I disturbi neurologici e neuropsichiatrici associati a ... · Encefalomielite Acuta Disseminata demielinizzazione infiammazione multifocalità SINTOMI - SEGNI • PRODROMI [febbre,

I disturbi neurologici e neuropsichiatrici associati a malattie

infettive e autoimmuni

Piero Pavone

UOC di Pediatria e PS Pediatrico, Azienda Ospedaliera Universitaria

Policlinico - Vittorio Emanuele, Catania

• Tre teorie patogenetiche :1. Neuroinvasione diretta 2. Infezione che conduce ad una

disfunzione immunologica3. Produzione di Neurotossine

Rapporto casuale agenti etiologici infettivi e patologia del SN

• Azione diretta dell’agente infettivo sul SN• Azione indiretta tramite al formazione di

anticorpi• Azione indiretta sospetta ma non dimostrata di

agenti infettivi che agiscono con meccanismi autoimmuni

Manifestazioni neurologiche e psichiatriche post-infettive: un’associazione controversa


• Numerose patologie neurologiche riconoscono una patogenesi autoimmune o immunomediata che principalmente coinvolge una singola parte o più parti del SN

• La gran parte delle affezioni neurologiche immuno-mediate sono complesse e multi-fattoriali con partecipazione di fattori genetici ed ambientali


Disordini dei gangli della base

• I gangli basali comprendono un gruppo di nuclei della sostanza grigia del cervello e comprendono lo striato (caudato e putamen), il globo pallido, subtalamo, e la sostanza nigra

• Fanno parte del circuito cortico-striato-talamico che coinvolge corteccia e talamo

• La lesione di queste strutture è causa di disordini del movimento e del comportamento


Patogenesi

• Autoimmunità è un normale processo fisiologico• Nella normalità l’immunotolleranza previene

l’espansione di linfociti auto-reattivi• Perdita dell’immunotolleranza per fattori diversi

(infettivi o paraneoplastici) causa una risposta autoimmune “autoaggressiva” e/o dannosa per l’organo colpito

• L’infezione con patogenesi di varia natura può scatenare la produzione di anticorpi con meccanismo di mimetismo molecolare


Patogenesi• Il meccanismo patogenetico inizia al di fuori del

cervello• I linfociti “attivati” possono attraversare la BEE

intatta e quelli targati autoantigene possono raggiungere il parenchima cerebrale

• Gli anticorpi( proteine) hanno scarso accesso al cervello ma se la BEE è alterata (come avviene nelle infezioni sistemiche) o in fase dinamica ( e non statica come ritenuta in passato) il passaggio di molecole e proteine attraverso l’endotelio nel parenchima cerebrale è reso possibile

Il principale ruolo del sistema immunitario è quello di proteggere

l’organismo nella sua costante guerra contro i patogeni

E‘probabilmente inevitabile, come in molte altre guerre, che un sistema con tali capacità e potenza citopatica possa a volte causare danno all’organismo stesso [… fuoco amico….]

Trevor Owens

Periferia Tessuto nervoso

Cellula

immunitaria

Cellule regolatrici

Interazione cellulare

Citochine

APC

+

Citopatologia

Citochine regolatriciX

Infiltrazione

Degenerazione

Malattie immuno-mediate del sistema nervoso

Sistema nervoso centrale

• Malattie demielinizzanti

Encefalomielite acuta disseminata (ADEM)

Encefalomielite acuta emorragica necrotizzanteEncefalite di Bikerstaff

Sclerosi multipla (SM)

Sclerosi multipla fulminante tipo MarburgSclerosi concentrica di BalòSclerosi diffusa di SchilderNeurite ottica (NO)Mielite trasversaNeuromielite ottica (NMO)Encefaliti ed encefalomieliti subacute e croniche

PESSda anticorpi anti-NMDA

Leucoencefalopatie (PML, HIV)

• Sindromi neurologiche paraneoplastiche

• Encefalite di Rasmussen

• Vasculiti

• Manifestazioni neurologiche in corso di malattie sistemiche immuno-mediate

Sistema nervoso periferico

• Poliradiculoneuropatie acute

Sindrome di Guillain-Barrè (GBS)

Sindrome di Miller-Fisher (MFS)

