Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika 1 Bayu Mario HUBUNGAN STRUKTUR AKTIFITAS OBAT ANALGETIKA Analgetika adalah senyawa yang dapat menekan fungsi Sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa nyeri tanpa mempengaruhi kesadaran. Analgetika bekerja dengan meningkatkan nilai ambang prespsi rasa sakit. (Siswandono dan Soekardjo 2008) Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul analgetika dibagi menjadi dua golongan yaitu analgetika narkotik dan analgetika non narkotik. (Siswandono dan Soekardjo 2008) ANALGETIKA NARKOTIK Analgetika narkotik adalah senyawa yang dapat menekan Sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa nyeri yang disebabkan oleh penyakit kanker, serangan jantung akut, sesudah operasa dan kolik usus atau ginjal. Analgetika narkotik sering pula digunakan untuk pramedikasi anastesi, bersama-sama dengan atropine, untuk mengontrol sekresi. (Siswandono dan Soekardjo 2008) Aktivitas analgetika narkotik jauh lebih besar dibandingkan aktifitas analgetika non narkotik sehingga disebut juga analgetika kuat. Golongan ini pada umumnya menimbulkan euforia sehingga banyak disalahgunakan. (Siswandono dan Soekardjo 2008) Pemberian obat secara terus-menerus menimbulkan ketergantungan fisik dan mental atau kecanduan, dan efek ini terjadi secara cepat. Penghentian secara tiba-tiba dapat menyebabkan sindrom abstinence atau gejala withdrawal. Kelebihan dosis dapat menyebabkan kematian katena terjadi depresi pernafasan. (Siswandono dan Soekardjo 2008) Mekanisme kerja analgetika narkotik Efek analgesik dihasilkan oleh adanya pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan spinal chord. Rangsangan reseptor juga menimbulkan efek euforia dan rasa mengantuk. (Siswandono dan Soekardjo 2008) Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan morfin mempunyai tiga sisi yang sangat penting untuk timbulnya aktifitas analgesik, yaitu : 1. Struktur bidang datar, yang mengikat cicin aromatik obat melalui ikatan van der Waals. 2. Tempat anionic yang mampu berinteraksi dengan pusat muatan positif obat. 3. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bidang -CH2-CH2- dari proyeksi cincin piperidin, yang terletak di depan bidang yang mengandung cincin aromatik dan pusat dasar. Berdasarkan struktur kimianya analgetika narkotik dibagi menjadi empat kelompok yaitu turunan morfin, tirinan fenilpiperidin (meperidin), turunan difenilpropilamin (metadon) dan turunan lain-lain.
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika
1 Bayu Mario
HUBUNGAN STRUKTUR AKTIFITAS OBAT ANALGETIKA
Analgetika adalah senyawa yang dapat menekan fungsi Sistem saraf pusat secara selektif, digunakan
untuk mengurangi rasa nyeri tanpa mempengaruhi kesadaran. Analgetika bekerja dengan meningkatkan
nilai ambang prespsi rasa sakit. (Siswandono dan Soekardjo 2008)
Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul analgetika dibagi menjadi dua golongan yaitu
analgetika narkotik dan analgetika non narkotik. (Siswandono dan Soekardjo 2008)
ANALGETIKA NARKOTIK
Analgetika narkotik adalah senyawa yang dapat menekan Sistem saraf pusat secara selektif, digunakan
untuk mengurangi rasa nyeri yang disebabkan oleh penyakit kanker, serangan jantung akut, sesudah
operasa dan kolik usus atau ginjal. Analgetika narkotik sering pula digunakan untuk pramedikasi anastesi,
bersama-sama dengan atropine, untuk mengontrol sekresi. (Siswandono dan Soekardjo 2008)
Aktivitas analgetika narkotik jauh lebih besar dibandingkan aktifitas analgetika non narkotik sehingga
disebut juga analgetika kuat. Golongan ini pada umumnya menimbulkan euforia sehingga banyak
disalahgunakan. (Siswandono dan Soekardjo 2008)
Pemberian obat secara terus-menerus menimbulkan ketergantungan fisik dan mental atau kecanduan,
dan efek ini terjadi secara cepat. Penghentian secara tiba-tiba dapat menyebabkan sindrom abstinence
atau gejala withdrawal. Kelebihan dosis dapat menyebabkan kematian katena terjadi depresi pernafasan.
(Siswandono dan Soekardjo 2008)
Mekanisme kerja analgetika narkotik
Efek analgesik dihasilkan oleh adanya pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan
spinal chord. Rangsangan reseptor juga menimbulkan efek euforia dan rasa mengantuk. (Siswandono dan
Soekardjo 2008)
Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan morfin mempunyai tiga sisi yang sangat penting untuk
timbulnya aktifitas analgesik, yaitu :
1. Struktur bidang datar, yang mengikat cicin
aromatik obat melalui ikatan van der Waals.
2. Tempat anionic yang mampu berinteraksi
dengan pusat muatan positif obat.
3. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk
menampung bidang -CH2-CH2- dari proyeksi
cincin piperidin, yang terletak di depan bidang
yang mengandung cincin aromatik dan pusat
dasar.
Berdasarkan struktur kimianya analgetika narkotik dibagi menjadi empat kelompok yaitu turunan morfin,
tirinan fenilpiperidin (meperidin), turunan difenilpropilamin (metadon) dan turunan lain-lain.
Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika
2 Bayu Mario
A. Turunan Morfin
Morfin didapat dari opium, yaitu getah kering tanaman Papaver somniferum. Opium mengandung
tidak kurang dari 25 alkaloida, antara lain adalah morfin, kodein, noskapin, papaverin, tebain dan
narsein. (Siswandono dan Soekardjo 2008)
Selain efek analgesik, turunan morfin juga menimbulkan euforia sehingga banyak disalahgunakan.
Oleh karena itu distribusi turunan morfin dikontrol secara ketat oleh pemerintah. Karena turunan
morfin menimbulkan efek kecanduan, yang terjadi secara cepat, maka dicari turunan atau analognya,
yang masih mempunyai efek analgesik tetapi efek kecanduannya lebih rendah. (Siswandono dan
Soekardjo 2008)
Hubungan struktur dan aktivitas
Hubungan struktur-aktivitas turunan morfin dijelaskan sebagai berikut:
Fenolik OH
Metilasi gugus fenolik OH dari morfin akan mengakibatkan penurunan aktivitas analgesik secara
drastis. Gugus fenolik bebas adalah sangat krusial untuk aktivitas analgesik (Patrick, 1995)
Metilasi gugus hidroksil fenol menurunkan aktivitas analgesik
Struktur umum turunan morfin
Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika
3 Bayu Mario
Alkohol
Penutupan atau penghilangan gugus alkohol tidak akan menimbulkan penurunan efek analgesik dan
pada kenyataannya malah sering menghasilkan efek yang berlawanan. Peningkatan aktivitas lebih
disebabkan oleh sifat farmakodinamik dibandingkan dengan afinitasnya dengan reseptor analgesik.
Dengan kata lain, lebih ditentukan oleh berapa banyak obat yang mencapai reseptor, bukan seberapa
terikat dengan reseptor (Patrick, 1995)
Analog morfin menunjukkan kemampuan untuk mencapai reseptor lebih efisien dibandingkan dengan
morfin itu sendiri. Hal ini disebabkan karena reseptor analgesik terletak di otak dan untuk mencapai
otak, obat harus melewati sawar darah otak. Dalam rangka untuk mencapai otak, maka terlebih
dahulu harus melewati barier ini. Mengingat barier tersebut adalah lemak maka senyawa yang
bersifat polar akan kesulitan menembus membran. Morfin memiliki tiga gugus polar (fenol, alkohol
dan, amin) sedangkan analognya telah kehilangan gugus polar alkohol atau ditutupi dengan gugus
alkil atau asil. Dengan demikian maka analog morfin akan lebih mudah masuk ke otak dan
terakumulasi pada sisi reseptor dalam jumlah yang lebih besar sehingga aktivitas analgesiknya juga
lebih besar (Patrick, 1995)
Ikatan Rangkap C7 dan C8
Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi dibanding
morfin. (Siswandono dan Soekardjo , 2008)
Beberapa analog termasuk dihidromorfin menunjukkan bahwa ikatan rangkap tidak penting untuk
aktivitas analgesik (Patrick, 1995)
R Analgesik v morfin
Me Heterokodein 5x
Et 6-ethylmorphine Efek meningkat
Acetyl 6-Acethylmorphine 4x
R1 R2 v morfin
H OH Efek dapat meningkat atau
sama saja H H
Ketone Ketone
Efek kehilangan gugus hidroksil alkohol pada aktifitas analgesik
Dihyrdoksimorphine
Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika
4 Bayu Mario
Gugus N-Metil
Atom nitrogen dari morfin akan terionisasi ketika berikatan dengan reseptor. Penggantian gugus
N-metil dengan proton mengurangi aktivitas analgesik tetapi tidak menghilangkannnya. Gugus N-H
lebih polar dibandingkan dengan gugus N-metil tersier sehingga menyulitkannya dalam menembus
sawar darah otak akibatnya akan menurunkan aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa
substitusi N-metil tidak terlalu signifikan untuk aktivitas analgesik. Sedangkan penghilangan atom N
akan menyebabkan hilangnya aktivitas (Patrick, 1995)
Cincin Aromatik
Cincin aromatik memegang peranan penting dimana jika senyawa tidak memiliki cincin aromatik tidak
akan menghasilkan aktivitas analgesik. Cincin Aromatik dan nitrogen merupakan dua struktur yang
umum ditemukan dalam aktivitas analgesik opioid. Cincin Aromatik dan nitrogen dasar adalah
komponen penting dalam efek untuk µ agonis, akan tetapi jika hanya kedua komponen ini saja, tidak
akan cukup juga untuk menghasilkan aktivitas, sehingga penambahan gugus farmakofor diperlukan.
