I- GENEL BİLGİLER

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI

YEDİKULE GÖĞÜS HASTALIKLARI VE GÖĞÜS CERRAHİSİ

EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 5. KLİNİK

ŞEF. DR. EMEL ÇAĞLAR

SARKOİDOZ HASTALARINDA TAM KAN

QUANTİFERON-TB GOLD (IN TUBE) TESTİ SONUÇLARININ

TÜBERKÜLİN CİLT TESTİ İLE KARŞILAŞTIRILMASI

UZMANLIK TEZİ

DR. EVİN MAKAS

İSTANBUL 2007

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim boyunca değerli bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım her

zaman ilgi ve desteğini gördüğüm yanında çalışmaktan onur duyduğum değerli

hocam Klinik Şefimiz Dr.Emel Çağlar’a,

Hastanemiz başhekimi Doç. Dr. Sedat Altın’a ve değerli klinik şeflerimiz Dr.

Saadettin Çıkrıkçıoğlu, Doç. Dr. Güngör Çamsarı, Doç Dr Pınar Yıldız, Doç. Dr.

Veysel Yılmaz, Doç. Dr. Filiz Koşar, Doç. Dr. Esin Tuncay’a ve cerrahi klinik

şeflerimiz Doç Dr. Atilla Gürses, Doç. Dr. M. Ali Bedirhan, Dr. İbrahim Dinçer’e,

Rotasyonlarım sırasında bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım Haydarpaşa

Numune Hastanesi 5. Dahiliye Klinik Şefi Dr Yıldız Barut‘a, Haydarpaşa Numune

Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Dr. Paşa Göktaş’a ve Haseki Hastanesi

Radyoloji Klinik Şef Yrd Dr Yıldıray Savaş’a,

Eğitimim sırasında kendilerinden pek çok şey öğrendiğim bugüne gelmemde

emek sahibi olan, ama herşeyden önce bir abla olarak bana her konuda yardımcı

olan değerli şef muavinimiz Dr. M.Gönenç Ortaköylü’ye,

Çalıştığımız süre içinde bilgi ve becerilerinden faydalandığım, birlikte

çalışmaktan mutluluk duyduğum öncelikle Uz. Dr. Ayşe Bahadır, Uz. Dr. Atayla

Gençoğlu, Uz. Dr. Güler Özgül, Uz. Dr. Figen Alkan’a ve tüm uzman doktor

meslektaşlarıma,

Birlikte çalıştığım asistan akadaşlarım Dr Funda Çelik Şenel, Dr. Engin

Aynacı, Dr. Sevilay Birer ve Dr Ümit Moğolkoç’a, başta kliniğimiz hemşireleri olmak

üzere, hastanemiz tüm servis hemşire ve personeline,

Tezime katkılarından dolayı, DETAE (Deneysel Tıp Araştırmaları Enstitüsü

Tüberküloz Epidemiyolojisi Labaratuvarı) çalışanları Mikrobiyoloji uzmanı Dr Kaya

Köksalan, laborantlar Güneş Cengiz, Gülsemin Ergün, Zehra Etiloğlu’na,

Desteği ve sevgisiyle her zaman yanımda olan sevgili eşime, çalışmalarımın

bitmesini sabırla bekleyen küçük kızıma ve bugünlere gelmemi sağlayan aileme

teşekkürlerimi sunarım.

I

İÇİNDEKİLER

1. GİRİŞ VE AMAÇ .......................................................................... 1

2. GENEL BİLGİLER........................................................................ 3

2.1. Tanımlama ve Sınıflama ....................................................... 3

2.2. Epidemiyoloji......................................................................... 4

2.3. Etyoloji .................................................................................. 4

2.4. Patogenez............................................................................. 6

2.5. Patoloji .................................................................................. 7

2.6. Klinik Bulgular ..................................................................... 10

2.7. Tanı Yöntemleri................................................................... 14

2.8. Ayırıcı Tanı.......................................................................... 22

3. MATERYAL – METOD............................................................... 33

3.1. Hasta seçimi ....................................................................... 33

3.2. Quantiferon TB – Gold (in tube) testi; (QFT-GIT)................ 33

4. İSTATİSTİKSEL ANALİZ............................................................ 36

5. BULGULAR................................................................................ 36

6. TARTIŞMA................................................................................. 47

7. SONUÇ VE ÖZET...................................................................... 54

8. KAYNAKLAR ............................................................................. 56

II

TABLO LİSTESİ

Tablo 1: Sarkoidozlu hastalarda önerilen başlangıç değerlendirmesi ve tanı

için izlenecek yol [ 20 ], [ 4 ] .................................................................. 15

Tablo 2: Histopatolojik Olarak Granülomatöz Lezyon Görülen Hastalıkların

Sınıflaması [ 17 ]................................................................................... 23

Tablo 3:TCT Reaksiyonunun Değerlendirilmesi [ 44 ].................................. 26

Tablo 4: T-hücrelerinde IFN Gama araştırmasına dayanan testler ve

özellikleri [ 43 ] ...................................................................................... 30

Tablo 5:TCT ve İFN-γ bazlı testlerin özelliklerinin karşılaştırılması [ 43 ] ..... 31

Tablo 6: QFT-GIT Testinin değerlendirilmesi ............................................... 35

Tablo 7: Sarkoidoz hastalarının özellikleri, TCT ve QFT-GIT Test sonuçları

.............................................................................................................. 38

Tablo 8: Tüberküloz hastalarının özellikleri, TCT ve QFT-GIT Test Sonuçları

.............................................................................................................. 40

Tablo 9: Sarkoidoz ve tüberküloz hastalarının TCT sonuçları...................... 41

Tablo 10: Sarkoidoz ve tüberküloz hastalarında QFT-GIT sonuçları ........... 41

Tablo 11: Sarkoidoz hastalarında evreye göre TCT ve QFT-GIT sonuçları . 45

Tablo 12: Sarkoidoz hastalarında sistemik steroid tedavisi ile TCT sonuçları

.............................................................................................................. 46

Tablo 13: Sarkoidoz hastalarında sistemik steroid tedavisi ile QFT-GIT Test

sonuçları ............................................................................................... 46

III

ŞEKİL LİSTESİ

Şekil 1: Sarkoidoz Patogenezi [ 17 ] .............................................................. 7

Şekil 2: Granülom Yapısı [ 3 ]. ....................................................................... 8

Şekil 3: Sarkoidoz hastalarında TCT ölçümlerine göre QFT-GIT sonuçları . 42

Şekil 4: Tüberküloz hastalarında TCT ölçümüne göre QFT-GIT sonuçları .. 43

Şekil 5: Sarkoidoz hastalarında BCG skar sayısına göre QFT-GIT Test

sonuçları ............................................................................................... 44

IV

KISALTMALAR

ATS American Thorasic Society

ERS European Respiratory Society

WASOG World Association of Sarcoidosis and Other Granulomateus

Disorders

ACE Angiotensin converting enzyme

BAL Bronkoalveolar lavaj

BT Bilgisayarlı Tomografi

YRBT Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi

TBAB Transbronşial akciğer biyopsisi

TBİA Transbronşial iğne aspirasyonu

VATS Video asiste torokoskopik surgery

QFT-GIT Quantiferon –Tb Gold (İn Tube Metod)

RD1 geni Region of difference 1 geni

PPD Saflaştırılmış protein türevi

ESAT 6 Erken Sekretuar Antijenik Hedef 6

CFP 10 Kültür Filtrat Protein 10

BCG Bacillus- Calmetti-Guerin

NTM Nontüberküloz mikobakteri

IFN γ İnterferon gama

TCT Tüberkülin cilt testi

V

1. GİRİŞ VE AMAÇ

Sarkoidoz etiyolojisi bilinmeyen, multisistemik bir granülomatöz

hastalıktır. Bugün için çeşitli özellikleri bilinen hastalığın ilk tanımlanması 18-

19. yüzyılda yapılmıştır. 1798’de R.William eritema nodosumu tanımlamış.

1882’de M.Tenneson eritema nodosumun histopatolojik karakterini epiteloid

dev hücreler olarak rapor etmiştir. İlk sarkoidoz olgusu 1877’de Jonathan

Hutchinson tarafından bildirilmiştir; Papiller Psöriazis ve Mortimer hastalığı

olarak da isimlendirilmiştir. 1889’da Ernest Besnier Lupus pernioyu tanım-

lamıştır. 1889’da Cesar Boeck hastalığı “multiple benign sarcoidosis” olarak

isimlendirmiştir. 1917’de Schauman tarafından hastalığın aynı anda birden

çok sistemi etkilediği bildirilmiştir [ 1 ].

Bütün bu gelişmelere rağmen henüz sarkoidozun sebebi bilinmemek-

tedir. İlk tanımlandığı yıllarda bulaşıcı bir etken tarafından oluşturulduğu

düşünülse de, epidemiyolojik çalışmalarda infeksiyöz ve çevresel etkenlerin

rolü olduğu belirtilmiş, ancak hiçbirisi kesinlik kazanmamıştır.

Tüm dünyada görülebilen bir hastalık olan sarkoidoza yakalanma riski

bir insanda ömürboyunca % 0,85 - 2,4 dür. Tutulan organa göre belirtileri ve

seyri değişmektedir. Hastaların % 86 - 92’sinde akciğer tutulumu olmaktadır.

Hastaların en az yarısında hastalık iyi seyretmekte ve 12 - 36 ay içinde ken-

diliğinden gerilemektedir.

Sarkoidoz tanısı için kullanılan spesifik bir test olmadığı için tanı tipik

klinik radyolojik bulguların varlığına, biyopsi ile nonkazeöz granülomun göste-

rilmesine ve bütün olası tanıların dışlanmasına dayandırılır [ 2 ].

Tüberküloz ve sarkoidoz hastalıklarının benzerlikleri ayırıcı tanıyı

zorlaştırmaktadır.

Ancak tüberküloz tanısında 2000’li yıllarda yeni gelişmeler elde

edilmiştir. İn vitro T hücrelerinden salınan interferon gamanın araştırılmasına

dayanan bu testlerin çalışma ilkesi, Tbc antijenlerine duyarlılaşmış kişilerin T

1

hücrelerinin, mikobakteriyel antijenle karşılaştıklarında interferon gama

üretimlerine dayanmaktadır.

Biz çalışmamızda, bu testlerden bir tanesi olan QuantiFERON – TB

GOLD (in Tube) yöntemini tanısı kesin olan 41 sarkoidoz ve 15 tüberküloz

hastasında uyguladık ve sonuçlarını değerlendirdik. Bu testin sarkoidoz ve

tüberküloz hastalıkları ayırıcı tanısındaki yerini araştırmayı amaçladık.

2

2. GENEL BİLGİLER

2.1. Tanımlama ve Sınıflama

Sarkoidoz primer olarak lenfatik sistemi ve akciğeri etkileyen sistemik

granülomatöz bir hastalıktır.

1991 yılında ATS (American Thorasic Society), ERS (European

Respiratory Society) ve WASOG (World Association of Sarcoidosis and

Other Granulomateus Disorders) üyeleri aşağıdaki tanımlamayı önermiştir:

“Sarkoidoz; etyolojisi bilinmeyen, akciğer ve diğer organları tutan

multisistemik bir hastalıktır. Genellikle genç ve orta yaş erişkinlerde görülür.

Sıklıkla bilateral hiler lenfadenopati, akciğer tutulumu, göz ve cilt bulguları ile

ortaya çıkar. Karaciğer, dalak, lenf nodları, salgı bezleri, kas, kemik ve diğer

organ sistemleri tutulumları da olabilir. Klinik ve radyolojik bulgularla birlikte,

histolojik incelemede kazeifikasyon göstermeyen epiteloid hücreli

granülomun gösterilmesi ile tanı konur.

Sıklıkla görülen immünolojik bozukluk ciltte geç tip hipersensitivite

reaksiyonunun baskılanması ve tutulum bölgesinde Thelper (CD4)/T

supresör (CD8) oranının artmasıdır. Serum immün kompleks düzeyleri ile

birlikte diğer B hücre fonksiyonlarında artış belirtileri saptanır. Hastalığın

diğer göstergeleri ise serum ACE (angiotensin converting enzyme) düzeyinde

yükselme, radyoaktif gallium tutulumunda artma, anormal kalsiyum meta-

bolizması ve flöresan anjiografide anormal bulgulardır.

Hastalığın gidişi ve prognozu hastalığın başlama şekli ve yaygınlığı ile

ilişkilidir. Eritema nodosum ile birlikte akut bir başlangıç, yada asemptomatik

bilateral hiler lenfadenopati iyi prognozu gösterirken, sinsi başlangıç ve

akciğer dışı organ tutulumu kronik seyir ve akciğer fibrozisi ile sonlanabilir.

Kortikosteroidler semptomları giderir, serum ACE düzeyini normalleştirir ve

granülom oluşumunu baskılar [ 3 ].

3

Günümüzde sarkoidoz gelişimini tetikleyen olaylar, hastalığın

patogenezi ve hastadan hastaya farklılık gösteren klinik seyrin nedenleri

aydınlatılamamıştır.

2.2. Epidemiyoloji

Sarkoidoz tüm ırk, yaş ve cinsiyetteki kişileri etkileyebilen, dünyada

yaygın bir hastalıktır. Kadınlarda biraz daha sık görülmektedir. 20 - 29 yaşla-

rında pik yapar. Çocuklarda ve yaşlılarda da görülebilir. ABD de tahmini

prevelans 100,000’de 1 - 40 arasında olup ırk ve etnik gruplara göre değiş-

mektedir [ 4 ].

2.3. Etyoloji

Hastalığın etiyolojisi ve patogenezi tam anlaşılamamıştır. Ancak

aşağıda yazılan etkenlerle bu hastalık arasında bazı ilişkiler vardır;

1. Tüberküloz

2. Atipik mikobakteriler, funguslar, viruslar (Epstein-Barr virüs)

3. Bazı genetik ve immünolojik etkenler

4. Meslek ve sosyal etkenler

5. Çam polenleri

Aile bireylerinde görülmesi ve bazı ırklarda daha sık olması genetik

faktörlerin önemini göstermektedir. Belli zamanlarda, belli bölgelerde, kan

bağı olmayan kişilerde hastalığın sık görülmesi, mevsimsel değişiklik

göstermesi çevresel faktörlerin de önemli olduğunu göstermektedir.

Hastalardaki immünolojik bulgular, genetik duyarlılığı olan kişilerde bazı

spesifik çevresel maddelerle karşılaşma sonucu hastalığın çıktığını

düşündürmektedir [ 5 ].

Hastalık gruplarında yapılan epidemiyolojik çalışmalar ortak çevresel

maruziyetin varlığını göstermektedir. Man Adasında ortaya çıkan Sarkoidoz

hasta sayısındaki artış araştırılmış, bu hastaların 7 yıl boyunca (tanı öncesi 5

yıl, sonrası 2 yıl) birbirlerine yakın yaşadıkları ortaya çıkmıştır [ 6 ], [ 7 ]. Buna

benzer yayınlar Kuzey İsveç ve Japonya’dan yapılmıştır [ 8 ]. Mevsimsel

4

artışlar da bildirilmiştir. Ayrıca hemşire, itfaiye çalışanı ve çam polenine

maruz kalan kişilerde hastalığın kümeler oluşturduğu gözlenmiştir [ 4 ].

Bazı gözlemler bu çevresel maddenin bulaşıcı mikroorganizmalar

olabileceğini düşündürmektedir. İnsan sarkoid doku homojenatının fare

dokusuna verilmesi ile granülom ve inflamasyon oluşması, kemik iliği ve kalp

transplantasyonu ile kişiden kişiye geçmesi bu düşünceyi destekler [ 9 ],

[ 10 ]. Kuşkulanılan iki etken Mycobacterium tuberculosis ve Propinobactrium

türleridir [ 5 ]. Üzerinde en çok çalışılan infeksiyon etkeni mikobakterilerdir.

Bazı hastaların doku örneklerinde Mycobacterium Tubercolosis DNA’sı

görülmüş ve mikroorganizmanın duvarı olmayan L-formu hasta kanında sap-

tanmıştır. Ancak bu bulgular tekrarlayan çalışmalarda gösterilememiştir [ 11 ],

[ 12 ], [ 13 ].

Diğer bir olası etken Propionibacterium türleridir. Yapılan bir çalışmada

sarkoidozlu hastaların mediastinal lenf bezi biyopsilerinde PCR yöntemi ile

Propionibacterium DNA’sı aranmış; tüberküloz ve akciğer kanseri hastaları ile

karşılaştırıldığında sarkoidozlu hastalarda daha fazla propionobacterium

DNA’sı bulunmuştur [ 8 ], [ 14 ], [ 15 ]. Bu bulgular ilginç olmakla beraber

hiçbiri mikroorganizmayı sarkoidoz nedeni olarak suçlamak için yeterli

değildir.

Farklı ırk ve etnik gruplar arasında hastalığın insidansı, şiddeti ve

belirtileri arasındaki çeşitlilik genetik predispozisyonu desteklemektedir.

Hastalığın ailesel kümelenmesi de genetik yatkınlığı düşündürmektedir.