Neuropatia assonale acuta motoria

Neuropatia assonale acuta sensitivo-motoria

• Poliradiculoneuropatie croniche

• Sindromi neurologiche paraneoplastiche

• Polineuropatie in malattie sistemiche immuno-mediate

Lupus eritematoso sistemico (LES)

Sindrome di Sjogren

Malattia celiaca

• Polineuropatie in corso di vasculiti

Giunzione neuromuscolare

• Miastenia gravis (MG)

• Miastenia neonatale transitoria

• Sindrome miastenica di Lambert-Eaton

• Neuromiotonia

M.Ruggieri 2012, 2016

Encefalomielite Acuta Disseminata

Affezione (generalmente acuta e monofasica) -caratterizzata da � lesioni demielinizzanti, multifocali, di

tipo infiammatorio - a carico della sostanza bianca del sistema nervoso centrale (SNC) [spesso secondaria ad

episodi virali o a vaccinazione]

demielinizzanti

multifocali

infiammatorie

Lesioni “anatomiche”multifocali“Segni / sintomi” neurologici multifocaliPavone et al. Neuropediatrics 2011;41:246-255

• 1° evento clinico• Esordio ACUTO o SUB-ACUTO• Causa presumibilmente DEMIELINIZZANTE

• AREE MULTIPLE del SNC


demielinizzazione multifocalitàinfiammazione

SINTOMI - SEGNI

• PRODROMI [febbre, malessere, cefalea, nausea, vomito --> segni meningei, irritabilità]• Encefalopatia ad esordio acuto (rapido) --> segni neurologici multifocali• SEGNI NEUROLOGICI esordio = segni piramidali (60-95%), emiplegia (75%), atassia (18-65%),

paralisi nervi cranici (20-50%), neurite ottica (10-25%), convulsioni (15-35%), segni midollari (25%), parestesie (5%).

• Letargia --> coma• Febbre, cefalea (bambino) - deficit sensitivi (adulto)

Krupp et al. Neurology 2007; 68; 7-12; Mult Scler J 2013;21:1261-1267

SOSTANZA BIANCA NORMALE

Radicali liberi

Citochine ON

enzimi proteolitici

MDegenerazione walleriana

NAA NAA

FUNZIONE

NEUROPATOLOGIA DELLA DEMIELINIZZAZIONE INFIAMMATORIA

ADEM

NAA=N-acetil aspartato

X

X

demielinizzazione infiammatoria


demielinizzazione multifocalitàinfiammazione

TERAPIA [IPMSSG] --> nessuna terapia standard [COCHRANE]

1) STEROIDI --> IV metilprednisolone [10-30 mg/Kg/die --> 1g/die] desametasone [1 mg/Kg]3 - 5 gg. --> steroidi orali [4 - 6 settimane]

2) IMMUNOGLOBULINE e.v. --> 1 - 2 g/Kg [singola dose o 3 - 5 gg.]

3) PLASMAFERESI --> 2 - 20 sedute scambio [media 7 sedute]

4) IMMUNOMODULATORI --> interferon-β

A) Gennaio 2005

Encefalomielite Acuta Disseminata --> RICADUTE

Peduncolo cerebellare DX

Ponte DX

B) Giugno 2005

Peduncolo cerebellare SN Sostanza bianca lobo temporale +

capsula interna

C) Dicembre 2005

Peduncolo cerebellare SNPonte SN

D) Aprile 2006

Peduncolo cerebellare SN

Ponte SN

Sostanza bianca capsula interna

BDEM = ADEM bifasicaARDEM = ADEM ricorrente

Più episodi con caratteristiche e lesioni simili

MDEM = ADEM multifasicaPiù episodi con caratteristiche e

lesioni differenti

MDEM Pavone et al. Neuropediatrics 2011;41:246-255

Sclerosi Multipla

Malattia demielinizzante cronica del giovane adulto: aree disseminate di demielinizzazione di tipo

infiammatorio, non-vasculitico, della sostanza bianca encefalo e midollo spinale

e da danno assonale.

