HTLV-1の基本的事項と についてHTLV-1の基本的事項とATLについて HTLV-1母子感染予防対策全国研修会 東京大学大学院 新領域創成科学研究科

HTLV-1の基本的事項とATLについて

HTLV-1母子感染予防対策全国研修会

東京大学大学院新領域創成科学研究科メディカルゲノム専攻

渡邉俊樹

長崎大学大学院医歯薬学総合研究科

原研内科（血液内科）塚崎邦弘

HTLV-1の基本的事項とATLについて

１．ATLとはどのような疾患か

２．HTLV-1のウイルス学

３．HTLV-1関連疾患と腫瘍化機構

４．HTLV-1の疫学

５．ATLの総合対策

定義：HTLV-1感染Tリンパ球が腫瘍化しクローン性に増殖したことによって発症する疾患

リンパ節腫大 皮膚の発疹 胃への浸潤

感染症 骨融解 脳への浸潤

ATL細胞

成人T細胞白血病 (ATL)

ATLの臨床疫学的特徴

1) 男性優位： 男女比 1.2:1成人発症： 平均発症年齢57歳地域集積性： 西南日本家族集積性： 家族内発症

2) 特徴的症状： 白血病細胞の臓器浸潤高カルシウム血症日和見感染症

3) 予後： 不良4) 生涯発症率： 感染者の数% (2-4%)

病型：1. 急性型2. リンパ腫型3. 慢性型4. くすぶり型

病態： 急性転化

リンパ球数

時間

くすぶり型

慢性型

急性型

急性転化（リンパ腫型）

最近のATL死亡者数の推移（厚生労働省人口動態統計より）

0

200

400

600

800

1000

1200

2005 2006 2007 2008

男

女

計

10481086

1046 1075 毎年１０００人以上がATLで死んでいる

今後、数万人がATLで死亡する

ATLの治療成績

(Yamada et al. Br J Haematol113:375,2001)

共同研究(JCOG)結果：G-CSF併用多剤併用化学療法生存中央値:13ヶ月２年生存率：31.3%

(A)化学療法：２５年間で生存中央値が３月の延長→既存の療法には限界

(B) 血液幹細胞移植：平均発症年齢６０歳以上→一部の患者のみが対象

抗HTLV-1抗体陽性の末梢性Ｔ細胞腫瘍

病型分類

くすぶり型または予後不良因子のない慢性型 ATL

急性型、リンパ腫型または予後不良因子を有する慢性型 ATL

急性転化するまでWatchful waiting

化学療法同種造血幹細胞移植

70歳以上

強度を下げた化学療法

ATLの診断と治療

69歳以下

HTLV-1のウイルス学

HTLV-1は「レトロウイルス」である

• ウイルス遺伝子として2コピーのRNA• ウイルス粒子のエンベロープタンパク質で細胞の受容体に結合• 細胞内でRNAからDNAに変換• 宿主細胞の染色体にプロウイルスとして組み込まれる

一旦感染すると排除出来ない

HTLV-1の生活環

U3 RR U5

プロウイルス

LTR LTR

2LTRs

環状DNA

吸着と侵入

ウイルスゲノム

逆転写

染色体への組込み

転写

mRNAs

翻訳

遺伝子産物

再構成

核膜

細胞膜

HTLV-1

•感染した細胞を殺さない。•細胞の遺伝子同様にタンパク質を作り子孫ウイルスを産生

•生体内ではウイルスとしてはほとんど増殖していない

出芽

レトロウイルスの遺伝子構造（プロウイルスDNAの形で）

LTRgag pol env

LTRpX

protHTLV/BLV

LTRgag pol env

protLTR

LTRgag v-onc

LTR

LTRgag pol env

protLTR

src

chronic LV

acute LV

RSV

v-onc: viral oncogene, LV: leukemia virus

HTLV-1の感染様式

1. 母子感染： 授乳時に母乳から感染児の約20%

2. 輸血： 日本では日赤の抗体スクリーニングの導入(1986年)で阻止された。

3. 性行為： 主に男性から女性（10年で60％？）

分類 疾患

A. 明らかな因果関係

B. 証明不十分な関連

C. 関連の可能性

1. 成人T細胞白血病(ATL)2. HTLV-1関連脊髄症(HAM)3. HTLV-1ブドウ膜炎(HU)4.感染性皮膚炎

1.関節障害2.シェ-グレン症候群

1. 多発性筋炎2. 肺疾患3. リンパ節炎

HTLV-1感染と関連する疾患

HTLV-1関連脊髄症(HAM/TSP)

1. HTLV-1感染者に見られる慢性の痙性対マヒ、膀胱直腸障害

2. 日本では４分の１で輸血に続発3. 女性に多い4. 生命予後は良好5. 胸髄下部を中心とするリンパ球浸潤と脱髄6. 種々の治療が試みられているが有効なものは少ない。

1. 無症候性キャリアーに見られる原因不明のぶどう膜炎2. 突然、偏眼性あるいは両眼性に発症し、亜急性または慢性の経過をとる。

3. 中間型ぶどう膜炎であり、ときに軽度の網膜血管炎をを伴う。

4. 発症平均年令:46.0±3.1歳5. 性比: M:F=1 : 26. 全身あるいは局所ステロイド治療によく反応し、視力予後は良好

HTLV-1ぶどう膜炎

ウイルスの遺伝子発現＝遺伝子はどのように読まれるか

ウイルス遺伝子＝プロウイルス

細胞側DNA 細胞側DNA

表側：センス鎖

裏側：アンチセンス鎖

ウイルスの外殻蛋白質酵素調節蛋白質(Taxなど）その他

調節蛋白質HBZ？

• HTLV-1の遺伝子は表も裏も利用されているらしい

(A)HTLV-1の非構造蛋白質

１．制御蛋白質：p40Tax, p27Rex, p21Rex

２．アクセサリー蛋白質：p12I, p13II, p30II

３．アンチセンス蛋白質：HBZ

(B) HTLV-1由来機能性RNA

１．HBZ RNA?２．small RNA?