Dünyada ilk bildirilen ailesel sarkoidoz 1923 yılında Almanya’dan bildirilen iki

kızkardeştir. Dünyada en sık İrlanda’dan ailevi sarkoidoz olguları bildi-

rilmektedir. Ülkemizde de bildirilen olgular vardır [ 16 ]. Konu hakkında yapı-

lan çalışmaların çoğu HLA genleri üzerinde yoğunlaşmıştır. HLA DR 3, 5, 8,

9, 11, 12, 14, 15, 17, HLA-DPB1, HLA-DQB1 allellerinin yatkınlık oluştur-

duğu ve HLA-DR1, HLA-DR4’ün koruyucu olduğu yönünde sonuçlar vardır

[ 2 ]. Farklı ülkelerde ve aynı ülkedeki farklı popülasyonlar arasında yapılan

çalışmalarda farklı antijenlerin korele olduğu gösterilmiştir.

5

Hastalık üzerinde etkili olduğu düşünülen IL-1α, TNF-α, CC kemokin

reseptörü 2 ve 5, ACE, vitamin D reseptörü polimorfizmleri üzerinde de

çalışılmıştır. Bu çalışmalarda hastalığın değişik formlarının değişik

halotiplerle birlikteliği gösterilmiştir. (CCR2 polymorfizmi ile Löfgren

sendromu arasında kuvvetli birliktelik gösterilmiştir) [ 2 ].

Olası etyolojik nedenleri araştırmak için yapılan gözlemlerde sigara

içimi ile kuvvetli negatif korelasyonun varlığı, inteferon α,ve interferon B

kullanımının yada kuvvetli antiviral tedavinin hastalığın ortaya çıkmasına ve

relapslara neden olduğu gözlenmiştir [ 5 ].

2.4. Patogenez

Sarkoidozun patogenezi yeterli açıklık kazanmamıştır. T hücre proli-

ferasyonundan antijen ile aktive olmuş alveolar makrofajlardan salınan IL1

(interlökin 1) sorumludur. IL1 alveolar T hücrelerin proliferasyonu ve birikimini

uyarır. Muhtemelen antijenik özellikleri olan uyarıcı alveolar makrofajların

aktivasyonu ile IL1 salınmasına yol açarken, alveolar T hücre aktivasyonu ile

IL2’nin (interlökin 2) salınmasına neden olmaktadır. Bu mediatörlerin etkisi ile

hızla çoğalan aktif T lenfositlerin alveolde birikimi alveolit gelişmesine neden

olur. T lenfositler monosit kemotaktik faktör gibi lenfokinler salgılayarak

monositlerin alveollerde toplanmasına neden olur. Bir yandan da monositler

epiteloid histiositlere dönüşür. Makrofajların fonksiyonları makrofaj migrasyon

inhibisyon faktör ve T lenfosit kökenli makrofaj aktive edici lenfokinler

tarafından düzenlenir. Bu hücrelerin bir kısmı granülomayı oluşturur. Alveolit

fazı granülom oluşumu ile sonuçlanabilir veya kendiliğinden gerileyebilir.

Alveolite neden olan makrofajlar ve granülomların oluşumu akciğer paran-

kimindeki harabiyetten sorumludur. Aktif makrofajlar, T lenfositlerden salınan

IL1, gama interferon, alveolar makrofajlardan salınan büyüme faktörü,

plateletlerden salınan büyüme faktörü ve fibronektin aracılığı ile fibroblastlar

alveolit bölgesinde birikebilir ve fibrozise neden olabilir. Patogenez Şekil 1’de

özetlenmiştir.

6

Şekil 1: Sarkoidoz Patogenezi [ 17 ]

Aktif makrofajların metabolik aktivitesi ile serum, doku ve BAL‘da

(bronkoalveolar lavaj) ACE ve lizozim düzeyleri artar. T helper (CD4)

lenfositlerin uyarısı ile B lenfositler aktifleşerek immün globülinlerin

salgılanmasında artışa neden olur. Periferik kanda ve dokuda T supresör

(CD8) fazlalığı sonucunda geç tip aşırı duyarlılık deri teslerinde negatif sonuç

alınmasına neden olur [ 17 ].

2.5. Patoloji

Sarkoidozda akciğer değişiklikleri 3 ana özellik gösterir:

1. Alveolit,

2. Granülom,

3. Fibrozis ve yapısal değişiklik.

7

Alveolit; Başta lenfositler olmak üzere monositler ve makrofajlar

alveoiliti oluştururlar. Bu hücreler interstisyumda, alveol duvarlarında ve

alveol boşluklarında birikmişlerdir. Hastalığın başlangıcında yoğun alveolit ve

çok az yoğun granülom bulunur. Granülom hakim duruma geçtiğinde alveolit

azalır [ 1 ].

Granülom yapısında; histiyositler, epiteloid hücreler, multinükleer dev

hücreler (langhans tipi) merkezde yer almıştır. Periferde ise lenfositler,

plazma hücreleri ve fibroblastlar bulunur. Çok sayıda epiteloid hücrenin

birleşmesi ile dev hücreler (Langhans) oluşur. Dev hücreler lameller yapıda

bazofilik inklüzyonlar (schauman body), yıldız şeklinde asteroid cisimcikler,

düzensiz kristal şeklinde anisotropik cisimcikler içerebilir. Bu cisimciklerin

görülmesi sarkoidoz lehine kuvvetli bir bulgu oluştursa da tanı için

patognomonik değildir [ 1 ]. Şekil 2’de granülom yapısı gösterilmiştir.

Şekil 2: Granülom Yapısı [ 3 ].

Şekil 2’ de Pulmoner sarkoidozda bronşların (B) subepitelial yapısında,

peribronşial konnektif dokuda ve alveolar interstisyum gibi alanlarda

nonnekrotizan granülom yapıları görülür. Sarkoid granülomda perigranü-

lomatöz fibrotik değişiklikler görülebilir (ince oklar) ve kronik evrede hyalin

8

değişiklikle yer değiştirebilir (yıldız işareti). Granülom yapısından uzaktaki

alveolar septa yapıları normaldir. Granülom çevresindeki alveolar septalarda

ise lenfosit ağırlılklı infiltrasyon izlenir (kalın ok).

Nonnekrotizan granülomların bulunması sarkoidozda kesin tanı

koydurucu değildir. (Açık akciğer biyopsilerinden elde edilen örneklerde

mikronekroz odakları görülebilir). İnfeksiyonlar (özellikle mikobakteri ve

mantar), ekstrensek allejij alveolit, kanserler (akciğer karsinomu, hodgkin,

nonhodgkin lenfoma, seminoma), pnömonkonyozlar (özellikle berilyoz),

ilaçlar, yabancı cisim gibi farklı durumlarda da nonnekrotizan granülomlar

görülebilir. Bazı hastalarda biyopsi materyalinin mikobakteriler için özel boya-

ma, kültür, PCR incelemesi ile değerlendirilmesi gerekir. Ancak bunların da

negatif olması spesifik bir etiyolojinin varlığını dışlamaz. Nonnekrotizan

granülom ve inflamasyonla giden hastalıklardan ayrımı iyi yapılmalıdır [ 5 ].

Akciğer tutulumu tipik olarak peribronkovasküler, plevral ve interlober

septal interstisyumda daha yoğundur. Erken dönemde granülomlar

birbirinden ayrı ve histolojik olarak aktiftir. Hastalığın ilerlemesi ile bunlar

birleşir birkaç santimetre çapında “nodüler sarkoidoz” denilen kitleler

oluşturabilirler [ 5 ].

Pulmoner damarların granülomatöz inflamasyonu sarkoidozda sıktır.

Elastik ve muskuler arterler, arterioller, venüller, venler, lenfatikler ve bronşial

damarı içeren her tip ve boydaki damarlar etkilenir. Granülomatöz

inflamasyon elastik laminanın ayrılmasıyla ilişkili olabilse de, damar duvarın-

da nekroz olmaz ve tromboz nadirdir. Luminal kompresyon olabilir.

Granülomlar hava yolu mukozasını da etkiler ve bronşial biyopsi

örneklerinde sıklıkla görülür. Bazen ilerleyerek hava yolu stenozuna neden

olabilir. Nadiren granülomatöz inflamasyon bulgusu bronşial yıkama

örneklerinde veya balgamda görülebilir.

9

Kavite konglemere granülomların neden olduğu merkezi nekroz ile

oluşur. İçinde fungus topu gelişerek nadiren fatal hemoptizi gelişebilir. Granü-

lomlar kendiğinden gerileyebilir veya fibrozise ilerleyebilir [ 1 ], [ 5 ].

Fibrozis ve yapısal değişiklik: Fibrozis granülom çevresinden başlaya-

rak merkeze doğru ilerler. Periferal lameler fibrozis paterni sarkoidoz için

karakteristiktir. Fibrozisin ilerlemesi ile granülomun yerini hücreden fakir

hiyalen yapıya bırakır. Fibrozis, bal peteği görünümü, bronşiektazi ve

sekonder vasküler değişiklikler son evre şiddetli hastalığın göstergesidir. Bu

evrede granülomatöz özellikler azalıp kaybolabilir.

Granülomatöz anjiitis, perivasküler granülomlar ve özellikle fibrozis

pulmoner vasküler direnci arttırıp pulmoner hipertansiyon, kor pulmonale ve

sağ kalp yetmezliğine neden olabilir [ 1 ], [ 5 ].

Kronik berilyozis histopatolojisi sarkoidozdan ayrılamaz, ayrım klinik ile

gerçekleştirilir.

2.6. Klinik Bulgular

Sarkoidozda semptomlar ve görülme sıklıkları farklılık göstermektedir.

Hastaların %30’u asemptomatiktir ve tarama amaçlı çekilmiş akciğer

grafilerindeki anormallik nedeniyle araştırılmıştır. Diğerleri kilo kaybı,

yorgunluk, halsizlik, iştahsızlık gibi nonspesifik semptomlar ile başvurabilirler.

Ateş hastaların %15-20’sinde görülür. En yaygın olarak kişiler tutulan organa

bağlı semptomlarla başvururlar.

Klinik akut, subakut, kronik olarak sınıflandırılır;

Akut; Hastalığın akut formda başlaması %10-15 olguda izlenir. Bu olgu-

ların yaklaşık %30’unda eritema nodosum mevcuttur. Bilateral hiler lenf

adenopati, eritema nodosum ve poliartriküler artralji / artrit (Löfgren’s sendro-

mu) akut bir klinik tablodur [ 5 ]. Prognoz çok iyidir. Bir kaç hafta veya ayda

düzelir. Heertfordt sendromu; anterior üveit, parotis bezi tutulumu, fasial

paralizi ve ateş tablosudur.

10

Subakut; 2 yıldan daha kısa süren akciğer hastalığı belirtileri veya

semptomlarından oluşur.

Kronik form; 2 yıldan daha uzun süren akciğer hastalığı bulguları yada

semptomlarından oluşur. Bu formda fibrokistik tutulum ve akciğer dışı

sarkoidoz yaygındır. (remisyonların tamamına yakını (% 85-90) 2 yıl içinde

olduğu için referans süre 2 yıl olarak alınmıştır) [ 1 ], [ 18 ].

2.6.1. Akciğerler

Solunum sistemine ait semptom ve bulgular hastaların yaklaşık üçte

birinde vardır. En sık görülenler kuru öksürük ve nefes darlığıdır [ 19 ]. He-

moptizi nadirdir. Genellikle ektazik bronş ya da kistik yapıda yerleşmiş

aspergillomaya bağlıdır. Göğüs ağrısı aşırı öksürüğe bağlı olabilir. Nadiren

plevra tutulumu (efüzyon, fibrozis, pnömotoraks) ile ilgili olabilir. Fizik

muayanede wheezing raller duyulabilir veya normal olabilir [ 5 ].

2.6.2. Üst solunum yolları

Tutulumu nadirdir. Epiglot tutulumu ciddi hava yolu obstrüksiyonuna

neden olabilir. Larenksde granülomlar görülebilir. Komşu lenf bezi inflamas-

yonunun rekürren sinire geçmesi sonucunda ses kısıklığı oluşabilir [ 5 ].

2.6.3. Lenf nodları

Lenfadenopati sarkoidozun yaygın bir özelliğidir. Hastaların %75 ila

%90’ında intratorasik lenfadenopati vardır. En sık hiler lenf nodlarında

gözlenir. %5-30 hastada servikal, aksiller, epitroklear ve inguinal gibi periferik

lenadenopati vardır [ 19 ]. Lenf nodu biyopsisi ile de sarkoidoz tanısı konabi-

lir. Ancak granülomatöz inflamasyon bir kesitte görülüyorsa karsinom ve

lenfomada da görülebileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

Granülomatöz inflamasyon gösteren (infeksiyon ve malignite bulgusu

olmadan) ekstratorasik lenf nodu biyopsisi başka organ tutulumu yoksa tanı

için yeterli değildir. Nontorasik lenf nodlarının veya karaciğerin bu tür izole

granülomatöz inflamasyonuna önemi bilinmeyen granülomatöz lezyonlar

“GLUS – Granülomatous Lesions of Unknown Significance” denir [ 20 ].

11

2.6.4. Kardiyovasküler sistem

Direk veya indirek etkilenir. İndirek etkilenmesi parankim fibrozisine

bağlı hipoksemiye, ya da nadir olarak büyümüş lenf bezlerinin pulmoner

damarlara bası yapması sonucunda pulmoner hipertansiyon ve kor

pulmonale şeklinde olur. Myokardın direkt tutulumu otopsi çalışmalarında

%25 gösterilmişse de klinikde nadir görülür. Ani ölüm, paroksismal aritmi,

mitral yetmezlik gibi kapak anomalileri, küçük damar tutulumu nedeniyle

anjina benzeri göğüs ağrısı, sol kalp yetmezliği ve ventrikül anevrizması ile

ortaya çıkabilir [ 5 ].

2.6.5. Deri

Sarkoidozlu hastaların yaklaşık %20-30’unda deri tutulumu görülür.

Bulgular spesifik (granülom oluşumu ile birlikte) veya nonspesifiktir. En sık

görülen nonspesifik bulgu eritema nodosumdur. Tipik olarak alt ekstre-

mitelerde görülen yumuşak, multiple, genellikle ülserleşmeyen cilt nodül-

leridir. Lupus pernio ise genellikle yüz (çoğunlukla burun kemerini tutan),

boyun, omuzlar ve parmaklarda görülen morumsu nodüllerdir. Gövde ve üst

ekstremitelerde psöriazisi taklit eden plaklar görülebilir. Lupus pernio ve plak-

lar kronik sarkoidoz bulgularıdır ve nadiren tam geriler. Nonkazeifiye granü-

lomları gösteren deri biyopsisi deri tutulumunun kesin tanısını sağlar [ 5 ].

2.6.6. Gözler

Oküler sarkoidozun en yaygın belirtisi üveittir. Anterior- posterior üveit,

konjunktival nodüller, lakrimal bezde genişleme, retina, sklera ve lens

tutulumları görülebilir. Katarkt ve glokoma neden olabilir. Genellikle akut

oküler hastalık akut sarkoidli hastalarda görülür [ 5 ], [ 21 ].

2.6.7. Sinir sistemi

Nörolojik tutulum hastaların %10’undan azında görülür. Periferik, kranial

sinirler, beyin, spinal kord ve meninksler tutulabilir. En sık 2. ve 7. kranial

sinirler tutulur. Tek ya da iki taraflı fasial paralizi olabilir. Beyin lezyonları

grand mal epilepsiye neden olarak beyin tümörlerini taklit edebilir. Psikoz,

12

deliryum, kişilik bozukluğu görülebilir. Hipofiz ve hipotalamus tutulumuna

bağlı olarak diabetes insipitusa neden olabilir [ 21 ], [ 19 ].

2.6.8. Tükrük ve gözyaşı bezleri

Parotis, sublingual ve submaksiller bezlerde asemptomatik büyüme

olabilir. Tutulum bulgusu olmasa da biyopside nonnekrotizan granülomlar

görülebilir. Parotis bezi tutulumu, üveit, ateş varsa uveoparotid ateş denir.

Parotis bezi tutulumu, üveit, ve fasial paralizinin varlığında Heertfordt

sendromu olarak adlandırılır [ 5 ].

2.6.9. Endokrin ve renal

Bozulmuş kalsiyum metabolizması sarkoidozda görülen en sık endokrin

anormalliktir. Sarkoid granülomdaki aktive makrofajlar tarafından 1,25

dihidroksi vitamin D üretimindeki artış, hiperkalsemi ve hiperkalsiüreye yol

açar. Persistan hiperkalsemi ve hiperkalsiüri nefrolitiazis, nefrokalsinozis ve

nadiren böbrek yetmezliği ile sonuçlanabilir [ 22 ], [ 23 ]. Granülomatöz in-

terstisyel nefrite bağlı böbrek yetmezliği nadirdir [ 5 ].

2.6.10. Karaciğer ve dalak

Bu tutulumlar genellikle semptom vermez. Ancak otopsi çalışmalarında

granülomlar saptanmıştır. Klinik olarak belirgin karaciğer hastalığı en sık

olarak palpabl hepatomegali ve kolestatik karaciğer fonksiyon bozukluğu

olarak kendini gösterir. Portal ven ve hepatik ven obstrüksiyonu sonucunda

portal hipertansiyon ve Budd-chiari sendromu oluşabilir [ 5 ], [ 21 ].

2.6.11. Kas iskelet sistemi

Üç tip eklem tutulumu bildirilmiştir.