Lesioni “anatomiche”multifocali“Segni / sintomi” neurologici multifocali

multifocali

• DUE o più episodi + evidenza clinicaobiettiva di due o più lesioni [o di unalesione]

• UN episodio + evidenza clinicaobiettiva di due o più lesioni

• UN episodio + evidenza clinicaobiettiva di una lesione [SCI]

disseminazione nello SPAZIO e nel TEMPO

SCLEROSI MULTIPLA

Gliosi post-infiammatoria

neurodegenerazione

Danno infiammatorio

acuto

glia e assone

Riparazione strutturale

ripresa funzionale

ATTIVAZIONE

SISTEMA

IMMUNITARIO

FASE ATTIVA SOSTANZA BIANCA NORMALE

Radicali liberi

Citochine ON

enzimi proteolitici

MDegenerazione walleriana

NAA NAA

FUNZIONE

NEUROPATOLOGIA DELLA DEMIELINIZZAZIONE INFIAMMATORIA

Sclerosi Multipla

NAA=N-acetil aspartato

GLIOSI

demielinizzazione infiammatoria

Sclerosi Multipla

1 lesione captante gadolinio

9 lesioni iperinternse in T2

1 o più lesioni sottotentoriali

ADEM

ADEM

3 o più lesioni periventricolari

1 o più lesioni juxtacorticali

1 lesione midollare

ADEM

Sclerosi Multipla

Prevalenza (dati letteratura) [1/800 --> 0.12%]< 16 a. = 3 – 5 % dei casi di SM< 10 a. = 0.2 – 0.7 % dei casi di SM

[Sicilia] Catania 296.469 abitanti [SM = 0.12%]

(64.295 bambini) [ISTAT 2011]

PREVALENZAin età pediatrica = 0.001% (popolazione)in età pediatrica = 0.0046% (bambini)

1992 - 2004 = 127.1 / 100.000 [SM adulto] ***1992 - 2009 = 0.98 / 100.000 [SM infantile]

0 - 4 a. = 0 / 20.0185 - 9 a. = 1 / 20.621 (0.0048%)10 - 14 a. = 2 / 23.656 (0.016%)

= 3 / 64.295 (0.0046%)

(< 14 anni) 2 bambini /398 casi SM *, ** , *** = 0.50 %(< 10 anni) 1 bambino /398 casi SM *, ** , *** = 0.25 %

INCIDENZA annuale0.12 / 100.000 < 15 anni [7 bambini --> 1992-2009]7 / 100.000 adulti *** [398 adulti --> 1992-2004]

* Neurology 2001;56:62-66; ** Neurology 2005;65:1259-1263; *** Mult Scler 2010 Nov 11 [ Epub ahead of print]

--> Germania (nazionale)1997-1999 (Eur J Pediatr 2007;166:405-412)

< 10 anni = 0.1 / 100.000 [incidenza]10-15 anni = 0.6 / 100.000

Saskatoon (Canada)1969-2003 (Neurology 2007;69:1224-29)

< 20 anni = 95/897 (10.5%) < 16 anni = 30/897 (3.3%)

Canada (sud-est / ovest)1997-1999 (Neurology 2009;72:232-239)

< 16 anni = 0.9 / 100.000 [incidenza]adulto = 11.4 / 100.000 [226.6]

Quebec [0.6 /100.000] Saskatchewan [1.6 /100.000]

Nord-est (Boston, USA)1980-2005 (Mult Scler 2009;15:627-631)

< 18 anni = 3.06%20-35 anni = 30.83%

Prefettura (Fukuoka, Giappone)incidenza 1998-2003 (Brain Dev 2010;32:454-62)

[SM ] < 15 anni = 1.3 / 100.000

PANDAS:

Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated wich Streptococcal infections

a clinical rebus

Piero PavoneAUO Vittorio Emanuele-Policlinico di CataniaUO Pediatria e Pronto Soccorso Pediatrico

PANDAS

PANDAS è un’affezione caratterizzatada improvvisa comparsa edesacerbazione di tics e/o disordiniossessivo-compulsivi in immediatarelazione temporale con infezioni dastreptococco beta emolitico di gruppo A

PANDAS

• Criteri diagnostici

• Presenza di disordini ossessivo-compulsivi e/o tic

• Età di comparsa: 3 � 11 anni

• Decorso episodico per la gravità dei sintomi

• Rapporto temporale con le infezioni streptococciche

• Associazione con movimenti coreiformi (opzionale)

PANDAS

• Diagnosi clinica

• Presenza di tic o disturbo ossessivo-compulsivo

• Esordio brusco con decorso ricorrente-remittente

• Turbe neurologiche (corea, iperattività, tic durante l’esacerbazione)

• Associazione temporale fra esacerbazione dei sintomi e infezioni streptococciche gruppo A (elevati livelli di TAS)

PANDAS

È una definita entità clinica?