HTLV-1の遺伝子産物

HTLV-1感染細胞の性質→がん化の仕組み

HTLV-1感染Tリンパ球

Tax

•ウイルスが作るTaxという蛋白質が細胞に最も大きな影響を与える。

• 様々な細胞の遺伝子の発現が誘導される• シグナル伝達が勝手に働き続ける• 細胞の分裂が止まらない• 遺伝子についた傷が治らない• 染色体の異常が起こる

感染リンパ球は遺伝子や染色体の異常があっても勝手に増え続ける

不死化感染細胞の多クローン性増殖

ATL細胞

遺伝子異常

HTLV-1感染T細胞（乳児期）

ATL細胞

Tax依存性

遺伝子異常の蓄積

プログレッション

Tax非依存性

Tax不死化T細胞（多クローン性）

ATLの多段階発がんモデル

多クローン性増殖

無症候性キャリアATL患者

Tax

HTLV-1の感染からATL発症まで

T

母子感染

50年以上

: 遺伝子異常

ATL

HTLV-1

世界におけるHTLV-1の感染

感染率: 1~5% < 1%

総感染者数：＞1500~2000万人 Proietti FA, et al. Oncogene 2005

・先進国の中で感染率が高いのは日本のみであり、分布に地域性を有する。・HTLV-1感染症は、日本がリーダーシップを発揮し研究開発を行わなければ解決されない問題。

HTLV-1感染者の実態調査

全国規模の推計：感染者数１08万人（ 2007年）推定ATL患者数：1146人／年

全国規模の実態調査はない：献血者の抗体陽性率からの推定数のみ

厚生労働化学研究費補助金「HTLV-1実態調査班」

H20およびH21年度報告書

日本のHTLV-1感染者数（キャリア数）

130万5千人(1988年）

107万9千人(2007年）

20年

厚生労働科研「HTLV-1実態調査班」

H20年度報告

0

100000

200000

300000

400000

500000

600000

北海道 東北 関東 中部 近畿 中四国 九州

HTLV-1キャリアの地域分布 (0-99歳)(初回献血者の抗体陽性率に基づく推計)

2.6% 4.3%

17.7%

7.6%

15.9%

6.2%

45.7%

107 万 9 千人(2007)

厚生労働科研「HTLV-1実態調査班」

H20年度報告

男性 女性%%

10 20 30 40

30 40 50 60

10 20 30 40

30 40 50 60Age

２０年後の感染率の変化 (九州地区)-水平感染を示唆

厚生労働科研「HTLV-1実態調査班」

H20年度報告

ATLの総合対策

1. 感染予防

2. 発症予防

3. ATL治療法の開発

ATLの発症予防と治療法

T

ATL

母子感染

: 遺伝子異常

発症予防

化学療法、造血幹細胞移植療法、分子標的治療

感染阻止

１. 感染予防

３．性感染：ー主な水平感染のルートー詳細は不明

１．輸血感染：ー献血者のスクリーニング（1986年〜）ーほぼ完全に阻止している

２．母子感染：主に母乳感染ー感染率20数%(断乳で１０分の一に減少)ー防止対策は一部地域のみ⇒全国一律妊婦抗体検査(2010, １１月〜)

◉ 感染には感染リンパ球の移入が必須、血清では感染しない

ウイルスロード(VL)：血液の中にある感染細胞の量

1. 高ウイルスロード(>4%)2. ATL患者の血縁者

２. 発症予防

最新のJSPFADデータ

「ATL発症高危険群」の同定 発症予防介入

高危険群の３〜４人に１人はATLを発症(2009年データ)

◉キャリア全員がATLになる訳ではない：キャリア全体の4-5%

JSPFAD：HTLV-1感染者コホート共同研究班

Fukushima, et al．2006

Shimoyama, et al. 2006,

Indollent ATL 67例のwatchful waitingによる長期予後

yr

・indolent ATL [くすぶり型/慢性型(予後不良因子なし)]の長期予後は不良・aggressive ATL [慢性型(予後不良因子あり)/急性型/リンパ腫型]」の予後は化学療法と移植療法で改善傾向

50

100%

0

JCOG9303

JCOG8101JCOG7801

OS

1 2 3 4 5Yr

aggressive ATLに対する化学療法の成績の推移

aggressive ATL386例に対する同種造血幹細胞移植療法の成績

Takasaki, Tsukasaki, et.al. 2010

Hishizawa M et.al. 2010

3. ATL治療法の開発

・診断系研究班ー抗体検査、ウイルス量測定の標準化等

・疫学系研究班ー感染者実態調査・マテリアルバンク運営等

診断と疫学（研究班の設置）

・国内未承認薬・適応外薬の開発ー海外新薬の効果検討

・自然食品のスクリーニング

・総括班ー事業の全体・将来計画、総括、広報等

・若手研究者雇用・国際学術交流事業ーHTLV-1関連集会開催等

新規薬剤による治療の試み

事業運営（総括班設置）と若手研究者育成および国際学術交流事業

・妊婦検診での抗体検査・感染者の相談体制の整備・研究・教育センターの設置・ATL, HAM, HU治療拠点病院整備

・挑戦的基礎研究の助成分子病態解析、動物モデル作成、抗ウイルス剤開発、感染予防ワクチン開発、抗腫瘍薬開発等

母子感染対策および研修・教育センターと拠点病院の設置

臨床応用に向けた基礎研究の推進

白血病ウイルス総合対策