1- Eritema nodosum, hiler lenfadenopati, ve ateşle birlikte görülen gezici

poliartrit

2- Tek yada tekrarlayan ataklarla giden poliartriküler veya monoartriküler

artrit

3- Persistan artrit

13

Bunların ilki en sık görülen tipidir. Aslen bu poliartrit değil diz, dirsek, bi-

lek gibi büyük eklemlerde görülen poliartraljidir. Kendiliğinden geçer, nadiren

tekrarlar ve myalji, fibromyalji ile birlikte görülür. El ve ayak terminal falanks-

larında zımba deliği gibi kistik kemik lezyonları sarkoidoz için tipik bulgudur.

Kas tutulumu nadirdir; nodüller, akut myozit, ve kronik myopatiden oluşur.

Kas güçsüzlüğü semptomları steroide bağlı myopatiden ayrılmalıdır [ 5 ].

2.6.12. Hematolojik

Anemi, lökopeni ve trombositopeni gözlenmiştir. Bazen kemik iliğindeki

granülomatöz inflamasyona bağlıdır. Fakat sık olarak lenfositlerin periferik

kandan aktif inflamasyon alanlarına redistribüsyonu sonucudur. Anemi de

kemik iliğindeki granülomlara bağlıdır veya kronik hastalıktaki nonspesifik

kemik iliği süpresyonu sonucudur [ 5 ], [ 21 ].

2.6.13. Diğer

Meme tutulumu [ 24 ], [ 25 ] ve endometrial [ 26 ] sarkoidoz gibi nadir

tutulumlar da bildirilmiştir.

2.7. Tanı Yöntemleri

Sarkoidozda tanı koydurucu kesin bir yöntem olmadığı için tanı şu 3

kriter yardımıyla konur;

1. Uygun klinik radyolojik presentasyon,

2. Nonkazeifiye granülomatöz inflamasyonun histopatolojik olarak

gösterilmesi,

3. Benzer klinik, radyolojik, histopatolojik tabloyu oluşturan hastalıkların

dışlanması [ 2 ], [ 19 ].

Önerilen başlangıç değerlendirmesi ve tanı için izlenecek yol Tablo 1’de

gösterilmektedir.

14

Tablo 1: Sarkoidozlu hastalarda önerilen başlangıç değerlendirmesi ve

tanı için izlenecek yol [ 20 ], [ 4 ]

Tanı anında;

Çevresel ve mesleksel maruziyeti kapsayan ayrıntılı öykü

Potansiyel olarak tutulabilen (kalp, karaciğer, göz) organlara da yönelik tam bir fizik muayene

Etkilenen organdan biyopsiler, granülom sebebi olan enfeksiyoz etkenleri dışlamak için kültürler

PA ve lateral akciğer grafisi

Solunum fonksiyon testi ve difüzyon kapasitesi

Elektrokardiyogram

Oftalmolojik değerlendirme

Renal fonksiyon, karaciğer fonksiyonu, kan sayımı, serum kalsiyum, 24 saatlik idrar kalsiyumu

Diğer olasılıkları dışlamak için TCT, organ tutulumunu belirlemek için bilgisayarlı tomografi, galyum sintigrafisi, holter monitorizasyonu

İzlemde;

Hastalık progresyonu veya yeni organ tutulumu açısından periodik izlem. İlgili organların değerlendirilmesinde en sensitif ve en az invaziv olan yöntemin kullanılması

2.7.1. Radyoloji

PA akciğer grafisindeki bulgular 4 evrede sınıflandırılır

Evre 0; Radyolojik anormallik yok

Evre 1; Hiler ve mediastinal lenfadenopati var, akciğer parankim görü-

nümü normal

Evre 2; Hiler ve mediastinal lenfadenopati ile birlikte akciğer parankim

tutulumu var

Evre 3; Diffüz akciğer parankim tutulumu var, lenfadenopati yok.

Evre 4; Akciğer parankiminde fibrotik değişikliklerin varlığı [ 4 ].

15

Hiler lenf bezi büyümesi genellikle iki taraflıdır ve simetriktir, iyi sınırlıdır.

Hilus ve mediasten arasında ince bir çizgi şeklinde akciğer parankimi seçilir.

Bu bulgu lenfoma ve bronş kanserinden ayrımda önemlidir. %3-5 tek taraflı

lenfadenopati bildirilmiştir

Evre 1 olgularda radyolojik olarak parankim tutulumu olmamakla birlikte

histopatolojik olarak % 60’lara varan oranda granülomlar gösterilmiştir [ 1 ].

Evre 2 ve 3’de parankimal lezyonlar en çok orta zonda perihiler

bölgededir. Mikroskobik boyutlardaki granülomlar birleşerek radyolojik olarak

saptanabilen makroskobik boyuta ulaşabilirler. En sık ortaya çıkan görünüm

retikülonodüler paterndir. Tipik parankimal tutulumun yanı sıra alveolar

konsolidasyon, segmental infiltrasyonlar, nodüler lezyonlar, endobronşial

tutuluma bağlı atelektazi görülebilir.

Evre 4’de ise genellikle üst ve orta zonlarda bilateral fibröbüllöz

değişiklikler görülür. Volüm kaybı, fissür ve hiluslarda retraksiyonlar olabilir.

Nadir olarak da plevral efüzyon, plevral kalınlaşma ve fibrotoraks,

pnömotoraks görülebilir.

Radyolojik olarak saptanamayan değişiklikleri göstermesi açısından

bilgisayarlı tomografi (BT) değerli bir tetkiktir. Mediastinal lenf bezi tutlumu

daha net olarak görülür [ 27 ]. Bu lenf nodlarında kalsifikasyon görülebilir.

BT hastalığın yaygınlığı ve dağılımını belirlemede yararlı olduğu halde

klinik olarak fonksiyon kaybı hakkında bilgi vermez.

Sarkoidozlu hastaların tamamında mikroskobik olarak akciğer tutulumu

olduğu bilinmektedir. Histolojik olarak akciğer tutulumu kanıtlanmış bazı

olgularda YRBT (Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi) normal olabilir.

Yine de sarkoidozlu hastaların akciğer tutulumunun tanısında ve derece-

lendirilmesinde YRBT akciğer grafisinden daha üstündür [ 28 ].

16

2.7.1.1. YRBT Bulguları

Nodüller; Sarkoidozda YRBT de en çok görülen parankimal lezyon

küçük nodüllerdir. Bunlar parahiler bronkovasküler ağaç boyunca, lobül

merkezinde, interlobüler septa içinde, major fissürler komşuluğunda ve

subplevral olmak üzere interstisyel dağılım gösterir. Parahiler bronş

duvarlarında ve damarlarda irregüler kalınlaşmalar olur. YRBT de nodüllerin

santral akciğerde, üst ve orta zonda dağılım göstermesi ayırıcı tanıda

yardımcıdır.

Retiküler, retikülonodüler görünüm; nodül ve interlobüler septal

kalınlaşmanın, yada nodül ve intralobüler lineer lezyonların birlikte olması

retikülonodüler görünümü verir.

Buzlu cam görünümü; Düz akciğer grafilerinde kolaylıkla görülmeyen

puslu opasiteler (buzlu cam görünümü) YRBT ile görülebilir. Hastaların

çoğunda bu görünümü küçük nodüller oluşturur. Patolojik olarak incelen-

diğinde de interstisyel granülomatöz inflamasyon görülmüştür [ 1 ], [ 28 ].

Konsolidasyon; Üst zonlarda daha belirgin olup, tipik olarak bilateral ve

simetriktir. YRBT ile peribronşial veya daha seyrek olarak periferik yerleşimli

olduğu görülür. Çoğunda hava bronkogramı vardır. Unilateral olabilir,

tüberkülozu taklit eder. Periferik patern de eosinofilik akciğer hastalığını

düşündürebilir.

Fibrozis; tipik olarak üst zonlar tutulur. Hilusların yukarı çekilmesine, bül

oluşumuna, traksiyon bronşiektazilerine ve kompansatris olarak alt loblarda

havalanma artışına neden olur [ 1 ].

2.7.1.2. Gallium 67 Sintigrafisi

Galyum 67 (Ga-67) nükleer tıpta tümör görüntülemesi ve infeksiyon

odağının belirlenmesinde kullanılan en eski radyofarmasotiktir. Fizyolojik

olarak karaciğer, dalak, iskelet sistemi, gastrointestinal sistem özellikle kalın

barsakta, göz yaşı ve tükrük bezinde ve bazı fizyolojik koşullarda meme

dokusunda birikir. Bu fizyolojik birikim dışında yüksek metabolik aktivite,

17

kapiller permeabilitede artış, lökosit infiltrasyonu ve hipereminin oluştuğu

tümör ya da enfeksiyon bölgelerinde birikir [ 1 ].

Sarkoidozda sıklıkla mediasten her iki hiler bölgede, akciğer parankim

alanlarında, sağ paratrakeal bölgede hastalığın evresi ile uyumlu olarak

artmış galyum tutulumu bilinmektedir. Ekstratorasik alanda da tutulum

olmaktadır. Her iki taraftaki tükrük bezlerinde, göz yaşı bezlerinde ve ortada

nazofareks mukozasında izlenen artmış aktivite; Panda İşareti olarak

adlandırılır. Toraks da her iki hiler bölgede ve sağ paratrakealde artmış

aktivite de; Lambda İşareti olarak adlandırılır [ 29 ].

İntratorasik galyum tutulumu sarkoidoz dışında interstisyel akciğer

hastalıklarında, infektif hastalıklarda, neoplastik hastalıklarda da olabilir.

Panda işareti olarak tanımlanan görüntü de sarkoidoz dışında HIV

pozitif hastalarda, Sjögren sendromunda, baş-boyun tümörleri nedeniyle

radyoterapi alan hastalarda, romatoid artrit ve sistemik lupus eritematozisde

izlenebilmektedir [ 1 ].

Sulavik SB ve arkadaşlarının 65’i sarkoidoz 605 hastada Ga-67 sintig-

rafisini uyguladıkları çalışmalarında sarkoidoz hastalarında lambda görünü-

mü %72, panda görünümü %67, ikisi birlikte %62 görülmüştür [ 30 ]. Bu test

evre 0 ve 1 sarkoidozlu hastalarda pulmoner tutulumu belirlemek için

kullanılabilir [ 29 ].

Ga-67 sintigrafisi, hastalığın tanısının konulmasında, uygun biyopsi

bölgesi seçiminde, aktivitesinin ve tedaviye cevabın belirlenmesinde diğer

klinik ve labaratuvar bulguları ile birlikte kullanılabilir.

2.7.2. Solunum Fonksiyon Testleri

Sarkoidozlu hastaların çoğunda görülen solunum fonksiyon bozukluğu

restriktif tiptedir. Ancak bir çoğunda obstrüktif tip bozukluk da görülür.

Nadiren tek başına obstrüktif tip bozukluk görülebilir [ 1 ]. Obstrüktif bozukluk

endobronşial hastalık, laringeal tutulum ve trakeal ve bronşial stenoz

nedeniyle görülebilir [ 18 ]. Hava yolu aşırı duyarlılığı da görülebilir [ 31 ].

18

Uzun dönemli izlem çalışmalarında parankim lezyonlarının ağırlığı ile

solunum fonksiyonlarındaki bozulmalar arasında korelasyon olduğunu

göstermiştir [ 32 ]. Evre 1 sarkoidozlu hastaların solunum fonksiyon testinde

bozukluk %20 iken, evre 2, 3 ve 4’de %40-70 dir [ 1 ]. Bir çok araştırıcı ağır

parankim lezyonu ile difüzyondaki azalma arasında ilişki bulmuştur.

Radyolojik bulgularla en iyi korelasyon gösteren fonksiyon parametresi,

egzersiz testinde gaz değişiminin bozulmasıdır [ 33 ].

Asemptomatik hastalarda bile DLCO da azalma saptanabilir. Difüzyon

bozukluğu parankimin granülomatöz ve fibrotik infiltrasyonuna bağlıdır.

Ayrıca akciğer damar ağının tutulumu da difüzyon ölçümlerini etkiler.

Sarkoidozda difüzyon katsayısı (Kco) vasküler tutulumu gösterebilir. Sarkoid

granülom kan damarlarını tutabilir. Bu tip vasküler tutulum difüzyon

bozukluğundan sorumlu olabilir [ 1 ].

Egzersiz tesitinde hipoksemi ve kalp hızı gibi dolaşım sistemi

anormallikleri de görülebilir. Bu anormallikler kardiak sarkoidoz nedeniyle sağ

ve sol ventrikül fonksiyonlarında azalmaya bağlı olabileceği gibi, akciğer

parankim hastalığına bağlı sağ yetmezliğe de bağlı olabilir. Zirve inspiratuar

akım hızında da azalma olabilir sebebi solunum kaslarının granülomatöz

inflamasyonudur [ 5 ].

2.7.3. Bronkoalveolar Lavaj (BAL)

Sigara içmeyen sağlıklı kişilerde BAL da %85 makrofaj, %7-12 lenfosit,

%1-2 nötrofil bulunur. T helper / T süpressör oranı 1,5 - 1,8’dir. Sarkoidozlu

olgularda BAL da total hücre sayısında artış görülür. Aktif alveolit varlığında

T lenfositler, T helper hücrelerin lehine artar. Alveolar makrofaj sayısı da

artar, ancak oranı azalır. Torasik lezyonların eşlik etmediği ekstratorasik tutu-

lum varlığında da BAL’da lenfositoz izlenebilir. CD4/CD8 oranının 3,5’in üze-

rinde olması hastalık lehinedir. Bu artış ve lenfosit hakimiyeti aktif sarkoi-

dozda görülebileceği gibi kronik berilyozisde de görülebilir. Pulmoner tüber-

küloz, kollajen doku hastalıklarına bağlı interstisyel pnömoniler ve IPF’li olgu-

larda da sarkoidoza benzer BAL bulguları görülebileceği bildirilmiştir [ 1 ].

19

2.7.4. Anjiotensin Konverting Enzim (ACE)

ACE, Anjiotensin 1’in anjiotensin 2‘ye dönüşümünü katalizler.

Akciğerler ACE aktivitesi yönünden zengindir. Akciğerde pulmoner epitelde

yapılır. Sarkoidozlu olgularda epiteloid hücreler ve alveolar makrofajlar

tarafından üretilir. Sarkoidozlu olguların %30-80’inde ACE düzeyleri

yükselmiştir [ 18 ].

Asbestozis, berilyozis, granülomatöz hepatit, hipersensitivite

pnömonitisi, lenfoma, miliyer tüberküloz, primer biliyer siroz, silikozis,

koksidiomikozis, diabetes mellitus, gaucher, respiratuar distress sendrom,

inflamatuar barsak hastalıkları, hipertiroidizm, karaciğer sirozu, pulmoner

neoplasmlar, ve leprada da yüksek olabileceği bildirilmiştir [ 1 ], [ 18 ].

ACE serum dışında BAL, gözyaşı, ve BOS da da yüksek saptanabilir.

Ekstra pulmoner sarkoidoz tanısında yardımcı olabilir. Serum ACE düzeyinin

sensitivite ve spesifitesi çok iyi değildir. Ancak BAL da yüksek saptanması

aktivite lehinedir. Tedaviye cevabın takibinde kullanılabilir [ 34 ].

Sarkoidozda serum ACE düzeylerinin total vücut granülom miktarını

yansıttığı ve bu nedenle serum ACE düzeylerinin Ga-67‘deki tutulum ile

korelasyon gösterdiği saptanmıştır [ 1 ].

Sonuçta, serum ACE yüksekliği spesifik olmadığı için, hastalığın erken

döneminde ve inaktif sarkoidozda yeteri kadar sensitif olmadığı için tanısal

değeri kısıtlıdır. Ancak tedaviye yanıtın izlenmesinde kullanılabilir [ 1 ].

2.7.5. Kweim- Stilzbach Testi

Aktif sarkoidozlu hastaların dalaklarından hazırlanan süspansiyonun

intradermal enjeksiyonu ile 4 - 6 hafta sonra ortaya çıkan papülde granülom

yapısının gösterilmesi esasına dayanır. Kweim testi, standart preparatının

olmaması, uzun zaman alması ve potansiyel sağlık riski nedeniyle

günümüzde kullanılmamaktadır [ 18 ].

20

2.7.6. Biyopsi

Tanı için materyaller en az invaziv ve en kolay yerden başlanarak alınır.

Karakteristik kazeifikasyon içermeyen granülomlar bronkoskopik biyopsiler ile

kolayca elde edilebilir. En yaygın olarak fiberoptik bronkoskop ile

transbronşial akciğer biyopsisi (TBAB) alınır. Tanı oranı %40-90 olup,

hekimin deneyimi ve alınan biyopsi sayısı ile değişkenlik gösterir. Trans-

bronşial iğne aspirasyonu (TBİA) ile mediastinal lenf nodları aspirasyonu tanı

oranını arttırabilir [ 35 ]. Endobronşial biyopsi ile de tanı konabilir. Ancak tanı

oranı %40 - 60 gibi daha düşüktür.

Büyük nodülleri olan hastalara ince iğne aspirasyon biyopsisi yapılabilir.

Bronkoskopik biyopsiler tanısal değilse, mediastinoskopi ile mediastinal

lenf nodu biyopsisi, video eşiliğinde torokoskopik akciğer biyopsisi (VATS),

veya açık akciğer biyosisi yapılabilir [ 36 ]. Mediastinoskopide açık akciğer

biyopsisine göre hastanede kalış süresi ve komplikasyon oranı daha

düşüktür. Video eşiliğinde torokoskopi ile de hem akciğer hem de lenf

bezinden biyopsi alınabilir. Tüm bu tanısal prosedürlerle tanı oranı %90’lara

ulaşır [ 3 ].