Considerazioni contro l’ipotesi PANDAS

• Esame batteriologico del tampone faringeo nei bambini con PANDAS spesso negativo

• Titolo antistreptolisinico (TAS) elevato non è di p er sé significativo e non offre sufficienti informazion i su quando è avvenuta l’infezione streptococcica.

• Il riscontro di anticorpi antineurone non ha un chi aro significato diagnostico.

• Non esistono dati anatomo-patologici in pazienti PANDAS che dimostrino il rapporto con l’infezione streptococcica.

• Il rapporto TIC -Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) con l’infezione streptococcica è possibile ma non dimostrato.

Elementi che convalidano l’ipotesi PANDAS

• Somiglianza clinica di dati di laboratorio fra la PANDAS e la corea di Sydenham, quest’ultima di certa natura streptococcica.

• Stretto rapporto temporale tra infezione streptococcica e esacerbazione dei disturbi TIC e DOC.

• Il riscontro significativo di anticorpi antineurone nei soggetti PANDAS rispetto ai soggetti normali.

• Un numero sempre crescente di affezioni neurologiche legate alle infezioni streptococciche

L’elemento più specifico per convalidare l’esistenza delle PANDAS

è dato dal rapporto temporaletra esacerbazione dei sintomi e

l’infezione streptococcica

I primi pazienti con PANDAS (50 bambini)furono riportati da Swedo e coll. nel 1998

nella rivista American journal of Psyichiatry

Am. Journal Psychiatry 1998;155:264-71

Sono stati stabiliti, per la diagnosi di PANDAS, 5 criteri:

1) Turbe neuropsichiatriche e in particolare TIC e DOC

2) Insorgenza in età pediatrica (3-14 anni)3) Decorso oscillante con carattere di ricadute

e remittenza4) Associazione con l’infezione streptococcica

del tipo A β−emolitico (GABHS)5) Presenza di altre anomalie neurologiche

(s.ipercinetiche, corea, s. Tourette)

TIC: movimenti stereotipati oemissioni vocali improvvisi, brevi

e privi di proposito

DOC: pensieri, idee, comportamentirituali persistenti e coercitivi

Meccanismi etiopatogeneticidelle PANDAS

�Infezione streptococcica�Età�Suscettibilità genetica�Abnorme risposta immunitaria

GABHS

Susceptiblehost

AbnormalImmuneresponse

CNS & clinicalmanifestations

FATTORI PATOGENETICI

ETA’ Prepuberale con picco fra 6-7 anni

GENETICAAnamnesi familiare positiva per Anamnesi familiare positiva per

malattia reumatica ecasi di TIC e DOC

ANOMALIEIMMUNITARIE

Locale, regionalesistemica

ANOMALIE IMMUNITARIE

Su base Locale

Su base regionale

Su base sistemica

Dimostrata presenza di anticorpi che cross-reagiscono

con neuroni dei gangli basali(caudato, putamen, globus pallidus)

Gangli basali aumentati di volumealle MRI

Efficacia del trattamento con IVIG e plasma exchange

Sono state di recente riportate diverse affezioni neurologiche associate alla

infezione streptococcica

• Corea di Sydenham• Distonia• Corea encefalopatica• Discinesia parossistica• Distonia coreo-atetosica• S. di Tourette• ADEM• TIC cronico• Mioclono• Anoressia nervosa

Diagnostica differenziale traPANDAS e Corea di Sydenham (CS)

CS PANDASEtà di esordio 5 – 15 anni 6 – 9 anni

Ratio M/F 1:1 2-4:1

Durata 1 – 6 mesi ?