Substitusi pada cincin aromatik juga akan mengurangi aktivitas analgesik (Patrick, 1995).
Jembatan Eter
Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 akan munurunkan aktivitas (Siswandono dan Soekardjo,
2008).
X Aktifitas Analgesik dibanding morfin
NH Normorphine 25%
Me N+ O
N-Oxydemorphine 0%
Me N+ Me
Quatemary Salt 0%
Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika
5 Bayu Mario
Stereokimia
Morfin adalah molekul asimetrik yang mengandung beberapa pusat kiral dan secara alami sebagai
enansiomer tunggal. Ketika morfin pertama kali disintesis, dibuat sebagai sebuah rasemat dari
campuran enansiomer alami dan bagian mirror-nya. Ini selanjutnya dipisahkan dan “Unnatural”
morfin dites aktivitas analgesiknya dimana hasilnya tidak menunjukkan aktivitas (Patrick, 1995)
Hal ini disebabkan karena interaksi dengan reseptornya dimana telah diidentifikasi bahwa setidaknya
ada tiga interaksi penting melibatkan fenol, cincin aromatik dan amida pada morfin. Reseptor
mempunyai gugus ikatan komplemen yang ditempatkan sedemikian rupa sehingga mampu
berinteraksi dengan ketiga gugus tadi. Sedangkan pada “Unnatural” morfin hanya dapt terjadi satu
interaksi resptor dalam sekali waktu (Patrick, 1995)
Epimerization pusat kiral tunggal seperti posisi 14 tidak juga menguntungkan, karena perubahan
stereokimia di bahkan satu pusat kiral dapat mengakibatkan perubahan bentuk yang drastis, sehingga
mustahil bagi molekul untuk berikatan dengan reseptor analgesik (Patrick, 1995).
‘Unnatural’ Morphine, mirror image no analgesic activity
3-interaksi pada reseptor Hanya 1-interaksi pada reseptor (Gugus –OH tersembunyi di belakang diagram)
Perbandingan morfin dan unnatural morfin
Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika
6 Bayu Mario
Penghilangan Cincin E
Penghilangan cincin E akan mengakibatkan kehilangan seluruh aktivitas, hal ini menunjukkan
pentingnya nitrogen untuk aktivitas analgesik (Patrick, 1995).
Jenis ikatan
Van der Waals
Ikatan Hidrogen
Ikatan Ion
Aktifitas analgesik 10% Morfin
: Epimerization of a single chiral centre
: Gugus fungsi yang penting dalam ikatan morfin dengan reseptor
Struktur morfin
Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika
7 Bayu Mario
Penghilangan Cincin D
Penghilangan jembatan oksigen memberikan serangkaian senyawa yang disebut morphinan yang
memiliki aktivitas analgesik yang bermanfaat. Ini menunjukkan bahwa jembatan oksigen tidak terlalu
penting (Patrick, 1995).
Pembukaan Cincin C dan D
Pembukaan kedua cincin ini akan menghasilkan gugus senyawa yang dinamakan benzomorphan yang
mempertahankan aktivitas analgesik. Hal ini menandakan bahwa cincin C dan D tidak penting untuk
aktivitas analgesik (Patrick, 1995).
N-Metilmorfinan
20% aktivitas morfin
20% aktivitas morfin
Levopropanol
5x lebih poten dari morfin
Levallorphan
Antagonis yang poten
15x lebih poten dari
morfin
Metazocene
Potensi sama dengan morfin
Penazocene
4x lebih poten dari morfin
Pentazocine
33% aktivitas morfin, durasi
singkat, adiksi rendah
Bremazocine
Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika
8 Bayu Mario
Penghilangan cincin B,C, dan D
Penghilangan cincin B,C, dan D akan menghasilkan senyawa 4-phenylpiperidine yang memiliki
aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa cincin B,C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik
(Patrick, 1995)
Penghilangan cincin B,C,D,dan E
Penghilangan cincin B,C,D dan E akan menghasilkan senyawa analgesik yaitu metadon (Patrick, 1995).
Sementara Cincin Piperidin pada metadon akan terbentuk dalam larutan atau cairan tubuh akibat
gaya tarik menarik dipol-dipol.
Hubungan struktur-aktifitas lain
a. Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan aktivitas analgesik.
b. Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alkohol dengan halogen atau
hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgesik.
c. Perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesik.
d. Pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan aktivitas analgesik.
e. Hidrogenasi ikatan rangkap c7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi.
f. Substansi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgesik.
g. Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 menurunkan aktivitas.
h. Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas.
(Siswandono dan Soekardjo, 2008)
Gugus Modifikasi Nama obat Aktifitas Analgesik
Hidroksil Fenol
-OH -OCH3 -OCH2CH3
Kodein Etilmorfin
15 +antibatuk 10+kemosis
HIdroksi Alkohol -OH -OCH3 -OCH2CH3 -OCOCH3 =O
Heterokodein
Asetilmorfin Morfinon
500 240 420 37
Alisiklik tidak jenuh CH=CH- -CH2-CH2- Dihidromorfin 120