Tükrük bezi, konjunktiva gibi diğer organ biyopsilerinde tanı oranı daha

düşük olduğu için genellikle kullanılmaz.

2.7.7. Diğer Laboratuvar Bulguları

Hastaların yaklaşık %10’unda hiperkalsemi, %30’unda hiperkalsiüri

görülür. Hiperkalseminin böbreğe olan etkileri dışında göz, akciğer, mide,

damarlar ve kulak kıkırdağı gibi organlarda da metastatik kalsifikasyonlar

görülebilir.

Hematolojik anomaliler de sık görülür. Anemi, lökopeni, lenfopeni sık

görülür. Hafif eozinofili olabilir. Trombositopeni nadirdir. Bulunduğunda kötü

prognoz belirtisidir [ 1 ].

21

Geç tip hipersensitivite deri testleri (tüberkülin); sarkoidoz hastalarının

%30 - 70’inde negatiftir. Bu anerjinin nedeni T lenfositlerin inflamasyon ala-

nında toplanması ve geç aşırı duyarlılık reaksiyonunu baskılayan lokal

inhibitörlerin varlığıdır [ 1 ].

2.8. Ayırıcı Tanı

Sarkoidozun ayırıcı tanısı başlangıçta tutulan organa bağlıdır. Pulmoner

sarkoidoz için granülomatöz inflamasyonla karakterli her durum ayırıcı tanıya

girer. Granülomatöz hastalıkların ayırıcı tanısı Tablo 2 ’de gösterilmiştir.

Bunlar, mikobakterium tüberkülozis enfeksiyonları, nontüberküloz miko-

bakteriler ve mantarlardır. Hipersensitivite pnömonileri ve bazı pnömo-

konyozlar da granülomatöz inflamasyonla ilişkilidir. Özellikle ilginç olan klinik,

radyolojik ve patolojik olarak sarkoidozla aynı olan kronik berilyum

hastalığıdır [ 21 ]. Titanyum ve alüminyum gibi metaller de granülomatöz

reaksiyona neden olur [ 37 ]. Wegener granülomatozisi ve lenfositik interstis-

yel pnömoniler de ayırıcı tanıda düşünülmelidir.

Lenfnodu biyopsisinde nonkazifiye granülomları görülmesi de geniş bir

ayırıcı tanı gerektirir. Mikobakteriler, bruselloz, toksoplasmozis, kedi tırmığı

hastalığı granülomatöz lenfadenit yapar. Hodgkin hastalığı, nonhodgkin

lenfoma ve metastatik karsinoma gibi malignitelerde de granülomatöz

lenfadenopati görülebilir. Tüm lenf nodları ayrıntılı olarak incelenmelidir.

Bilinen bir etyoloji olmaksızın nontorasik lenf nodu granülomlarının varlığı

sarkoidoz tanısı için yeterli değildir [ 5 ], [ 20 ].

Deri lezyonlarında yabancı cisim reaksiyonları, şistozomiazis, karaciğer

hastalığında primer bilier siroz, karaciğer ve barsak lezyonları için de Crohn

hastalığı ayırıcı tanıda düşünülmelidir [ 5 ].

22

Tablo 2: Histopatolojik Olarak Granülomatöz Lezyon Görülen

Hastalıkların Sınıflaması [ 17 ]

1- ENFEKSİYONLAR

a) Mikobakteriler; M. Tüberkülozis, M. Lepra, M. Kansaii, M.

Marinum, M. Avium, BCG aşısı

b) Bakteriler; Brusella, Francisella tularensis, Propionibacterium,

Yersinia

c) Spiroketler; Treponema

d) Protozoanlar; Leishmania, Toksoplasma gondii

e) Metazoalar; Schistosoma, toxocara

f) Viruslar; kedi tırmığı hastalığı

g) Klamidialar; Lenfogranuloma venarum

h) Mantarlar; Blastomyces dermatitis, Coccidioides immitis,

Histoplasma capsulatum, Sporothix schencki, Aspergillus,

Cryptococcus neoformans

2- KİMYASAL MADDELER; Berilyum, zirkonyum, mineral yağlar, silika,

talk, nişasta, metotreksat, kromolin sodyum

3- NEOPLAZMLAR; lenfomalar, karsinom, disgerminom, seminom, malign

nazal granüloma

4- EKSTRENSEK ALLEJİK ALVEOLİT; çiftçi akciğeri, kuş besleyicileri

hastalığı, mantar işçileri hastalığı, bagassosis, kahve işçileri hastalığı

5- İDİOPATİK; Sarkoidozis, crohn, primer bilier siroz, dev hücreli arteritis,

hipogamaglobulinemi, sistemik lupus eritematozis, peyroni hastalığı,

wegener granulomatozis, churg-strauss allejik granülomatozisi,

bronkosentrik granülomatozis, histiositozis –X

6- DİĞER; nedeni bilinmeyen ateş, AİDS, radyoterapi, kanser

kemoterapisi, pannikulit, sebase kist, dermoid kist

23

Bazı durumlarda kişinin tüberküloz mu yoksa sarkoidoz mu olduğunu

belirlemek güç olur.

Tabak L ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada yanlışlıkla tüberküloz

tanısı alan 23 sarkoidoz hastası incelenmiş, tüberküloz ve sarkoidoz

hastalıklarının klinik olarak birbirine benzediği, tüberküloz insidansının

yüksek olduğu ülkelerde özellikle ayrımın güç olduğu vurgulanmıştır [ 38 ].

Litinsky I’nın yayınladığı bir olgu sunumunda; daha önce tekrarlanan

lenf nodu ve sinovia biyopsileriyle nonkazeöz granulomların tesbit edildiği,

tüberküloz kültürlerinin negatif, TCTnin negatif olması ve kortikosteroide

yanıtı ile sarkoidoz tanısı konan hastada sonradan kronik artrit nedeniyle

araştırıldığında tanının tüberküloza değiştirildiği anlatılmıştır. Buna benzer

vakaların sarkoidoz ve tüberküloz arasındaki ilişkiye dikkati çektiği, bazen

aynı hastada sarkoidoz ve tüberküloz tanılarının ardarda konulabildiği

belirtilmiştir [ 39 ].

Ness T ve Virchow JC ‘nin yayınladığı 2 vaka sunumunda da sarkoidoz

tüberküloz ayrımının her zaman labaratuvar testleri ile mümkün olmadığı,

klinik takibin özellikle tedaviye cevabın önemli olduğu vurgulanmıştır [ 40 ].

Burton BJ ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada inflamatuar optik

nöropatili bir hastanın sarkoidoz-tüberküloz ayrımının klinik ve labaratuvar

testleri ile yapılamadığı için BAL da PPD spesifik interferon gama düzeyine

bakıldığını, bu düzeyin düşük olması nedeniyle hastanın sarkoidoz kabul

edildiğini, sistemik steroid tedavisi ile lezyonların ve semptomların gerilediğini

belirtmişlerdir. Bu yaklaşımın klinik ve diğer labaratuvar tesleri ile ayrımın

yapılamadığı olgularda yararlı olabileceği belirtilmiştir [ 41 ].

2.8.1. Tüberkülin Cilt Testi

Tüberkülozun ilk bilinen immünolojik tanı aracı TCT’dir (tüberkülin cilt

testi). Tüberküloz basilinin saflaştırılmış protein türevi (PPD), M.

Tüberkülozis, M. Bovis, Bacillus – Calmetti – Guerin (BCG) suşu ve bir çok

(NTM) tüberküloz dışı mikobakterilerce paylaşılan kaba bir antijen

24

karışımıdır. Yüksek BCG aşılama oranları ve yüksek NTM temas oranlarına

sahip topluluklarda, AIDS, malnütrisyon gibi bağışık sistemi baskılanmış

bireylerde TCT özgüllüğü düşüktür [ 42 ].

Tüberkülin cilt testi (TCT), kişinin tüberküloz basili ile enfekte olup

olmadığını gösterir. Hastalık hakkında bilgi vermez. Hastalık tanısında dolaylı

olarak yardımcı olabilir.

TCT nin esası, basilin belirli antijenik bileşenlerinin, tüberküloz basili ile

enfekte olan kişilerde gecikmiş tipte aşırı duyarlılık reaksiyonu yapmasıdır.

PPD (purifeid protein derivative), tüberküloz basil kültürü filtresinden protein

presipitasyonu ile izole edilir. Kültür filtresinde bulunan ve “tüberkülinler”

denilen antijenik öğeleri içerir.

Dozaj olarak PPD nin standart dozu 5 TU’dir ve 0,1mg PPD-S içerir. 0,1

mlt'de, 5 TÜ için fosfat tamponlu sodyum klorit %0.85, M.tbc PPD 0,0001mgr,

Phenol %0.28, Tween 80 %0.0005 içerir. PPD’ye Tween 80 eklenmesinin

nedeni şişenin veya enjektörün camı ya da plastiği tarafından tüberkülinin

absorbsiyonunun önlenmesidir. Aynı zamanda tüberkülinin biyolojik

aktivitesini yitirmesini önlemektedir [ 43 ].

Uygulama sol önkolun 2/3 üst kısmında iç ya da dış yüzüne, cilt içine

yapılır. Kullanılacak alanda cilt lezyonu olmaması ve venlere uzak olması

önerilir. PPD’nin 5 TÜ’nden 0,1 ml doz deri içine verilir. Bu, mantoux yöntemi

olarak adlandırılır. Tüberkülin cilt testi 1 ml.lik dizyem taksimatlı, bir

kullanımlık 27 gauge kalınlığında iğnesi olan enjektör ile uygulanır. Cilt

yüzeyinin hemen altına iğnenin oblik uç kısmı yukarı gelecek şekilde

tutularak yapılır. Enjeksiyondan sonra 6–10 mm çaplı bir kabarcık

oluşmalıdır. Bu test uygun yapılmamışsa hemen ikinci bir test dozu, birkaç

cm uzak bir yere yapılır ve yeri kaydedilir. Şişe ya da ampulün işi bitince

tekrar buzdolabı ya da buz kabına konur. Masa üzerinde bekletilmez.

Tüberkülin uygulanacak saha herhangi bir antiseptikle silinmez.

25

Tüberkülin reaksiyonu geç tip aşırı duyarlılık yanıtıdır. Enfeksiyon ile

daha önceden T hücreleri duyarlılaşmıştır. TCT yapılan yere bu duyarlılaşmış

T hücreleri gelir ve ortama lenfokin salar. Lenfokinler, o bölgede

vazodilatasyona, ödeme, fibrin birikimine ve diğer inflamatuar hücrelerin

toplanmasına yol açar. Böylece endürasyon oluşur. Reaksiyon 5-6 saatte

başlar ve 48-72 saatte maksimuma ulaşır. Endürasyonun çapı (ön kolun

doğrultusuna dik olan) ölçülür. (TCT nin değerlendirilmesi için bkz. Tablo 3)

Virulan basillerle enfekte kişilerin düşük dozda; örneğin 5 TU PPD ile

reaksiyon vermelerine karşılık diğer organizmalara bağlı enfeksiyonlarda çok

yüksek doz tüberkülin uygulanması ile müspet yanıt alınmaktadır. Bazı

ülkelerde veya bölgelerde fazlası ile bulunan bu organizmaların pekçoğu

insanlarda patojen değildirler; fakat tüberkülin müspetliği geliştirirler. Bu

nedenle, insanlarda virulan mikobakterilerle tüberküloz dışı mikobakteri

enfeksiyonları arasında çapraz reaksiyonlar sıktır

Tablo 3:TCT Reaksiyonunun Değerlendirilmesi [ 43 ]

BCG’lilerde

0-5 mm Negatif kabul edilir

6-14 BCG’ye atfedilir

15 mm ve üzeri Pozitif kabul edilir, enfeksiyon olarak değerlendirilir.

BCG’sizlerde

0-5 mm Negatif kabul edilir

6-9 mm Şüpheli kabul edilir. 1 hafta sonra test tekrarlanır; yine 6-9 mm bulunursa negatif kabul edilir; 10 mm üzeri pozitif kabul edilir.*

10 mm ve üzeri Pozitif kabul edilir

Bağışıklığı baskılanmış kişilerde 5 mm ve üzeri pozitif kabul edilir**

* Booster etkisi : Birinci tüberkülin testinden sonra uygulanan 2. bir testte

reaksiyonun belirgin şekilde artması, booster etki olarak tanımlanır. Enfekte olmayan

kişilerde tekrarlanan tüberkülin testleri ile tüberkülin duyarlılığı gelişmez. Oysa

26

herhangi bir mikobakteri enfeksiyonu ile ya da BCG aşısı ile gelişen tüberkülin

hipersensitivitesi yıllarla zayıflar ve giderek söner, kaybolur. Bu durumda yıllar sonra

yapılacak ilk testte reaksiyon gelişmeyebilir ya da zayıf gelişir. İkinci testte birinci

testin uyarımına bağlı olarak büyük çapta reaksiyon gelişebilir. İkinci test birinci

testten bir hafta sonra uygulanır. Booster etki genellikle iki yıl kadar sürebilir. İkinci

testte BCG’sizlerde 10 mm üzeri, BCG’lilerde 15 mm üzeri sonuç alınırsa, bir önceki

ölçüme göre 6 mm çap artışı saptanırsa tüberkülin testi pozitif kabul edilir. Booster

etki ile anerji olmadığı gösterilmiş olur.

* * Bağışıklığı baskılanmış kişiler: kızamık veya boğmaca geçirenler, HIV,

AIDS, diyabet,lenfoma ve lösemi gibi hematolojik bozukluklar, kronik peptik ülser,

kronik malabsorbsiyon sendromları, orofarinks ve üst gastrointestinal sistem

karsinomları, gastrektomi, barsak rezeksiyonu, kronik alkolizm, silikozis,

pnömokonyoz, kronik böbrek yetmezliği, uzun süre yüksek doz kortikosteroid ve

diğer bağışıklığı baskılayıcı tedavi gerektiren durumlar. (2–4 hafta süreyle,günde 15

mg ve üstü prednizon dozuna eşdeğer steroid dozları yeterli yüksek doz kabul

edilmektedir) [ 43 ].

TCT Reaksiyonunun değerlendirilmesinde başlıca 2 sorun mevcuttur:

1. Yanlış pozitif reaksiyon

2. Yanlış negatif reaksiyon

1. Yanlış pozitif reaksiyon:

a. BCG aşılaması

b. NTM enfeksiyonu

c. Booster etkisi

d. Küçük venüllerin rüptürü

e. Sekonder enfeksiyon

f. Eritemin ölçülmesi gibi hatalı yorumlamalar

g. Yeni kan transfüzyonu

27

2. Yanlış negatif reaksiyon:

a. Test edilen kişiye ait faktörler:

i. Sistemik viral, bakteriyel, fungal infeksiyonlar

ii. Canlı virüs aşıları

iii. Metabolik bozukluklar (böbrek yetmezliği vs.)

iv. Proteinlerin düşüklüğü

v. Lenfoid organları etkileyen hastalıklar (Hodgkin hastalığı,

lenfoma, kronik lösemi, sarkoidoz)

vi. Kortikosteroid ve immünosupressif kullanımı

vii. Yaş (yenidoğan, 45 yaşın üzerindeki kişiler)

viii. Stres (cerrahi, yanıklar, mental hastalıklar)

b. Kullanılan tüberküline ait faktörler:

i. Uygunsuz depolama

ii. Uygunsuz sulandırmalar

iii. Kimyasal denatürasyon

iv. Kontaminasyon

v. Yapışma (adsorbsiyon)

c. Uygulama yöntemine ilişkin faktörler

i. Çok az antijen enjekte etmek

ii. Cilt altına enjeksiyon

iii. Enjektöre çektikten sonra geç uygulama

iv. Diğer cilt testlerine çok yakın enjeksiyon

d. Okuma ve kayıt ile ilgili faktörler

i. Deneyimsiz okuyucu

ii. Bilinçli ya da bilinçsiz hatalar

iii. Kayıt hataları [ 43 ]

28

2.8.2. Quantiferon –Tb Gold (İn Tube) Testi (QFT-GIT)

Son yıllarda M Bovis, BCG suşları ve birçok nontüberküloz miko-

bakteride bulunmayan, sadece M.tüberkülozis genomunda yer alan fark 1

bölgesi (region of difference) (RD1) gen segmentinin saptanması ve bu gen

segmenti ürünlerine özgün immün yanıtların ölçülebiliyor olması tüberküloz

infeksiyonunun saptanmasında yeni bir testin geliştirilebileceği fikrini

doğurmuştur [ 42 ].

In vitro T-hücrelerine dayalı yeni bir ölçüm olarak ortaya çıkan interferon

gama araştırmasına dayalı testler, tüberküloz antijenleri ile duyarlı hale

getirilmiş kişilerin T-hücrelerinin, mikobakteriyel antijenlerle karşılaştıklarında

interferon gama üretmesi ilkesine dayanır [ 44 ]. Yüksek interferon gama

düzeyi tüberküloz infeksiyonu için bir gösterge olarak kabul edilir.