Forme croniche ricorrenti si si

Associazione con febbre reumatica

si no

Associazione con cardite frequente rara

Associazione con artrite frequente rara

TIC raro caratteristica

DOC frequente caratteristica

Segni clinici, manovre del mungitore e lingua a dardo

si 30 – 40 %

CS PANDAS

TAS altamente positivo Frequentefrequente

Titolo anti DNAasi ?frequente

Anticorpi antineurone Presente Presente

Anticorpi GABHAS assorbibili

AnticervelloSi ?

D8/17 positivi Frequentesi

Movimenti anomali con disturbi funzionalisenza disturbi

funzionali

CS, PANDAS, ST si presentano conaspetti clinici diversi ma manifestanocomuni disturbi che interessano ilmovimento e il comportamento:

in particolare tic e disturbo ossessivocompulsivo

PANDAS: forme cliniche

ClassicaCorea di Sidenham-

PANDAS overlapping

PANDAS varianti

Età di esordio

infantile

adulta

Con quadri cliniciCon quadri cliniciparticolari

DistonicaMioclonica

AchestaticaVarie

- Con anomalie malformative - Con ADHD - Associata a danni cerebrali - Con necrosi striatale

bilaterale- ADEM

PANDAS cronico

PANDAS: linee guida• TIC e DOC ad insorgenza acuta: eseguire emocoltura.

Se GABHS positivi trattare con antibiotici per 10 giorni • TIC e DOC insorti 4-6 settimane prima dell’infezione

streptococcica: eseguire TAS e anti DNAasi B + tampone faringeo. Trattamento antibiotico inutile se vi è aumento soltanto del TAS

• Ricadute: eseguire tampone faringeo in fase iniziale o TAS dopo 4-6 settimane

• Iniziare profilassi antibiotica nei casi di PANDAS ove l’infezione streptococcica è in fase iniziale e chiaramente dimostrata.

• Nei casi acuti con gravità dei sintomi eseguire terapia con immunomodulatori (plasma exchange e IVIG)

PANS

Pediatric Acute-onset NeuropsychiatricSyndrome

• Definizione: improvvisa comparsa epresenza simultanea di disordinineuropsichiatrici di varia natura,associati a infezioni (es. Streptococcuspyogenes, Mycoplasma Pneumoniae,Varicella, Influenza, Epstein-Barr Virus,Borrelia Burgdorferi)

PANS - Criteri diagnostici1 – Improvvisa e drammatica comparsa di DOC o marcatamente selezionata introduzione di alimenti 2 – Concomitante presenza di ulteriori marcati sintomi NPI e con insorgenza acuta (almeno due dei seguenti sette):

• Ansietà• Labilità emotiva e/o depressione• Irrequietezza, aggressività e/o marcato

comportamento oppositivo• Regressione comportamentale• ADHD, disturbi mnemonici, turbe

dell’apprendimento• Anomalie sensoriali o motorie• Turbe generiche come enuresi, turbe del

sonno, pollachiuria3 – Sintomi non correlati a noti disturbi neurologici.

Chang K et al – JCAP 2015

PANS – Esami diagnostici

• Emocromo con formula leucocitaria,• VES, PCR• Tampone faringeo• Titolo antistreptolisinico e/o Anti-DNAse B• ANA e F-ANA• Anticorpi anti-fosfolipidi• Anticorpi anti-neuronali:

• Anti-lisoganglioside• Anti-tubulina• Anti-recettore D1 o D2 della dopamina• Anti-calcium calmodulin protein kinase II

Chang K et al – JCAP 2015

PANSValutazione immunodeficienze

• Emocromo completo con formula• IgA, IgG, IgM, IgE e sottoclassi IgG• Sottopopolazioni linfocitarie (T, B, Natural

Killer)• Risposta vaccinale (pneumococco e

tetano) [Immunità cellulo-mediata]

L’adeno-tonsillectomia non influenza la prognosi dei pazienti con PANDASPiero Pavone, 2Salvatore Cocuzza, 3Francesco Nicita, 3Alberto Spalice, 1Michela Gristina 2Agostino Serra, 1Carmela Daniela Cicero, 1Giovanna

