HYPOLIPIDEMIKA

HYPOLIPIDEMIKA

Martin Votava

Ústav farmakologie 3. LF UK

obsah

• hypolipidemika a kardiovaskulární prognóza

• mechanismus účinku hypolipidemik

• farmakokinetické vlastnosti statinů

• lékové interakce statinů

• dávkování při poruše renálních funkcí

HYPOLIPIDEMIKA - přehled

• statiny (inhibitory HMG-CoA reduktázy)• fibráty• pryskyřice• der. kys. nikotinové –acipimox• ezetimib

– blokátor střevní absorbce cholesterolu

Statiny

• lovastatin

• simvastatin

• fluvastatin

• pravastatin

STATINY

Schéma mechanismu účinku statinů

Nelipidové účinky statinů

• zlepšení endoteliální dysfunkce– podpora tvorby vazodilatačního NO (během 1 měsíce)

• zvýšení stability aterosklerotického plátu– snížení obsahu lipidů– inhibice migrace makrofágů a hl. svalových bb. do

cévní stěny, inhibice produkce metaloproteináz

• protizánětlivé působení– snížení hladin CRP

• snížení lipoperoxidace• mírné antiagregační a fibrinolytické účinky

Účinnost statinů v primární a sekundární prevenci ICHS

Sekundárníprevence

Primárníprevence

25

20

15

10

5

050 70 90 110 130 150 170 190 210

LDL-cholesterol (mg/dL)

Vý

sky

t ko

ron

árn

ích

pří

ho

d (

%)

4S

4S-P

Lipid-PCARE-P

LipidCARE

AFCAPS

WOS

WOS-P

AFCAPS-P

P=Placebo Kastelein. Atherosclerosis 1999;143(16):517–521

GREACE 3-letá mortalitní studie s 1600 pacienty

atorvastatin 10-80 mg/d

23

40

20

38

21

51

10

21 22

45

11

22

9

17

0

10

20

30

40

50

60

Poče

t pa

cien

tů

Celková mortalita Koronární mortalita Nefatální IM Nestabilní AP PTCA/CABG Srdeční selhání CMP

Atorvastatin Běžná léčba

-43% -47% -59% -52% -51% -50% -47%

95 % pacientů dosáhlo cílových hodnot

Studie MIRACL s atorvastatinem• 3.086 pacientů s non-Q IM nebo nestabilní AP• atorvastatin 80 mg x placebo……………….16 týdnů• rozdíly se objevily od 5. týdne

0

5

10

15

20

25

Atorvastatin Angioplasty/UC

*p=0.048 vs an adjusted significance level of p=0.045 atorvastatin vs angioplasty/UC.Data on file. Parke-Davis, Morris Plains, NJ, Study 981-068.

% pacientůs

ischemickou příhodou

13%

21%

-36% rozdíl*

(p = 0.048)

studie AVERT(atorvastatin 80 mg vs. angioplastika…18 měsíců

n = 22 of 164 n = 37 of 177

Fibráty

• fenofibrát

• klofibrát

• bezafibrát

• gemfibrozil

FIBRÁTY

• deriváty kys. fibrové

• působí přes PPARs (peroxisome proliferator activated receptors)

exprese genů pro apolipoproteiny A-I, A-II a C-III, lipoproteinovou lipázu (LPL)

PPAR receptory

Farmakodynamické účinky fibrátů

PRYSKYŘICE

• inhibice reabsorpce žluč. kyselin ve střevě - konverze ch. na žluč. kys. - LDL rec.

• synergní úč. se statiny• I: kombinovaná hyperlipidémie, izolovaná

hypercholesterolémie• NÚ: zácpa, flatulence, nauzea, zvracení• colestyramin, colestipol

pryskyřice – mechanismus účinku

Lékové interakcea rabdomyolýza

Rabdomyolýza v důsledku LI statinů a fibrátů

• srpen 2001 – stažen z trhu cerivastatin v důsledku vysokého rizika rabdomyolýzy– nejvíce lipofilní a nejvyšší biologická dostupnost (60 %)

– v USA velmi často kombinován s gemfibrozilem

– používán v poměrně vysokých dávkách