Başlangıçtaki testlerde uyarı antijeni olarak PPD kullanılırken, daha yeni

testlerde M.Tuberkülozise özgül antijenler olan Erken Sekretuar Antijenik

Hedef 6 (ESAT 6), Kültür Filtrat Protein 10(CFP) ve antijen 7.7 (RV2645)

kullanılmaktadır [ 44 ]. M.Tuberkülozis genomunun RD1 bölgesine lokalize

genler tarafından kodlanan bu proteinler, anlamlı olarak PPD’ye kıyasla

M.Tuberkülozise daha özgüldür. Bu antijenler BCG ve (M.Kansasii,

M.Marinum ve M.Szulgai hariç diğer) NTM (nontüberküloz mikobakteri)

türlerinde yoktur [ 44 ].

Dört ticari inteferon gama araştırmasına dayanan test geliştirilmiştir.

1. QuantiFERON-TBassey (Cellestis Ltd., Carnegie, Victoria, Australia)

2. T SPOT-TB assay (Oxford İmmunotec, Oxford, UK)

3. QuantiFERON-TBGold (Cellestis Ltd., Carnegie, Victoria, Australia)

4. QuantiFERON-TB Gold (İn-Tube) metod (bizim çalışmamızda kullan-

dığımız metod)

Bu dört test de, tüberküloz antijenleri ile uyarıya yanıt olarak T hücre-

lerinden salınan IFNγ’ı (interferon gama) ölçerek hücre aracılıklı bağışıklığı

değerlendirmektedir. Bu testlerde, ELİSA ve enzime bağlı immünospot assay

(ELİSPOT) yöntemleri kullanılmaktadır.

29

Tüm IFNγ araştırmasına dayanan testler, IFNγ yanıtını ölçen hücre

temelli testler olsa da bu testlerin çalışma özellikleri oldukça farklıdır. Bu

testlerin özellikleri Tablo 4’de gösterilmiştir

Tablo 4: T-hücrelerinde IFN Gama araştırmasına dayanan testler ve

özellikleri [ 42 ]

Test Adı T–hücre kaynağı

İnkübasyon periyodu

(saat) Stimülan Antijenler

Çalışma Yöntemi

QuantiFERON-TB Tam kan 24-48 PPD ELISA

T SPOT-TB Periferik Kan mononükleer

hücreleri 16-24 ESAT-6, CFP-10 ELISPOT

QuantiFERON-TB Gold Tam kan 16-24 ESAT-6, CFP-10 ELISA

QuantiFERON-TB Gold (In Tube Metod) Tam kan 16-24 ESAT-6, CFP-10,

Antijen 7.7 ELISA

IFNγ araştırmasına dayanan testlerin TCT’ne (tüberkülin cilt testi) göre

pek çok avantajları vardır. Test in vitro yapıldığı için ve deri endürasyonu gibi

ölçümler gerekmediği için sonuçlar daha az kişiseldir ve hastayı bir kez

görmek yeterlidir. Deri testi ve IFNγ araştırmasına dayanan testlerin çalışma

prensipleri Tablo 5’de gösterilmiştir.

IFNγ araştırmasına dayanan testlerin duyarlılık ve özgüllükleri

yapılan çalışmalar arasında farklılık göstermektedir. Antijen karışımları

kullanılan IFNγ araştırmasına dayalı testler, özgüllük ve duyarlılık açısından

en iyi bileşenler olarak görünmektedir [ 42 ]. QuantiFERON–TB testinin du-

yarlılığı % 90, ve özgüllüğü % 97,1 dir [ 45 ]. Bu durum klinik olarak, tüber-

küloz infeksiyonu için duyarlı olan bu yeni testlerin, özellikle yanlış negatif

TCT sonuçlarına eğilimli gruplara (bağışıklığı baskılanmış, malnütrisyonlu) ve

infekte olup da aktif tüberküloz gelişme riski olan kişilere tanı koymada

yardımcı olacağı anlamına gelir. IFNγ araştırmasına dayanan testler yanlış

pozitif sonuçları azaltarak gereksiz tedavileri ve yan etkilerini azaltır [ 42 ].

30

Tablo 5:TCT ve İFN-γ bazlı testlerin özelliklerinin karşılaştırılması [ 42 ]

Performans ve İşlevsel Özellikler

TCT (Tüberkülin Cilt Testi)

RD1 bazlı İFN-γ Testi

Sensitivite (aktif tüberkülozlu

hastalarda)

%75-%90 (immun

yetmezliği olan

popülasyonlarda daha

düşük)

%80-%90 (immun

yetmezliği olan

populasyonlar için

yeterli bilgi yok)

Spesifisite (TB hastalığı veya

teması olmayan sağlıklı

bireylerde)

%70-%95 %95-%100

BCG ile çapraz reaksiyon Var Daha az

NTM ile çapraz reaksiyon Var Daha az

Test pozitifliği ile izleme

sırasında aktif TB riski

arasındaki ilişki Yüksek pozitif ilişki var Yetersiz veri

M. tüberküloza temasla

korelasyonu Var Var

Test pozitiflerini tedavi

edilmesinin faydaları

(randomize

çalışmalar baz alınarak)

Aktif tüberküloz

vakalarında

%60 civarı azalma

görülmüş

(placebo ile yapılan

karşılaştırmalar

sonucu)

Kanıt yok

Güvenilirlik (tekrarlanabilirlik) Var Yeterli kanıt yok

Booster reaksiyonu Var Yok

Yan etkiler Nadir Yok

Materyal maliyeti Düşük Daha Yüksek

Hasta ziyareti İki Bir

Cevap alma süresi 2-3 gün 1-2 gün

Eğitimli personel ihtiyacı Var Var

31

Harada N’nin bir çalışmasında smear pozitif tedavi almamış tüberküloz

hastaları ve BCG ile aşılı sağlıklı kişilerde IFNγ (QFT -2G ile) düzeyi bakılmış

ve testin spesifisitesi %98,1 , sensitivitesi %89,0 bulunmuştur [ 46 ]. Çalış-

mada QFT-2G testinin tüberküloz hastalığının gösterilmesinin yanında latent

tüberküloz enfeksiyonunun teşhisinde ve temaslı taramasında önemli yeri

olduğu vurgulanmıştır [ 46 ].

Ravn P’nin 82 tüberküloz şüphesi olan kişi ve 39 sağlıklı BCG aşılı

gönüllüde QFT-RD1 uyguladığı çalışmasında 82 kişiden 48’inde aktif tüber-

küloz saptanmıştır. Bu çalışmada QFT-RD1 testinin spesifisitesi %60, sensi-

tivitesi %85 bulunmuştur. QFT-RD1 testi sonuçları ile, mikroskopi ve kültür

sonuçları ile birlikte değerlendirildiğinde spesifisite %96‘ya çıkmıştır [ 47 ].

Kawabe Y. bir çalışmasında 403 tüberküloz (74’ü immün süpresif)

hastasına tedavinin ilk 7 günü içinde QFT-2G testi uygulanmıştır. Genelde

QFT-2G pozitifliğini %78.7, immünsüpresif olmayan 329 kişide %88-89,

immünsüpresif hasta grubunda ise %58-70 bulunmuştur. QFT-2G testi

pozitifliğinin yaş arttıkça ve immünsüpresif hastalık varlığında düştüğü

gözlenmiştir [ 48 ].

QTF-G testinin yanlış negatif olduğu durumlar;

HIV virüsü bulunanlar veya immün yetmezlik sendromu olanlar.

İmmün süpresif ilaç kullananlar

Organ transplantasyonu yapılanlar

TNF – α

Diyabeti olanlar

Kronik böbrek yetmezliği olanlar

Hematolojik yetmezliği olanlar

Silikozis

Spesifik malignitesi olanlar

Biz de sarkoidoz ve tüberküloz hastalarında Quantiferon -TB Gold (in

tube) yöntemi ile tam kan IFNγ düzeylerini araştırdık.

32

3. MATERYAL – METOD

3.1. Hasta seçimi

Çalışmamıza kliniğimizde takip edilen 42 sarkoidoz hastası ile 16

yayma pozitif, antitüberküloz tedavisinin ilk 7 günü içinde olan tüberküloz

hastaları alındı. Hastalara çalışma hakkında bilgi verildi ve onay formu

imzalatıldı.

Hastaların tümüne iki aşamalı TCT uygulandı, ve kan alınarak tam

kanda QuantiFERON TB–Gold (in tube) test sonuçları ile karşılaştırmalı

olarak yorumlandı. QuantiFERON TB-Gold (in tube) testi indeterminate gelen

bir tüberküloz ve bir sarkoidoz hastası çalışmadan çıkartıldı.

Sarkoidoz hastalarının yaşı, cinsiyeti, ek hastalık varlığı, BCG skar

sayısı, TCT sonucu, tanı koyma metodu, evresi, aldığı tedavi, takip süresi,

gözönüne alındı. Tüberküloz hastalarında da yaşı, cinsiyeti, ek hastalık

varlığı, BCG skar sayısı, TCT sonucu ve tedavinin kaçıncı gününde olduğu

gözönüne alındı. Bütün hastaların TCT sonuçları ve Quantiferon-TB Gold (in

tube) sonuçları kaydedildi.

Tüberkülin cilt testi ön kolun volar yüzüne cilt içine 0,1 ml 5 TU PPD

enjekte edilerek yapıldı. Tüm hastalara Booster etki nedeniyle iki aşamalı

TCT uygulandı. İkinci ölçülen değer gerçek TCT ölçümü olarak kabul edildi

BCG aşısı olmayanlarda 10 mm üzeri, aşılılarda ise 15 mm üzeri pozitif

olarak kabul edildi [ 43 ].

3.2. Quantiferon TB – Gold (in tube) testi; (QFT-GIT)

1. Çalışmaya katılan her hastadan 3 er ml kan alındı. QFT TB-Gold (in

tube) kitindeki 3 tüpe (Nil kontrol, mitojen ve antijen tüpleri) 1’er ml

paylaştırıldı. Tüpler 8-10 kez çevrilerek, tüpün tüm yüzeyinin kanla temas

etmesi sağlandı. Tüplerin üzerine hastaların isimleri yazıldı ve dik konumda

tutuldu.

33

2. Tüpler 37° C’de etüvde 16-24 saat inkübe edildi. (Tüpler etüve 16

saatten daha kısa sürede yerleştirildi)

3. İnkübasyondan sonra tüpler 1500-2200 RCF de 5-10 dakika santrifüj

edilerek plazmanın (jel tabakası ile) hücrelerden (tamamen) ayrılması

sağlandı. Santrifüj edilen tüpler 2-8°C de saklandı.

Uygulama:

1. Conjugat dışında tüm ELISA solüsyon, Standart, Plak ve Örnekleri,

çalışmaya başlamadan en az 1 saat önce dolaptan çıkartılarak oda

sıcaklığına gelmeleri beklendi.

2. Standart etiketinde belirtilen miktardaki distile su ile sulandırıldı.

Sulandırılan standart prospektüste belirtildiği şekilde green diluent ile

sulandırılarak 4 farklı IFNγ konsantrasyonu elde edilmiştir.

3. Conjugat, 0.3 ml distile su ile sulandırıldı. Prospektüste yer alan

şemaya göre Conjugat Çalışma Solüsyonu hazırlandı (Conjugat x 100 Kons

+ Green Dil)

4. Hazırlanan Conjugat Çalışma Solüsyonundan (Conjugat x 100 Kons +

Green Dil.), 50 ul plaktaki her bir kuyuya pipetlenlendi. En son standart

pipetlendi

5. Conjugat Çalışma Solüsyonu içeren mikroplaklarda belirlenen

pozisyonlara 50 ul plazma örnekleri ve 50 ul standart solüsyonları pipetlendi.

Pipetleme öncesinde örnek tüpleri karıştırılarak, plazma örneklerinin homojen

hale gelmesi sağlandı. Her bir ELISA çalışmasında standart solüsyonları çift

olarak çalışıldı.

6. ELISA Shaker ile mikroplaklar kuyular arasında bir kontaminasyon

olmayacak şekilde 1 dk. karıştırıldı.

7. Mikroplaklar üzeri kapatılarak gün ışığı görmeyecek şekilde oda

sıcaklığında, 120 dk inkübe edildi.

34

8. Wash Buffer Çalışma solüsyonu distile su ile sulandırılarak hazırlandı.

9. Otomatik ELISA yıkayıcı (biotek) ile kuyular yaklaşık 400 ul yıkama

solüsyonu doldurularak 7-8 kez yıkandı.

10. Yıkama işlemi bittikten sonra plaklar ters çevrilerek, absorban kağıt

üzerine vurularak kalan yıkama tamponunun da akıtılması sağlandı.

11. Her bir kuyuya 100 ul Enzim Substrat Solüsyonu pipetlendi. ELISA

Shaker ile mikroplaklar kuyular arasında bir kontaminasyon olmayacak

şekilde 1 dk karıştırıldı. Plate’in üzeri kapatılarak gün ışığı görmeyecek

şekilde 30 dk oda sıcaklığında inkübe edildi. İnkübasyon son kuyuya

substratın pipetlenmesi ile başlatılmıştır.

12. Süre sonunda her bir kuyuya 50 ul Stop Solüsyon pipetlendi.

Pipetleme Enzim Substrat solüsyonunun yapıldığı sırada olmuştur.

13. Stop solüsyonunun pipetlenmesinden sonra Opsys MR’Dynex’

cihazında 450 nm ile 620/650 nm referans filtreleri kullanılarak

mikroplakların Optic Densiteleri (OD) okutuldu.

14. Okutulan sonuçlar EXCEL’de bir tabloya girildi. Quantiferon TB Gold in

Tube Analysis Software 2.23 kullanılarak EXCEL’de bulunan sayısal değerler

kullanılarak, kalibrasyon eğrisi ve sonuçlar hesaplattırıldı. (Testin

değerlendirilmesi Tablo 6’da gösterilmiştir.

15. Tüm labaratuvar aşamaları DETAE’de (Deneysel Tıp Araştırmaları

Enstitüsü Tüberküloz Epidemiyolojisi Labaratuvarı) yapıldı.

Tablo 6: QFT-GIT Testinin değerlendirilmesi

TB-Specific Antigen Nil (IU/mL)

Sonuç Açıklama

>=0.35 QTF-GIT pozitif M. tüberküloz enfeksiyonlu kabul edilir

<0.35 QTF-GIT negatif M. tüberküloz enfeksiyonsuz kabul edilir

35

4. İSTATİSTİKSEL ANALİZ

İstatistiksel analizler için SPSS for Windows 15.0 istatistik paket

programı kullanıldı. Sonuçlar ortalama ± standart sapma olarak verildi.

Çalışmada elde edilen verilerin değerlendirilmesinde Fisher’s Exact Test,

Mann-Whitney Testi (nonparametrik test), Pearson Chi-Square testi, Pearson

Correlation Testi kullanıldı. p< 0,05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul

edildi.

5. BULGULAR

Çalışmaya 42 sarkoidoz ve 16 yayma pozitif, tüberküloz tedavisinin ilk 7

günü içinde olan hasta alındı. QFT-GIT Testi indeterminate gelen bir

tüberküloz ve bir sarkoidoz hastası çalışmadan çıkartıldı. 41 sarkoidoz, 15

tüberküloz olmak üzere toplam 56 hasta ile çalışma sürdürüldü. Sarkoidoz

hastalarının 19’u (%46,3) erkek, 22’i (%53,6) kadındı. Yaş ortalamaları 42,2

±10,5 (26- 66) idi.

41 sarkoidoz hastasından 15‘ine (%36.6) TBAB ile, 8’ine (%19.5) TBİA

ile, 14’üne (%34.1) mediastinoskopi ile ve 4’üne (%9.8) de diğer yöntemlerle

(2 hastaya açık akciğer biopsisi, 1 hastaya VATS ile lenfnodu biopsisi, 1

hastaya da bronş biopsisi) tanı konmuştu.

Ortalama takip süresi 15,3 ±13,3 (3-72 ) ay idi.

Hastalara ait AC grafileri sınıflandırıldığında 27 hasta (%65,8) evre 1, 9

hasta (%21,9) evre 2 ve 5 hasta (%12,1) evre 3 olarak değerlendirildi.

4 hastada HT, 1 hastada astım vardı. Hiçbirisinde immün süpresyon

yapacak ek hastalık yoktu.

36

37

Sarkoidoz hastalarından 9’u (%21,9) sistemik steroid tedavisi alıyordu,

8 hasta (%19,5) inhaler steroid kullanıyordu ve 24 (%58,5) hasta ilaçsız

takipteydi.

BCG skarı olmayan 3 hasta (%7,3) vardı. 6 hastada (%14,6) TCT pozitif

bulundu. 35 hastada (%85,3) negatif bulundu (27 hastanın -% 65,8- TCT’si 0

mm ölçüldü).

41 sarkoidoz hastasının 11 inde (% 26,8) Quantiferon Tb-Gold (in Tube)

(QFT-GIT) testi pozitif bulundu.

Sarkoidoz hastalarının özellikleri, TCT ve QFT-GIT Test sonuçları

aşağıda Tablo 7’de gösterilmiştir.