Vitaliti, 1Raffaele Falsaperla

• Metodi: I partecipanti allo studio ( n = 89 , età media = 9,2 ± 2,4 ; 41 femmine , 48 maschi) con pandas sono stati reclutati come parte di una indagine prospettica di fenomeni neuropsichiatrici con associazione temporale con faringite streptococcica, esaminati dalla storia familiare , intervista diagnostica , esame fisico, revisione delle cartelle cliniche , test psicologici , gli anticorpi streptococco e suddivisi in due gruppi chirurgici o non chirurgici . Il gruppo chirurgico consisteva di bambini con tonsillectomia o adenotonsillectomia ( n = 39 ) . I restanti bambini sono stati classificati come non chirurgici ( n = 50 ) . Eseguito follow- up clinico ogni due mesi per più di 2 anni, valutati e confrontati tra i due gruppi anche i valori dei titoli anticorpali antistreptococco ,ed anticorpi neuronali. Risultati: Non vi sono state differenze significative , ne nel titolo anticorpale antistreptococco o negli anticorpi antineurone , ne nel decorso clinico tra i 2 gruppi. La chirurgia non ha influenzato la sintomatologia nè il decorso clinico dei sintomi neuropsichiatrici.

• Confronti statistici sono stati effettuati utilizzando SPSS 17.0 ; analisi chi-quadrato e indipendent t -test sono stati calcolati per identificare differenze tra i gruppi per quanto riguarda la presenza di anticorpi e per confrontare la gravità e la progressione dei sintomi neuropsichiatrici sulla base di CY- BOCS e YGTSS tra gruppo chirurgico e gruppo non chirurgico .

• Conclusioni : anticorpi streptococco ne sintomi clinici neuropsichiatrici non differiscono in base allo stato chirurgico . Da questi dati non possiamo sostenere che la tonsillectomia e di adenoidectomia sono suscettibili di avere un impatto positivo nel corso di DOC / tic o nelle concentrazioni anticorpali antistreptococco in pazienti con PANDAS. Contrariamente a quanto riportato in letteratura di sigoli casi clinici di PANDAS migliorati e/o con scomparsa della sintomatologia dopo intervento chirurgico di tonsillectomia, noi non abbiamo riscontrato nessuna differenza statisticamente significativa tra soggetti con intervento chirurgico e non chirurgico. La tonsillectomia dovrebbe in base ai nostri dati essere eseguita solamente in soggetti che necessitano realmente di intervento per alterazioni associate come le OSAS oppure abbiamo delle tonsille ipertrofiche e criptiche

• 1)Alexander AA, Patel NJ, Southammakosane CA, Mortensen MM. Pediatric• autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections• (PANDAS): an indication for tonsillectomy. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2011; 75(6):• p. 872-873.• 2)Murphy TK, Lewin AB, Parker-Athill EC, Storch EA, Mutch PJ.• Tonsillectomies and adenoidectomies do not prevent the onset of pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder

associated with group A streptococcus.Pediatr Infect Dis J. 2013 Aug;32(8):834-8.• 3)Pavone P, Parano E, Rizzo R, Trifiletti RR. Autoimmune neuropsychiatric• disorders associated with streptococcal infection: Sydenham chorea, PANDAS, and• PANDAS variants. J Child Neurol. 2006 Sep;21(9):727-36.

Studio Multicentrico sulle Pandas-Pans Trattate con Immuglobuline in Italia

• Abbiamo arruolato 35 pazienti (20 maschi e 15 femmine, età media 10,23+-1,33 mesi) ) provenienti da diversi centri italiani ed in studio retrospettivo in bambini con diagnosi di Pandas con patologie importante ed abbiamo visto una ottima risposta alle immunoglobuline nel 78% dei casi trattati.

• LA maggior parte dei pazienti veniva sottoposta a tale trattamento perché presentava turbe marcate del comportamento tipo autolesionismo, e tendenza al suicidio e vari gradi di turbe alimentari

TRATTAMENTO DELLE FORME GRAVI

Plasma exchangeDosaggio: 5-6 singoli volumi a giorni alterni per 2 settimane.

