingi
– 80% dei cancri ovarici primitivi
– complessivamente il 57% delle masse benigne
Discrimination between benign and malignantadnexal masses by specialist ultrasound
examination versus serum CA 125(Van Calster, J Natl Cancer Inst, 2007)
Inclusion of CA 125 does not improvemathematical models developed to distiguish
between benign and malignant adnexal tumors(Timmerman, J Clin Oncol, 2007)
• Medesimo IOTA database
• Elaborazione di modelli di regressione logistica contenenti 10
variabili (età, Ø massimo lesione, Ø massimo componente
solida, color Doppler score, presenza di flusso nelle papille,
presenza di parete cistica irregolare, ascite….)
– M1 (senza CA 125)
– M2 (includendo CA 125)
• Confronto fra ROC curves
Inclusion of CA 125 does not improvemathematical models developed to distiguish
between benign and malignant adnexal tumors(Timmerman, J Clin Oncol, 2007)
Adding a single CA 125 measurement to USperformed by an experienced examiner does
not improve preoperative discriminationbetween benign and malignant adnexal masses (Valentin, UOG , 2009)
809 pazienti con cisti e dosaggio del CA 125TVS eseguita da esperto, all’oscuro del CA 125Cisti classificate come:
1.certainly or probably benign2.difficult to classify3.probably or certainly malignant
Per ogni gruppo sensibilità e specificità degli USerano maggiori rispetto a CA 125
Human Epididymis Protein 4 (HE4)- Identificato per la prima volta a livello
dell’epitelio dell’epididimo distale e descritto come un inibitore proteasico coinvolto nella maturazione spermatica
- L’HE4 è iperespresso nel 93% dei carcinomi sierosi dell’ovaio e nel 100% dei carcinomi endometrioidi, oltre che nel 50% dei carcinomi ovarici a cellule chiare
Human Epididymis Protein 4 (HE4)
- Non prodotto dagli istotipi mucinosi e dai tumori germinali
- Nonostante abbia una sensibilità ed una specificità apparentemente superiore al CA 125, può essere alterato in svariate situazioni fisiologiche o a seguito di patologie benigne
Take home messages• Pattern recognition (B-mode + Doppler)
• Una piccola porzione solida della massa (papilla)
rende verosimile borderline o k ovaio stadio I
• CA 125 non migliora performance diagnostica
• Diametro della lesione, ascite, flusso ematico nelle
papille, tumore solido, diametro della parte solida,
irregolarità della parete interna, ombra acustica e
color score sono criteri ecografici significativi
Ma allora perché vengono prescritti i markers ?
• Timore di mancare una diagnosi
• Corroborare un sospetto diagnostico
• Decidere per la chirurgia
• Indurre un sospetto diagnostico
• Escludere una patologia intestinale
Tipical and atipical endometriotic cysts