Tablo 7: Sarkoidoz hastalarının özellikleri, TCT ve QFT-GIT Test sonuçları

No Cinsiyet Yaş BCG skar sayısı

TCT [mm] TCT QFT-GIT

Değeri QFT-GIT Tanı koyma Metodu Evresi Tedavi Takip Süresi

(ay) 1 Erkek 32 2 0 Negatif -0,11 Negatif Mdx 1 İlaçsız 3

2 Kadın 43 1 0 Negatif 0,05 Negatif diğer 3 Sistemik Steroid 72

3 Kadın 34 2 0 Negatif 0,02 Negatif Mdx 1 ilaçsız 36

4 Kadın 37 1 0 Negatif 0,03 Negatif TBİA 1 İnhale Steroid 14

5 Erkek 45 2 21 Pozitif 3,67 Pozitif Mdx 1 İlaçsız 21

6 Erkek 60 1 0 Negatif 7,28 Pozitif Mdx 1 İlaçsız 12

7 Erkek 44 1 4 Negatif 0,22 Negatif TBAB 3 Sistemik Steroid 7

8 Erkek 44 1 23 Pozitif 0,05 Negatif TBAB 2 İlaçsız 3

9 Erkek 32 2 8 Negatif 2,52 Pozitif TBAB 1 İlaçsız 5

10 Kadın 66 1 18 Pozitif 4,98 Pozitif Mdx 1 İnhale Steroid 12

11 Kadın 51 0 0 Negatif 0,01 Negatif diğer 2 Sistemik Steroid 7

12 Erkek 37 1 15 Pozitif -0,03 Negatif TBAB 3 İlaçsız 7

13 Kadın 62 0 0 Negatif 0,11 Negatif TBAB 1 İnhale Steroid 9

14 Erkek 43 1 12 Negatif -0,44 Negatif TBAB 1 İnhale Steroid 4

15 Kadın 29 1 0 Negatif -0,01 Negatif Mdx 1 İnhale Steroid 6

16 Erkek 40 1 0 Negatif 0,14 Negatif Mdx 1 İlaçsız 20


18 Kadın 47 1 0 Negatif 0,07 Negatif TBAB 2 ilaçsız 17

19 Erkek 53 1 11 Negatif 0,18 Negatif diğer 2 İnhale Steroid 5


21 Kadın 37 1 0 Negatif 0,45 Pozitif TBAB 1 İlaçsız 24

38

39

Tablo 7: (Devamı) Sarkoidoz hastalarının özellikleri, TCT ve QFT-GIT Test sonuçları

No Cinsiyet Yaş BCG skar sayısı

TCT [mm] TCT QFT-GIT

Değeri QFT-GIT Tanı koyma Metodu Evresi Tedavi Takip

Süresi (ay) 22 Erkek 26 1 0 Negatif -0,03 Negatif TBİA 1 İlaçsız 15

23 Kadın 36 1 0 Negatif -0,41 Negatif TBAB 1 ilaçsız 24

24 Erkek 37 3 0 Negatif 0,42 Pozitif TBAB 2 Sistemik Steroid 6

25 Erkek 41 0 15 Pozitif -0,7 Negatif TBAB 3 ilaçsız 36

26 Erkek 32 2 0 Negatif 0,08 Negatif TBAB 1 Sistemik Steroid 3

27 Kadın 50 1 0 Negatif 1,87 Pozitif TBİA 2 Sistemik Steroid 33

28 Erkek 42 1 0 Negatif 0,6 Pozitif TBAB 1 ilaçsız 7

29 Kadın 43 3 0 Negatif -0,27 Negatif Mdx 1 İlaçsız 17

30 Kadın 54 1 0 Negatif -0,15 Negatif Mdx 1 ilaçsız 20

31 Kadın 29 2 0 Negatif 0,02 Negatif TBİA 1 Sistemik Steroid 27

32 Erkek 28 3 3 Negatif -0,07 Negatif TBİA 1 İlaçsız 12

33 Erkek 46 1 0 Negatif 0 Negatif diğer 3 Sistemik Steroid 15

34 Erkek 29 2 12 Negatif -0,05 Negatif TBİA 1 İlaçsız 3

35 Kadın 40 2 0 Negatif 7,35 Pozitif TBİA 1 İlaçsız 25

36 Erkek 37 1 0 Negatif 0,1 Negatif Mdx 2 Sistemik Steroid 12

37 Kadın 58 2 0 Negatif 3,54 Pozitif TBAB 2 ilaçsız 26

38 Kadın 47 1 5 Negatif 0,03 Negatif Mdx 1 İlaçsız 24

39 Kadın 53 1 0 Negatif 0,01 Negatif TBİA 2 İlaçsız 3

40 Kadın 31 1 0 Negatif -0,02 Negatif TBAB 1 İlaçsız 27

41 Kadın 41 1 15 Pozitif 16,6 Pozitif Mdx 1 ilaçsız 17

Tüberküloz hastalarının 14’ü erkek, 1’i kadındı (Kadın hasta sayısının

az olması hastanemizde kadın tüberküloz yatağının olmamasından

kaynaklanmaktadır). Hastaların yaş ortalaması 35,53 ±14,27 idi.

15 tüberküloz hastasından 14’ü yeni vaka, 1’i eski vaka akciğer

tüberkülozu idi. Yeni vaka olan hastalardan birinde diabetes mellitus tesbit

edildi. Diğerlerinde ek hastalık yoktu.

1 kişide BCG skarı yoktu.12 kişinin TCT si pozitif, 3 kişinin ise negatifdi.

15 tüberküloz hastasından 14’ünde (%93,3) Quantiferon Tb-Gold (in

Tube) (QFT-GIT) tesiti pozitif geldi.QFT-GIT Testi negatif olan hastanın ek

olarak diabeti vardı.

Tüberküloz hastalarının özellikleri, TCT ve QFT-GIT Test sonuçları

Tablo 8’ da gösterilmiştir.

Tablo 8: Tüberküloz hastalarının özellikleri, TCT ve QFT-GIT Test

Sonuçları

No Cinsiyet Yaş Ek hastalık

Tüberküloztedavisi

BCG skar

sayısı TCT [mm] TCT

QFT -GIT

Değeri QFT-GIT

1 Erkek 21 -- Tüberküloz geçirmiş 1 17 Pozitif 2,5 Pozitif

2 Erkek 30 -- -- 1 16 Pozitif 13,85 Pozitif

3 Erkek 52 -- -- 2 12 Negatif 10,05 Pozitif


5 Erkek 39 -- -- 2 10 Negatif 4,91 Pozitif




9 Kadın 30 -- -- 1 15 Pozitif 5,9 Pozitif


11 Erkek 47 DM -- 1 13 Negatif 0,28 Negatif





40

Sarkoidoz ve tüberküloz hastaları TCT sonuçları açısından değerlen-

dirildiğinde; 41 sarkoidoz hastasının 6’sında (%14,6) TCT pozitif, 35’inde

(%85,4) negatif , 15 tüberküloz hastasının ise 12’sinde (%80) TCT pozitif,

3’ünde (%20) negatif olarak bulundu (Tablo 9).

Tablo 9: Sarkoidoz ve tüberküloz hastalarının TCT sonuçları

Hasta Sayısı

Sarkoidoz Tüberküloz Toplam

Pozitif 6 12 18 TCT

Negatif 35 3 38

Toplam 41 15 56

Sarkoidoz ve tüberküloz hastaları TCT pozitifliği açısından

karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu, p=0,000 (p<0,05).

Çalışmamızda tüberküloz hastalarının 12’sinde TCT gerçek pozitif,

3‘ünde ise yalancı negatifdi. TCT nin duyarlılığı %80, özgüllüğü ise %85,3

olarak hesaplandı.

QFT-GIT Test sonuçları açısından iki grup değerlendirildiğinde; 41

Sarkoidoz hastasının 11’inde (%26,8), 15 tüberküloz hastalarının 14’ünde

(%93,3) QFT-GIT Testi sonucu pozitif olarak bulundu (Tablo 10). Tüberküloz

hastaları için QFT-GIT Testinin duyarlılığı %93,3 olarak hesaplandı.

Tablo 10: Sarkoidoz ve tüberküloz hastalarında QFT-GIT sonuçları

Hasta sayısı

Sarkoidoz TüberkülozToplam

pozitif 11 14 25 QFT-GIT

negatif 30 1 31

Toplam 41 15 56

41

İki grup karşılaştırıldığında sarkoidoz ve tüberküloz hastalarında QTF-

GIT Testi sonuçları açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu,

p=0,000 (p< 0,05).

Sarkoidoz hastalarında TCT büyüklüğü ile QFT-GIT Test pozitifliği

arasında ilişki olup olmadığını göstermek için hastalar TCT ölçümlerine göre

gruplandırıldı ve TCT ölçümlerine göre QFT-GIT Test sonuçlarının dağılımı

incelendi ( Şekil 3).

TCT si 0-4 mm ölçülen 29 sarkoidoz hastasından 22’sinde, 5-9 mm

ölçülen 3 hastadan 2’sinde, 10-14 mm ölçülen 3 hastanın hepsinde, ≥15 mm

olan 6 hastanın 3ünde QFT-GIT Testi negatif bulundu.

Sarkoidoz hastalarında TCT büyüklüğüne göre QTF-GIT Test sonucu

dağılımı incelendiğinde istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı, p=0,321

(p>0,05).

22

7

2 13

03 3

0

5

10

15

20

25

Sarkoidoz hasta sayısı

(0-4) (5-9) (10-14) (>15)TCT değeri [mm]

NegatifPozitif

Şekil 3: Sarkoidoz hastalarında TCT ölçümlerine göre QFT-GIT

sonuçları

42

Tüberküloz hastalarında TCT büyüklüğü ile QFT-GIT Test pozitifliği

arasında ilişki olup olmadığını göstermek için hastalar TCT ölçümlerine göre

gruplandırıldı ve TCT ölçümlerine göre QFT-GIT Test sonuçlarının dağılımı

incelendi (Şekil 4)

Tüberküloz hastalarının hepsinde TCT 10 mm’den büyük ölçüldü.

TCT’si 15mm ve üstünde ölçülen hiçbir hastanın da QFT-GIT testi negatif

bulunmadı.

QFT-GIT Testi negatif olan kişinin TCT si 13 mm ölçüldü ve bu kişide 1

tane BCG skarı olduğu için TCT negatif olarak değerlendirildi.

Tüberkülozda TCT büyüklüğü ile QTF-GIT test pozitifliği arasındaki ilişki

incelendiğinde, istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı, p= 0,267 (p>0,05)

1

3

0

11

0

2

4

6

8

10

12

Tüberküloz hasta sayısı

(10-14) (>15)TCT Değeri [mm]

NegatifPozitif

Şekil 4: Tüberküloz hastalarında TCT ölçümüne göre QFT-GIT

sonuçları

Sarkoidoz hastalarında QFT-GIT testi ve TCT sonuçları arasındaki ko-

relasyon (uyum) incelendi. TCT’si negatif olan 35 hastadan 27’sinin QFT-GIT

testi de negatifti. TCT’si pozitif olan 6 hastanın 3’ünün QFT-GIT testi pozitifti.

43

Ancak istatistiksel olarak anlamlı anlamlı korelasyon bulunmadı, p=0,174

(p>0,005).

Tüberküloz hastalarında QFT-GIT testi ve TCT sonuçları arasındaki

korelasyon (uyum) incelendi. TCT si pozitif olan 12 hastanın hepsinde QFT-

GIT testi pozitif bulundu. TCTsi negatif olan 3 hastanın 1’inde QFT-GIT testi

negatif bulundu. Tüberküloz hastalarında QFT-GIT testi ve TCT sonuçları

arasındaki uyuma bakıldığında istatistiksel olarak anlamlı korelasyon

saptandı, p=0,040 (p<0,05).

Sarkoidoz hastaları BCG skar sayısına göre QFT-GIT testi ve TCT

sonuçları açısından değerlendirildi.

41 sarkoidoz hastasından BCG skarı olmayan 3 kişi vardı ve hepsinde

de QFT-GIT testi negatif bulundu. Skar sayısı 1 olan 26 hastadan 6’sında, 2

olan 9 hastadan 4’ünde, 3 olan 3 hastadan 1’inde QFT-GIT testi pozitif

bulundu (Şekil 5). Sarkoidozda BCG skar sayısı ile QFT-GIT test pozitifliği

arasındaki ilişkiye bakıldığında istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı,

p=0,332 (p>0,05).

3

0

20

65 4

21

02468

101214161820

Sarkoidoz hasta sayısı

0 1 2 3

Aşı Sayısı

NegatifPozitif

Şekil 5: Sarkoidoz hastalarında BCG skar sayısına göre QFT-GIT Test

sonuçları

44

BCG skarı olmayan 3 hastadan 2’sinde , 1 BCG skarı olan 26 hastanın

22’sinde , 2 BCG skarı olan 9 hastanın 7’sinde ve 3 skarı olan 3 hastanın

hepsinde TCT negatifdi. İstatistiksel olarak incelendiğinde, TCT pozitifliği ile

BCG skar sayısı arasında anlamlı ilişki bulunmadı p=0,634 (p>0,005) .

Sarkoidoz hastalarında hastalığın evresi ile TCT ve QFT-GIT Test

sonuçları arasında ilişki olup olmadığı araştırıldı.

41 sarkoidoz hastasından 27’si evre 1 idi. Bu hastaların 24’ünde TCT

negatif olarak değerlendirildi. Evre 2 olan 9 hastanın 8’inde, evre 3 olan 5

hastanın 3’ünde TCT negatif olarak değerlendirildi (Tablo 11). Sarkoidoz

hastalığının evresi ile TCT sonucuları incelendiğinde istatistiksel olarak

anlamlı ilişki bulunmadı, p= 0,318 (p > 0,05).

Tablo 11: Sarkoidoz hastalarında evreye göre TCT ve QFT-GIT sonuçları

TCT QFT-GIT

Sarkoidoz Evre Pozitif Negatif Pozitif Negatif 1 3 24 8 19 2 1 8 3 6 3 2 3 0 5

Toplam 6 35 11 30

41 sarkoidoz hastasından evre 1 olan 27 hastanın 8’inde, evre 2 olan 9

hastanın 3’ünde QFT-GIT Testi pozitifti. Evre 3 olan 5 hastanın hepsinde de

QFT-GIT Test negatifdi (Tablo 11). İstatistiksel olarak incelendiğinde

sarkoidoz hastalarının evresi ile QTF-GIT test sonuçları arasında anlamlı

ilişki bulunmadı p= 0,181 (p> 0,05).

41 sarkoidoz hastasından 9’u halen sistemik steroid tedavisi alıyordu; 9

hastanın 2’si evre 1, 4’ü evre 2, ve 3’ü evre 3 idi. Evre 1 olan hastalardan biri

tiroid tutulumu nedeniyle, diğeri sistemik şikayetleri nedeniyle ,evre 2 olan

hastalardan birisi parotis bezi tutulumu nedeniyle ve diğerleri de solunum

fonksiyon testlerindeki ve DLCO tetkiklerindeki bozulma nedeniyle sistemik

steroid tedavisi başlanmıştı. Hastaların ortalama takip süresi 20,22 ±21,8 (3-

72) ay idi. Hepsinin de TCT si negatifdi, 2’sinde QFT-GIT Testi pozitifti.

45

Bu hastalarda TCT ölçümü ve QFT-GIT Test sonucu açısından

incelendiğinde; steroid tedavisi alan 9 hastanın hepsinde TCT negatifdi. TCT

si pozitif olan 6 hastanın hiçbirisi steroid tedavisi almamıştı Ancak

incelendiğinde steroid tedavisi ile TCT negatifliği arasında istatistiksel olarak

anlamlı ilişki bulunmadı ( p= 0,309 p>0,05) (Tablo 12).

Tablo 12: Sarkoidoz hastalarında sistemik steroid tedavisi ile TCT

sonuçları

Tedavi Sistemik

steroid almış

Sistemik steroid

almamış

Toplam

Pozitif 0 6 6 TCT Negatif 9 26 35

Toplam 9 32 41 p= 0,309 p>0,05

Steroid tedavisi almış 9 hastanın 7’sinde QFT-GIT Testi negatif

bulundu. Steroid tedavisi almayan 32 hastanın 23’ünde QFT-GIT Testi

negatif bulundu (Tablo 13). İncelendiğinde steroid tedavisi ile QFT-GIT testi

negatifliği arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmadı (p=1,00

p>0,05).

Tablo 13: Sarkoidoz hastalarında sistemik steroid tedavisi ile QFT-GIT

Test sonuçları

Tedavi

Sistemik steroid almış

Sistemik steroid

almamış

Toplam

QFT-GIT Pozitif 2 9 11 Negatif 7 23 30

Toplam 9 32 41 p=1,00 p>0,05

46

6. TARTIŞMA

Sarkoidoz nedeni bilinmeyen, sıklıkla genç erişkinlerde görülen,

genellikle akciğerleri ve intratorasik lenf nodlarını tutan multisistemik

granülomatöz bir hastalıktır.

Klinik uygulamalarda, tüberküloz ve sarkoidoz hastalıklarının benzer

özellikler göstermesi nedeniyle özellikle tüberkülozun yaygın olduğu

ülkemizde sarkoidoz tanısı konusunda sıkıntı yaşanmaktadır.

Çalışmamızda kesin sarkoidoz tanısı konmuş 41 hastanın özellikleri

irdelendi. Tüberküloz tanısında 2000’li yıllarda ortaya çıkan interferon gama

ölçümüne dayanan yöntemlerden birisi olan QuantiFERON–TB Gold (in

tube) Testinin sarkoidoz ve tüberküloz hastalarındaki sonuçlarını incelendi.