Miglioramento dopo una settimana.Effetti collaterali: sonnolenza, nausea

IVIG1 gr/Kg per 2 giorni.Miglioramento dopo 3 settimaneEffetti collaterali: nausea, cefalea, vomito

Tonsillectomia Non consigliabile

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

DOC•Farmaci che bloccano il reuptake della serotonina.•Effetto parziale•Utili nel 75% dei casi

TICNeuroletticiriducono la gravità dei tic ma non li eliminano

Caso A• Andrea 8 aaFebbre da qualche giornoRiduzione motilità aa sup. snBalbuzia e farfugliamento• Ricovero UOMiglioramento sintomatologiaRisponde adeguatamente alle domandeSegni meningei assenti, ROT vivaci

PCR 3.8G.B. 7.630PLT 302.000Na 134Dopo 12 hRipresa sintomatologia di sonnolenza

e farfugliamento

Caso B• Salvatore 2 aaDa 12 gg febbre intermittente trattata

con penicillina per os. Ieri vomito• Ricovero UOLetargia, Vomito ed ipotoniaSegni meningei assenti, ROT ipo/a

PCR 3.6G.B. 11.640PLT 426.000Na 139Dopo 12 hPer il persistere e l’aggravarsi della

sintomatologia

Caso A• RMN-encefaloSpiccata restrizione a carico sostanza

bianca periventricolare, del corpo calloso e centri semiovale (leucodistrofia metacromatica ?)

Caso B• RMN-encefaloIperintensità di segnale talami, corpi

mammilari, e sottocorticale dx

Caso A• PLLiquor limpidoCellularità 23 pcmGlicorachia 58Proteinorachia 78PCR CMV, EBV, HSV1, HSV2,

Varicella, Enterovirus neg

• Siero :Ab TORCH negAb Micoplasma IgM 5.2

Caso B• PLLiquor limpidoCellularità 13 pcmGlicorachia 75Proteinorachia 17PCR CMV, EBV, HSV1, HSV2,


• Siero :Ab TORCH negAb Micoplasma IgM Ig G neg

Caso A

• Esordio acuto neurologico con febbre e segni psichiatrici

• Encefalite da Micoplasma pn

Caso B

• Esordio acuto neurologico con febbre e letargia ipo/iperiflessia

• Encefalite autoimmune ?

Encefalite Bickerstaff

Le prospettive presenti della Neurologia Pediatrica, e quelli futurialmeno per i prossimi anni, piuttosto che su aspetti innovativi,sono proiettate allo sviluppo e al potenziamento di conoscenze giàacquisite :

• Potenziamento dei mezzi di prevenzione

• Sviluppo e diffusione di test genetici-molecolari per la diagnosi

• Le nuove frontiere dei disordini neurologici immunomediati

• Nuove metodiche di indagini strumentali

• Strategie terapeutiche con nuovi farmaci, terapie geniche,cellule staminali e tecniche neurochirurgiche

Potenziamento dei mezzi di prevenzione

Potenziamento dei mezzi di prevenzione

a) Diffusione delle apparecchiature per lo screening neonatale allargato

b) Impiego e diffusione di nuovi vaccinic) Diagnosi e terapia precoce prima del coinvolgimento

cerebrale

Screening neonatale allargato(spettrometria tandem mass)

Evoluzione della tradizionale spettrofotometria.Mediante questa apparecchiatura è possibile individuare in etàneonatale e in breve tempo da 30 a 40 malattie metaboliche congenite

Spettrometria tandem mass

Si basa sulla tradizionale spettrometria che vieneutilizzata in chimica per quantificare numerosidifferenti metaboliti entro un certo numero di classi dimolecole.

Mediante questo processo, che ha la durata di circa 1-2minuti per campione (ogni giorno si possono pertantoanalizzare, in base alla configurazionedell’apparecchiatura e all’esigenze del centro discreening tra i 100 e i 1000 campioni) è possibileeseguire lo screening neonatale di numerose malattiemetaboliche congenite.

Sviluppo e diffusione di test genetici-molecolari per la diagnosi

L’Analisi Genomica ha rivoluzionato ladiagnosi di un notevole numero di malattiegenetiche (sia note che ancora daindividuare), consentendo di rilevare:

- Stato di portatore e rischio per disordini mendeliani e peraffezioni comuni: si potrà applicare per la diagnosi prenatale e gliscreening prematrimoniali.