Dünyada yaygın gözlenen sarkoidoz her iki cinsiyette, tüm ırk ve

yaşlarda görülebilir. Bazı çalışmalarda kadınlarda sarkoidozun görülme

sıklığının erkeklerin 2 katı olduğu belirtilse de çoğu çalışmada bu oran

kadınlarda hafif sıklık olarak belirtilmiştir [ 3 ], [ 49 ]. Çalışmamızda da sar-

koidoz hastalarımızın %53,7’si (22 kişi) kadın, %46,3’ü (19 kişi) erkekti.

Sarkoidoz 20-29 yaşlarında zirve yapar, daha çok 40 yaş altında

görülür. İskandinav ülkeleri ve Japonyada 50 yaş üzerindeki kadınlarda ikinci

bir zirve yapar [ 3 ]. Çalışmamızda sarkoidoz hastalarının yaş ortalaması

41,95 ±9,8 yıl olarak bulundu. Bu dünya literatürü ile uyumlu olmamakla

birlikte Türkiye’de yapılan ve hastalığın daha çok 30-50 yaş arasında

görüldüğünü saptayan çalışmalarla uyumludur [ 3 ], [ 50 ], [ 51 ].

Amerika Birleşik Devletlerinde 1997-1999 yılları arasında 10 merkezden

yürütülen 736 sarkoidoz hastasının incelendiği bir çalışma yapılmıştır

(ACCESS - A Case Control Study of Sarcoidosis). Bu çalışmaya katılan

hastalardan 159’unda ilk doktora başvurusundan tanıya kadar geçen zaman

incelendiğinde; akciğer tutulumunun olmasının özellikle semptom ve

47

bulguların nonspesifik olması nedeniyle tanıyı geciktirdiği, cilt lezyonu

olanlarda ise tanının daha çabuk konduğu belirtilmiştir [ 52 ].

Sarkoidozda klinik belirtiler ırka, hastalığın süresine, tutulan organa,

tutulum yaygınlığına ve granülomatöz olayın aktivitesine bağlıdır. Çalışma-

mızda en çok görülen semptomlar öksürük (%51,2), nefes darlığı (%43,9),

halsizlik (%39,0) idi.

ACCESS çalışmasında hastaların % 95’inde akciğer , % 16’sında cilt

tutulumu, % 15’inde extratorasik lenf nodu ,%11,8’inde göz tutulumu,

%11,5’inde karaciğer tutulumu görülmüştür. Sarkoidozun siyahlarda daha

çok ekstrapulmoner tutulumla seyrettiği, seyrinin kronik ve kötü olduğu,

beyazlarda ise daha çok akciğer tutulumu ve asemptomatik olarak seyrettiği

belirtilmiştir [ 53].

Çalışmamıza katılan 41 sarkoidoz hastasının , 9’unda (%21,9) eritema

nodosum ,2’sinde (%4,8) göz tutulumu, 2’sinde (%4,8) karaciğer tutulumu,

1’inde (%2,4) dalak tutulumu, 1’inde (%2,4) parotis bezi tutulumu ve 1’inde

(%2,4) tiroid tutulumu görüldü.Ekstra pulomoner tutulum oranları düşüktü.

Hastalar ilk başvuru anındaki radyolojik bulgularına göre

sınıflandırıldığında 27 (%65,8) hasta evre 1, 9 (%21,9) hasta evre 2 ve 5

(%12,9) hasta evre 3 idi. Türkiyeden yapılmış diğer yayınlarda da benzer

şekilde ilk başvuru anındaki hastaların çoğunluğunun evre 1 ve 2’de olduğu

bildirilmiştir [ 49], [ 51].

Sarkoidozun tanısı klinik, radyolojik olarak, benzer klinik ve histolojik

tabloyu yapan hastalıkların dışlanması ile konur. Baran A ve arkadaşlarının

70 sarkoidoz olgusunu incelediği çalışmasında hastaların %40’ına TBAB ile,

%26’sına klinik-radyolojik olarak, %18’ine mediastinoskopi, %10’una cilt ve %

6’sına da lenf bezi biopsisi ile tanı konulmuştur [ 54 ]. Tabak L ve arkadaş-

larının 147 sarkoidoz hastasını incelediği çalışmasında ise hastaların

127’sine (%86,3) TBAB ile, 9’una (%6,1) cilt biopsisi, 7’sine (%4,7)

mediastinoskopi, 3’üne (%2) lenf bezi biopsisi ve 1’ine (%0,6) de transtrakeal

48

igne aspirasyonu ile tanı konulmuştur [ 49 ]. Çalışmamızda 41 sarkoidoz has-

tasından 15’ine (%36,6) TBAB ve 14’üne (%34,1) mediastinoskopi, 8’ine

(%19,5) TBİA ve 4’üne diğer yöntemler ile ( 2’sine açık akciğer biopsisi, 1’ine

bronş biopsisi ve 1’ine VATS ile lenf nodu biopsisi) ile histopatolojik olarak

(kronik granülomatöz iltihap) tanı konmuş ve klinik bakteriyolojik takiple

tüberküloz hastalığı ekarte edilmiştir. Klinik ve radyolojik olarak tanı konulmuş

olgu bulunmamaktadır.

Sarkoidozda T lenfositlerinin inflamasyon alanına toplanması ve geç

aşırı duyarlılık reaksiyonunda azalma nedeniyle %30-70 tüberkülin cilt testi

negatif bulunur [ 18 ]. Çalışmamızda ise 41 sarkoidoz hastasının 35’inde

(%85,3) TCT negatif bulunmuştur.

Çalışmamızda kullanılan QauntiFERON-TB Gold (inTube) Testi,

tüberküloz basili ile enfekte kişinin kanında, ESAT–6, CFP-1O, TB7,7

antijenleri ile invitro olarak salgılatılan γ-IFN’nın ELİSA yöntemi ile

saptanması esasına dayanmaktadır. QTF-G testinin tüp versiyonudur ve

örnek toplama aşamasını daha kolay hale getirmiştir.

Sarkoidoz ve tüberküloz hastalarından elde ettiğimiz QTF-GIT Test

sonuçlarını ve TCT ölçümlerini RD1-IFN bazlı diğer yöntemlerle yapılmış

çalışmalarla karşılaştırdık.

Tüberküloz hastalarında QFT-GIT Test sonuçları ve TCT ölçümleri karşılaştırıldığında;

Lalvani A ve arkadaşlarının 47 tüberküloz ve 47 tüberküloz dışı

hastalığı olan kişilerde ESAT- 6 ile uyarılmış interferon gama testinin ve TCT

sonuçlarının karşılaştırdığı çalışmasında, tüberküloz olan 47 olgunun 45’inde

ve tüberküloz dışı hastalığı olan 47 kişinin (36’sı BCG aşılı) ise sadece

4’ünde interferon gama testi pozitif bulunmuştur. Tüberküloz hasta grubunda

testin duyarlılığı %96, özgüllüğü %92 olarak bildirilmiştir. Yine aynı çalışmada

tüberküloz hastalığı olan 26 kişiye TCT yapılmış ve bunların 18’inde (%69)

pozitif bulunmuştur; TCT’nin duyarlılığı %69 olarak bildirilmiştir. İki tanı

49

yöntemi arasında istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı fark bulunmuştur

(p=0,003) [ 55 ].

Kobashi Y ve arkadaşlarının 50 sağlıklı gönüllü, 50 aktif tüberküloz,100

nontüberküloz mikobakteri hastasında ELİSA yöntemi ile tam kan gama

interferon düzeylerini [QuantiFERONTB - 2G (QFT-TB)] değerlendirdiği

çalışmasında sağlıklı gönüllülerin %64’ünde TCT negatif, %94’ünde QFT-TB

testi negatif bulunmuştur. Aktif tüberküloz hastalarının %64’ünde TCT pozitif

ve %96’sında QFT-TB pozitif, nontüberküloz mikobakteri hastalarının ise

%60’ında TCT pozitif ve %7’sinde QFT-TB pozitif bulunmuştur. Tüberküloz

hasta grubu için yanlış negatif QFT-TB (%4) ve yanlış negatif TCT (%36)

arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur (p<0,05). QFT-TB

Testinin duyarlılığı %86, özgüllüğü ise %94 olarak bildirilmiştir [ 56 ].

Çalışmamızda 15 tüberküloz hastasından sadece 1’inde QFT-GIT Testi

negatif bulundu. Testin duyarlılığı %93,3 olarak hesaplandı. QFT-GIT Testi

negatif olan hastamız aynı zamanda diabetes mellitus hastasıydı, testin

negatifliği ek hastalığına bağlandı. İmmünsüpresyon yapan ek hastalık,

diabet, kronik böbrek yetmezliği vb durumlarda QFT Testinin negatif sonuç

verebileceği yayınlarda da belirtilmiştir [ 46 ], [ 48 ].

15 tüberküloz hastasıdan 12’sinde ve 41 sarkoidoz hastasının da

6’sında TCT pozitif ölçüldü, tüberküloz hastalarında TCT’nin duyarlılığı %80,

özgüllüğü %85,3 olarak hesaplandı. Sarkoidoz ve tüberküloz hastaları

arasında TCT sonuçları açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı

(p=0,00;p<0,05)

Nishino K, Yoshida H ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada 14 sarkoidoz

ve 10 sağlıklı kişide periferik kan lenfositlerinin PPD ile uyarıma cevap olarak

ürettiği IFN gama ELİSA yöntemi ile ölçülmüş ve TCT ile karşılaştırılmıştır.

(Her iki gruptaki bütün hastalarda BCG skarı mevcuttur). Sarkoidoz

hastalarının 8’ine TCT uygulanmış, bunların 4’ünde negatif ölçülmüştür.

Kontrol grubundakilerin hepsinde ise pozitif ölçülmüştür. Sarkoidoz

hastalarının periferik kan lenfositlerinin PPD’e cevabı daha zayıf saptanmıştır

50

ancak TCT negatifliği ile arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki

bulunmamıştır [ 57 ].

Drake W’nin yaptığı bir çalışmasında ELİSPOT (enzyme liked

immunospot) yöntemi ile 26 sarkoidoz, 24 PPD(-), 8 PPD(+) kişide periferik

kan mononükleer hücrelerinin mikobakteri antijenlerine (ESAT-6 ve KAT G)

cevabı ölçülmüştür. 26 sarkoidozdan 15’i (%58), 24 PPD(-) kişiden 1’i

(p<0,0001), 8 PPD(+) kişiden 7’si (p=0,21) KATG peptid 13 veya ESAT 6

peptid 14’ü tanımıştır. Bu çalışma ilk kez sarkoidoz hastalarında, kültür nega-

tif ve histolojik olarak sarkoidoz olduğu halde, kanda mikobakterial antijenle

uyarılmış T hücre cevap sıklığının ve miktarının PPD(+)’ler ile karşılaştırı-

labilir olduğunu göstermiştir. Çalışmanın mikobakterial antijenlerin sarkoidoz

patogenezinde rolü olduğu hipotezini desteklediği belirtilmiştir [ 58 ].

Çalışmamızda Quantiferon TB-Gold (in tube) yöntemi ile tam kan gama

interferon düzeyini ölçtük. 41 sarkoidoz hastasının 11’inde (%26,8) QFT-GIT

Testi pozitif bulundu. Sarkoidoz ve tüberküloz hastaları arasında QFT-GIT

Test sonuçları açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,00;

p<0,05).

QTF-GIT Testi ile TCT endurasyonu çapı arasındaki uyumu araştıran çalışmalar yapılmıştır ;

Pottumarthy S ve arkadaşlarının 455 olgu (237 göçmen, 127 hastane

çalışanı, 91 hasta) üzerinden yaptığı çalışmada TCT endurasyon çapları 0,1-

9, 10-19 ve 20 mm üzeri dört gruba ayırarak QTF test ile korelasyonunu

değerlendirmiş ve tüm gruplarda TCT endurasyon çapı ile QTF test cevabı

arasındaki korelasyon anlamlı bulunmuştur (spearman kat sayısı 0.61;

p<0,001) [ 59 ].

Çağlayan V’nin yaptığı tez çalışmasında (Hastane Çalışanlarında

Latent Tbc Enfeksiyonu Tanısında TCT ile Quantiferon TB-Gold Testinin

Karşılaştırılması) QFT–G Test ile TCT endürasyon çapı arasında anlamlı

korelasyon saptanmıştır. TCT endürasyon çapının 10 mm’nin üzerinde

51

olması ile QFT-G testi pozitifliğinin arttığı gözlemlenmiştir. (spearman

korelasyon katsayısı 0,41 p<0.01) [ 60 ].

Çalışmamızda; TCT ölçümlerini 0-4mm, 5-9mm, 10-14mm, ≥15mm

olarak gruplandırdığımızda sarkoidoz hastalarında QFT- GIT Test sonuçları

ile TCT ölçümü arasında korelasyon saptanmadı (p=0,174; p>0,05).

Tüberküloz hastalarında ise önceki çalışmalarda da olduğu gibi QFT-GIT

Test sonuçları ile TCT ölçümleri arasında korelasyon saptandı (p=0,04;

p<0,05).

BCG aşısı ile QFT-GIT test sonuçlarının karşılaştırılması yapılmış ve BCGnin testi etkilemediği gösterilmiştir.

Brock I ve arkadaşları yaptıkları çalışmada QTF testinin BCG aşılı

(n=40) ve aşısız (n=85) tüberküloz temaslı olgularda BCG aşısının QTF teste

etkisini araştırmıştır. Aşılı olan bireylerde QTF testinin daha önceki BCG

aşılanmasından etkilenmediğini gösterilmiştir [ 61 ].

Çevik A’nın (Tüberküloz Hastalarının Ev İçi Temaslılarında LTBI

Tanısında TCT ve QTF-G Testlerinin Karşılaştırılması) tez çalışmasında 24

akciğer tüberkülozu hastasının 69 ev içi temaslısına QFT-G testi ve TCT

uygulanmıştır. 53 BCG aşılı olgunun 21’inde, 16 aşısız olgunun ise 7‘sinde

QFT-G testi pozitif bulunmuştur. QTF-G testinin BCG aşısından etkilenmediği

gösterilmiştir (p>0,05) [ 62 ].

Çalışmamızda da sarkoidoz ve tüberküloz hastalarında BCG skar sayısı

ile QFT–GIT Test sonuçları arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki

bulunmadı. (Sarkoidoz hastaları için p=0,332, Tbc hastaları için p=0,655;

p>0,05) QFT-GIT Testinin BCG den etkilenmediği tekrar gösterildi.

Sarkoidoz hastalığının evresinin ve sistemik steroid tedavisinin QFT-GIT Test sonucuna etkisi incelendiğinde;

Çalışmamızda sarkoidoz hastalarının radyolojik evreleri ile QFT-GIT

test sonuçları arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmadı, (p=0,18).

52

İmmünsüpresyon durumlarında QFT pozitiflik oranının azaldığı, indeter-

minate sonuçların alınabileceği çeşitli çalışmalarda gösterilmişti [ 46 ], [ 48 ],

[ 63 ]. Çalışmamıza aldığımız sarkoidoz hastalarından 9’u halen sistemik

steroid tedavisi almaktaydı. Ancak bu hastalardaki QFT–GIT test sonuçları

değerlendirildiğinde steroid tedavisi alan ve almayan grup arasında

istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=1,00; p>0,05).

Sonuç olarak tüberküloz infeksiyonunu göstermede son derece duyarlı

olduğunu bir kez daha gösterdiğimiz QFT-GIT Testinin (sensitivitesi %93,3)

tüberküloz - sarkoidoz ayrımının zor olduğu durumlarda tüberkülozu dışlamak

için kullanılabileceğini düşünüyoruz.

Çalışmamızda 41 sarkoidoz hastasından 11’inde (%26) QFT-GIT Test

pozitifliği ve 6’sında (%14) TCT pozitifliği saptanmış olması tüberküloz

insidansının yüksek olduğu ülkemiz koşullarını gözönüne aldığımızda QFT-

GIT Testi pozitif olan 11 sarkoidoz hastası aynı zamanda enfekte tüberküloz

olguları olabilir. QFT-GIT Testi pozitif olan 11 hastanın ortalama takip süresi

18 (5-33) ay idi ve bunlarda tüberküloz hastalığı olmadığı kesindi. Bu

nedenle, bu sonuçlar sarkoidoz etyolojisinde tüberkülozun rolü olabileceğini

düşündürebilir. Ayrıca sistemik steroid tedavisi alması planlanan hastalarda

INH proflaksisi başlanması için TCT den ziyade (%26 QFT-GIT Test

pozitifliğine karşın %14 TCT pozitifliği) QFT-GIT Test pozitifliğinin gözönüne

alınmasının uygun olacağı kanısındayız. Sarkoidoz ve tüberküloz ilişkisini

açıklamak için tüberküloz insidansının farklı olduğu bölgelerde yapılacak

benzer çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

53

7. SONUÇ VE ÖZET

Tüberkülozun yaygın olarak görüldüğü ülkemizde sarkoidoz-tüberküloz

ayırıcı tanısını yapmak bazen zor olabilmektedir. Tüberküloz tanısında yeni

bir gelişme olan, tüberküloza özgül ESAT-6, CFP-10 ve antijen 7,7’i içeren ve

bu antijenlere karşı salgılanan γ-INF düzeyini ölçmeye dayalı, yeni bir kan

testini [QuantiFERON-TB GOLD (in tube) test] çalışmamızda denedik.

Amacımız bu testi sarkoidoz ve tüberküloz hastalarına uygulayıp, ayırıcı

tanıdaki yerini belirlemekti.

Çalışmamıza kliniğimizde takip edilmekte olan olan 41 sarkoidoz

hastası ve yeni tanı almış, tüberküloz tedavisinin ilk 7 günü içinde olan

yayma pozitif 15 hasta alındı. 2 aşamalı TCT uygulandı ve QFT-GIT için kan

alındı.

1. Sarkoidoz ve tüberküloz hastalarının TCT sonuçları karşılaştırıldığında

tüberküloz hastalarının TCT ölçümlerinin yüksekliği, istatistiksel olarak

anlamlı bulundu, p=0,000 (p<0,05).

2. Sarkoidoz ve tüberküloz hastalarındaki QFT-GIT Testi sonuçları

karşılaştırıldığında tüberküloz hastalarında QFT-GIT test pozitifliği

istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu, p=0,000 (p< 0,05).

3. Sarkoidoz ve tüberküloz hastalarında QFT-GIT ve TCT sonuçları

arasındaki korelasyona bakıldı; Sarkoidoz hastaları için anlamlı

korelasyon bulunmadı, p=0,174 (p>0,005); tüberküloz hastaları için

anlamlı korelasyon saptandı, p=0,040 (p<0,05).

4. Sarkoidoz ve tüberküloz hastalarında BCG skar sayısı ve QFT-GIT test

sonuçları karşılaştırıldı; her iki grup için de istatistiksel olarak anlamlı ilişki

saptanmadı. Sarkoidoz hastaları için p= 0,332 (p>0,05); tüberküloz

hastaları için p= 0,655 (p>0,05). Testin BCG den etkilenmediği tekrar

gösterilmiş oldu.

54

5. Sarkoidoz hastalarında QFT-GIT testi ile hastalığın evresi (p=0,18) ve

kişilerin aldığı steroid tedavisi (p=1,00) arasında istatistiksel olarak

anlamlı ilişki bulunmadı.

Sonuç olarak sarkoidoz hastalarındaki QFT-GIT Testi pozitifliği bu

kişilerde latent tüberküloz enfeksiyonu varlığını gösterebilir, sarkoidozun

etyolojisinde tüberkülozun rolü olduğu hipotezini destekleyebilir. Sistemik

steroid tedavisi başlanması planlanan hastada INH profilaksisi için QFT-GIT

Test sonucunun göz önüne alınmasının daha uygun olduğunu düşünüyoruz.

Ayrıca QFT-GIT Testi sarkoidoz-tüberküloz ayrımında hastanın tüberküloz

olasılığını dışlamak için kullanılabilir. Ancak yaygın kullanımı için kontrollü

klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

55

8. KAYNAKLAR

[ 1 ] Prof Dr Alper D, Doç. Dr Kumbasar Ö. Güncel Bilgiler Işığında Sarkoi-

doz. Birinci Baskı. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi 1999: 5-134

[ 2 ] Nunes H, Soler P, Valeyre D. Pulmonary sarcoidosis. Allergy, 2005; Vol

60: P 565-582

[ 3 ] American Thoracic Society, Statement on Sarcoidosis. Am.

J.Respir.Care Med, 1999 Aug; Vol 160 Number 2 : P 736-755

[ 4 ] Wasfi Y, Newman LS. Sarcoidosis. In: MasonJR, Murray JF, Broaddus

VJ, Nadel JA. Murray & Nadel’s Textbook of Respirotary Medicine. Fourth

Edition. Pensylvania: 2005: P 1634-1655

[ 5 ] Çeviri Türktaş H. Kronik İnterstisyel Akciğer Hastalığı. In: Çeviri Türktaş

H. Synopsis of Diseas of the Chest. Ankara- İstanbul: Güneş Kitabevi, 2006:

sy 445-456

[ 6 ] Hills SE, Parkes SB, Baker SB. Epidemiology of Sarcoidosis in the

Island of Man-2; Evidence of Space- time Clustering. Toraks, 1987; Vol 42: P

420-26

[ 7 ] Pakes SA, Baker SB. Epidemiology of Sarcoidosis in the İsland of Man-

1; a Case Controlled Study .Toraks, 1987; Vol 42: P 420-26

[ 8 ] Baughman R, Lower E, Du Bois R. Seminar Sarcoidosis. The Lancet,

2003 March; Vol 36

[ 9 ] Heyll A, Meckenstock G. Possible Transmission of Sarcoidosis Via Allo-

genic Bone MARROW transplantation. Bone Marrow Transplant, 1994 Jul;

Vol 14(1): P 161-164

56

[ 10 ] Burke WM, Keogh A. Transmission of Sarcoidosis via Cardiak Trans-

plantation. Lancet, 1990 Dec; Vol 336: P 1579

[ 11 ] Xu ML, Zhong HH, Heng WJ, Wu BQ. Detection of Mycobacterium

Tuberculosis DNA in Sarcoidosis Samples Using Real-time Fluorescence

Polymerase Chain Reaction, Zhonghui Bing Li Xue Za Zhi, 2006 Dec; Vol

35(12): P 735-737

[ 12 ] Fite E, Fernandez- Figueras MT, Vaquero M, Morera J. High Preve-

lance of Mycobacterium Tuberculosis DNA in Biopsies From Sarcoidosis

Patients From Catolina, Spain. Respiration, 2006; Vol 73(1): P 20-26

[ 13 ] Marcoval J, Benitez MA, Alcaide F, Mana J. Absence of Ribosomal

RNA of Mycobacterium Complex in Sarcoidosis. Arch Dermatol, 2005 Jan;

Vol 141(1): P 57-59

[ 14 ] Eishi Y, Suga M, İshige I. Quantitative Analyse of Mycobacterium and

Propinobacterial DNA in Lymph Nodes of Japenese and European Patients

with Sarkoidosis. J.Clin. Microbiol, 2002 Jan; Vol 40(1): P 198-204

[ 15 ] İshige I, Usui Y, Takemura T. Quantitative PCR of Mycobacterial and

Propinbacterial DNA in Lymph Nodes of Japenese Patients with Sarkoidosis.

Lancet, 1999; Vol 354: P 120-123

[ 16 ] Uyar M, Erbek O, Tükenmez E. Familyal Sarkoidoz. Solunum, 2006

Ekim; cilt 8 sayı 4: Sayfa 174-179

[ 17 ] Çelik G, Erden F, Alper D. Sarkoidozis. in: Prof Dr Numanoğlu N. Klinik

Solunum Sistemi ve Hastalıkları. Ankara: Antıp A.Ş, 2001: P 505-522

[ 18 ] Moller DR. Systemic Sarcoidosis. In: Fishman AP, Elias JA, Fishman

JA. Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders. 1998: P 1055-1068.

[ 19 ] Aladesanmi O. Sarcoidosis: An Update for the Primary Care Physician.

Medscape General Medicine, 2004; Vol 6 (1): P 7.

57

[ 20 ] Yasmine S, Andrew P, Çeviri Dr. İtil O. Sarkoidoz. in: Hanley E, Welsh

H, Çeviri Sabri Uçan E. Current Göğüs Hastalıkları Güncel Tanı ve Tedavi.

Ankara: Güneş Kitabevi, 2005: 131-139

[ 21 ] Rosen Y. Pathology of Sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med, 2007

Feb; Vol 28(1) : P 36-52

[ 22 ] Huart A, Kannan N et all. Sarcoidosis Related Hypercalcemia in 3

Chronic Hemodialysis Patient Clin Nephrol, 2006 Jan; Vol 65(6) : P 449-52

[ 23 ] Hamada K, Nagai S et all. İonized Calcium and 1,25 Dihydroxy Vitamin

D Concentration in Serum of Patients with Sarcoidosis. Eur Respir J, 1998;

Vol 11: P 1015–1020

[ 24 ] Fiorucci F, Conti V et all. Sarcoidosis of the Breast; a Rare Case Re-

port and Review. Eur Rev Med Phalmacol Sci, 2006 May – Apr; Vol 10 (2): P

47-50

[ 25 ] Takahashi R, Shibuya Y et all. Mammary involvement in a Patient With

Sarcoidosis. İntern Med, 2001 Aug; Vol 40 (8) : P 769-771

[ 26 ] Rose E, Silva JC et all. İsolated Endometrial Polypoid Sarcoidosis in a

Post-menoposal patient; Case Report. Maturitas, 2006 Mar; Vol 53(4): P 489-

491

[ 27 ] Lynch JP. Computed Tomographic Scanning in Sarcoidosis. Semin

Respir Crit Care Med, 2003 Aug; Vol 24(4): P 393-418

[ 28 ] Guhl L, Gerlach A, Arlet IP. Diagnosis of Pulmonary Sarcoidosis Using

High Resolution Computarize Tomography. Radiologe, 1992 Nov; Vol 32

(11): P 558-61

[ 29 ] Sulovik S B, Spencer R P, Ppalestro C J, Swyer A J, Teirstein H S,

Goldswith S J. Spesificity and Sensitivity of Districtive Chest Radiographic

and/ or Ga-67 images in the Noninvazive Diagnosis of Sarcoidosis. Chest,

1993; Vol103: P 403- 409

58

[ 30 ] Sulavik S B, Spencer R P, Weed D A, et all. Recognition of Districtive

Patterns of Galium-67 in Sarcoidosis. J Nucl Med, 1990 Dec; Vol 31(12): P

1909-14

[ 31 ] Shorr A F, Torrigton K G, Hnatiuk O W. Endobronsial İnvolvement and

Airway Hiperreactivity in Patients with Sarcoidosis. Chest, 2001 Sep; Vol 120

(3): P 881-886

[ 32 ] McLoud T C, Epler G R, Gaensler E A. A Radıograpgic Classification

for Sarcoidozis. Physiologic Correletion İnvest Radio, 1982 Mar-Apr; Vol

17(2): P 129-38

[ 33 ] Medinger A E, Khauori S. Sarcoidosis; The Value of Egzercise Test.

Chest, 2002 Mar; Vol 121(3): P 1004-1005

[ 34 ] Baudin B. Angiotensin 1 Converting Enzyme (ACE) for Sarcoidosis

Diagnose. Pathol –Biol, 2005 Apr; Vol 53(3): P 183-188

[ 35 ] Rocco Trisolini MD, Lugi Lazzani A. The Value of Flexible Transbron-

chial Needle Aspiration in the Diagnose of Sarcoidosis. Chest, 2003; Vol 124:

P 2126-2130

[ 36 ] Yanardag H, Caner M, Kaynak K. Clinical value of Mediastinoscopy in

the Diagnose of Sarcoidosis; An Analyse of 68 Cases. Thorac Cardiovasc

Surg, 2006 Apr; Vol 54(3): P 198-201

[ 37 ] Newman LS. Metals that Cause Sarcoidosis. Semin Respir İnfect,

1998 Sep; Vol 13(3): P 212-220

[ 38 ] Tabak L, Kılıçarslan Z ve ark. Yanlışlıkla Tüberküloz Tanısı Konmuş 23

Sarkoidoz Olgusunun Analizi. Tüberküloz ve Toraks Dergisi, 2001; cilt 49

sayı 3: sayfa 373-379

[ 39 ] Litinsky I, Elkayam O, Flusser G. Sarcoidosis : TB or not TB? Annals of

the Rheumatic Diseases, 2002; Vol 61: P 385-386

59

[ 40 ] Ness T, Virchow J C. Posterior Uveitis: Sarcoidosis or Tuberculosis.

Ophthalmologe, 2001 Feb; Vol 98(2) : P 207-211

[ 41 ] Burton B J, Breen R A; Janossy G. Use of İnterferon gamma

Responses to Mycobacterial Antigen to Distinguish Sarcoid Associated Optic

Neuropathy From Tuberculosis. Br J Ophthalmol, 2006 Jun; Vol 90(6) : P

802-3

[ 42 ] Çelik Ü, Kocabaş E. Tüberküloz Tanısında Yeni Bir Yöntem: İnterferon

Gama Araştırmasına Dayanan Testler. Tüberküloz ve Toraks Dergisi, 2007;

Vol 55(1): P 108-117

[ 43 ] Özkara Ş, Aktaş Z, Özkan S, Ecevit H. TC. Sağlık Bakanlığı Verem

Savaşı Daire Başkanlığı Türkiye’de Tüberkülozun Kontrolü İçin Başvuru

Kitabı. Ankara. 2003 : Sayfa 7-74

[ 44 ] Andersen P, Munk M E, Pollock J M. Spesific İmmune-based Diagnosis

of Tuberculosis. Lancet, 2000; Vol 356: P 1099-1104

[ 45 ] Özerol H İ. Tüberkülozun Serolojik Tanısı. 21. Yüzyıl Tüberküloz ve 2.

Tüberküloz Labaratuvar Tanı Yöntemleri Kursu Notları

[ 46 ] Harada N. Characteristics of a Diagnostic Method for Tuberculosis

İnfection Based on Whole Blood İnterferon-gamma Assay. Kekkaku, 2006

Nov; Vol 81(11) : P 681-686

[ 47 ] Ravn P, Martin E. Prospective Evalution of a Whole- Blood Test Using

Mycobacterium Tuberculosis – Spesific Antigens ESAT-6 and CFP-10 for

Diagnose of Active Tuberculosis. Clin Diagn Lab İmmunol, 2005 April; Vol

12(4): P 491-496

[ 48 ] Kawabe Y. Aplication and Problems of Quantiferon TB-2G for Tubercu-

losis Control Programs - (2) Clinical Use of Quantiferon TB-2G. Kekkaku,

2007 Jan; Vol 82(1): P 61-66

60

[ 49 ] Tabak L , Kılıçarslan Z. 147 Sarkoidoz Hastasının Klinik Özel-likleri.

Solunum, 2001; Sayı3: Sayfa 80-85

[ 50 ] Tuncer L Y, Sevim T, Mihmanlı ve ark; 48 Sarkoidoz Olgusunun De-

ğerlendirilmesi. 21. Ulusal Türk Tüberküloz ve Göğüs Hastalıkları Kongresi

Özet Kitabı, 1996; SB20

[ 51 ] Yıldız E, Kömürcüoğlu A ve ark. Sarkoidozda Klinik, Radyolojik, Labo-

ratuvarla İlgili Parametreler ve Tanı Yöntemleri. Toraks Dergisi, 2003 Nisan;

Cilt 4, Sayı1: Sayfa 48-52

[ 52 ] Marc A. The Diagnostic Pathway To Sarcoidosis. Chest, 2003; Vol 123:

P 406-412

[ 53 ] Oluranti A, Aladesanmi A. Sarcoidosisi : An Update For Primary Care

Physician Medscape General Medicine, 2004; Vol 6(1): P 7

[ 54 ] Baran A, Özşeker F. Sarkoidoz: Yedi Yıllık Deneyim. Toraks Dergisi,

2004 Aralık; Cilt5 Sayı3: Sayfa160-165

[ 55 ] Lalvani A, Pathan A A. Rapid Detection of Mycobacterium Tubercu-

losis İnfection by Enumaration of Antigen Spesific T Cells. Am Respir Crit

Care Med, 2001 Mar; Vol 163(4): P 824-828

[ 56 ] Kobashi Y. Clinical Reevaluation of the QuantiFERON TB-2G Test as a

Diagnostic Method for Differantiating Active Tuberculosis from

Nontuberculous Mycobacteriosis. Clinical İnfectious Diseases, 2006; Vol 43:

P 1540-1546

[ 57 ] Nishino K, Yoshida H .Analysis of Response of Peripheral Blood Lym-

phocytes From Sarcoidosis Patients to Purified Protein Derivative. Jpn J

Ophthalmol, 2000 Mar-Apr; Vol 44(2): P165-170

[ 58 ] Wonder P, Drake A, Mary S. Cellular Recognition of Mycobacterium

Tu-berculosis ESAT-6 and KatG Peptides in Systemic Sarcoidosis. İnfect

İmmun, 2007Jan; Vol 75(1): P 527-530

61

[ 59 ] Pottumarthy S, Morris A J, Harrison A C, Wells V C. Evuluation of the

tuberculin γ interferon assay:potential to replace the Mantoux skin test. J Clin

Microbiol, 1999; Vol 37: P3229-3232

[ 60 ] Çağlayan V. Hastane Çalışanlarında Latent Tüberküloz Enfeksiyonu

Tanısında TCT ile Quantiferon TB-Gold Testinin Karşılaştırılması. Uzmanlık

Tezi. İstanbul, 2006

[ 61 ] Brock I, Weldingh K, Lillebaek T. Comparasion of Tüberculin Skin Test

and New SpesificBlood Test in Tuberculosis Contacts. Am J Respir Crit Care

Med, 2004; Vol 170: P 65-69

[ 62 ] Çevik A .Tüberküloz Hastalarının Eviçi Temaslılarında Tüberküloz En-

feksiyonu Tanısında Tamkan γ-interferon Testi (QuantiFERON–TB GOLD) ile

Tüberkülin Cilt Testinin Karşılaştırmalı Değerlendirilmesi. Uzmanlık tezi.

İstanbul, 2004

[ 63 ] FerraraG, Losi M .Use in Routine Clinical Practice of Two Commercial

Blood Test for Diagnosis of İnfection With Mycobacterium Tuberculosis: a

Prospective Study. Lancet, 2006 Apr 22; Vol 367/9519: P 1328-1334

62

I- GENEL BİLGİLER

Documents