- DNA microarray: questa metodica, già ampiamente applicata,consente di rilevare mutazioni di numerose malattie ereditarie enon ereditarie. Permette di individuare la predisposizione/suscettibilità genica a comuni malattie e il polimorfismo farmaco-genetico.

Nuove tecnologie• Array comparative genomic hybridation (CGH)

e• Single Nucleotide-polymorphism (SNP) genotyping arraysImpiegati per evidenziare variazioni del numero di copie (delezioni o duplicazioni di parte del DNA)

� Whole-Exome Sequencing: Analisi delle sequenze codificanti per proteine (1% di tutto il genoma!)

� Whole Genome sequencing: Analisi delle sequenze del DNA

Mefford HC. NEJM 2012

Le nuove frontiere dei disturbi neurologici immuno-mediati

Perché Encefaliti ?

• Outcome fatale• Danni “neurologici” permanenti e severi

(Dist. Comportamentali e Encefalopatia epilettica)

Insorgenza acuta di febbre+ cambiamento dello stato mentale(confusione, disorientamento, coma,

incapacità a parlare)e/o nuova insorgenza di crisi epilettiche

Definizione WHO 2008

Encefalite

Encefalite

• 3.5-7.4 per 100.000 persone

• + frequente bambini ed anziani

• Eziologia: 100 patogeni differenti

• Diagnosi: fino 85% etiologia sconosciuta

• Trigger: tumori cerebrali, avvelenamento a farmaci

Infettiva

Infiammatoria

Encefalite

Infettiva

Infiammatoria

Encefalite ?


• Oftalmoplegia• Atassia• Letargia

1951 Bickerstaff and Cloake


• Oftalmoplegia• Atassia• Areflessia OT

1956 Fischer


• Oftalmoplegia esterna simmetrica e progressiva associata ad atassia da 4 settimane

• Disturbi della coscienza o iperiflessia

Al-Dine Brain 1982

Febbre

Cefalea

Malessere generale

Sintomi influenzali

Letargia

Caso A• Andrea 8 aaRiduzione motilità aa sup. snBalbuzia e farfugliamento• Ricovero UOMiglioramento sintomatologiaRisponde adeguatamente alle domandeSegni meningei assenti, ROT vivaci

PCR 3.8G.B. 7.630PLT 302.000Na 134Dopo 12 hRipresa sintomatologia di sonnolenza

e farfugliamento

Caso B• Salvatore 2 aaDa 12 gg febbre intermittente trattata

con penicillina per os. Ieri vomito• Ricovero UOLetargia, Vomito ed ipotoniaSegni meningei assenti, ROT ipo/a

PCR 3.6G.B. 11.640PLT 426.000Na 139Dopo 12 hPer il persistere e l’aggravarsi della

sintomatologia

Caso A• RMN-encefaloSpiccata restrizione a carico sostanza

bianca periventricolare, del corpo calloso e centri semiovale (leucodistrofia metacromatica ?)

Caso B• RMN-encefaloIperintensità di segnale talami, corpi

mammilari, e sottocorticale dx

Caso A• PLLiquor limpidoCellularità 23 pcmGlicorachia 58Proteinorachia 78PCR CMV, EBV, HSV1, HSV2,


• Siero :Ab TORCH negAb Micoplasma IgM 5.2

Caso B• PLLiquor limpidoCellularità 13 pcmGlicorachia 75Proteinorachia 17PCR CMV, EBV, HSV1, HSV2,


• Siero :Ab TORCH negAb Micoplasma IgM Ig G neg

• Tre teorie patogenetiche :1. Neuroinvasione diretta 2. Infezione che condce ad una

disfunzione immunologica3. Produzione di Neurotossine

Caso A

• Esordio acuto neurologico con febbre e segni psichiatrici

• Encefalite da Micoplasma pn

Caso B

• Esordio acuto neurologico con febbre e letargia ipo/iperiflessia

• Encefalite autoimmune ?


CONCLUSIONE

• Segni clinici di “allarme”Febbre (5 gg) e/o alterazioni sensorio• Diagnosi etiologica circa 25%• Reliquati neurologici invalidanti

I disturbi neurologici e neuropsichiatrici associati a ... · Encefalomielite Acuta Disseminata demielinizzazione infiammazione multifocalità SINTOMI - SEGNI • PRODROMI [febbre,

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