Hronicna mijeloicna leukemija

Fakultet zdravstvenih studijaLaboratorijske tehnologijePredmet: Laboratorijske tehnologije u Hematologiji

Hronična mijeloična leukemija- Seminarski rad -

Student: Ljatifaj Ajla

Sarajevo, 2015.

Literatura

Hronična mijeloična leukemija - CML

CML je klonalni poremećaj matičnih stanica sa umnožavanjem granulocitnih elemenata na

svim stadijima razvoja.

Leukemija je rak krvotvornih tkiva: koštane srži, jetre i slezene te je karakteriziran

nekontroliranim rastom krvnih stanica. CML ili hronična mijeloidna  (mijeloidna, mijelogena,

granulocitna)  leukemija, je hronična mijeloproliferativna bolest koju karakterizira zloćudna

preobrazba na nivou pluripotetne krvne stanice. CML otkrivena je u prvoj polovini 19.

stoljeća. Glavno obilježje ove bolesti jeste izrazito nakupljanje nezrelih i zrelih stanica

granulocitne loze u koštanoj srži, perifernoj krvi, te jetri i slezeni (granulocitopoeza). Bolest

sporo napreduje, klinički se može podjeliti u tri stadija : hroničnu fazu, seakceliranu fazu i

blastičnu krizu. Hronična faza može trajati godinima i uzrokuje vrlo malo simptoma. Na

kraju, kod bolesnika se razvija, vrlo ozbiljna i po život opasna faza bolesti nazvana

blastičnom krizom. Blastična kriza je karakterizirana nakupljanjem velikog boroja leukocitnih

stanica, nazvani blasti, koji imaju moć brze proliferacije.

Etiopatogeneza

Ova bolest se ispituje preko 100 godina. 1960. Godine je izdvojen i opisan, prvi put u historiji

abnormalni hromozom iz G grupe u stanicama pacijenata sa CML, označen kao Ph hromozom

(Filadelfija hromozom). 1970. godine je dokazano da Ph hromozom ima translokaciju izmedu

9 i 22 hromozoma. 1980. dalja ispitivanja su dokazala da je ABL protoonkogen na

hromozomu 9 translociran na preostali dio BCL regiona gena na hromozomu 22.

Slika 1. Translokacija Filadelfija hromosoma

Ova genska alteracija rezultira u formiranju himeričkog proteina BCR-ABL. Produkt ove

fuzije, spajanja je himerički protein p210. p210 protein ima aktivnost tirozin kinaze, on utiče

ili oslobadajući kontrolu proliferacije matične stanice ili blokirajući apoptozu programiranu

staničnu smrt, čime uslovljava nastanak CML.

ABL i BCR geni

Abl

ABL ( Abelson ) gen takođe poznat kao ABL1 protein, kodiran je na hromosomu 9. ABL1

potoonkogen kodira nuklearni protein i citoplazmatsku tirozin kinazu koja je uključena u

procese stanične diferencijacije, stanične diobe, adheziju ćelija, i odgovora na stres. Aktivnost

ABL1 proteina negativno regulira njegovu SH3 domenu, i dolazi do njenog brisanja, te

pretvaranje ABL1 u onkogen. Mutacije u ovom proteinu povezane su sa hroničnom

mijeloidnom leukemijom.

Citogenetsko Mjesto: 9q34.1 (Slika 2.)

ABL1 gen se nalazi na dugom (q) kraku kromosoma 9 u položaju 34,1.

Tačnije, ABL1 gen nalazi se na baznom paru 130887674 na hromosomu 9.

Bcr

BCR gen, službeni naziv ovog gena jeste „breakpoint cluster region”. Normalna funkcija

ovog BCR-a jeste recipročni izgon između hromosoma 22 i 9, i proizvodnja Philadelphia

hromosoma, kao što se već i spominje u prethodnom tekstu javlja se u većini slučajeva kod

bolesnika s hroničnom mijeloidnom leukemijom. Tačka premještanja ovog gena nalazi se na

22 hromosomu, pa odtuda i naziv. Translokaciju stvara fuzijski protein koji je kodiran

sekvencom iz oba gena BCR i ABL, gena na hromosomu 9, tačka prekida. Uprkos svim

ispitivanjima BCR-ABL proteina, funkcija normalnog BCR genskog produkta nije jasna.

Bcr gena se nalazi na dugom (q) kraku kromosoma 22 u položaju 11.23. Tačnije, BCR gen

nalazi se na baznom paru 23318036 na hromosomu 22.

Skupljena znanja o ulozi BCR-ABL himeričkog proteina u onkogenezi kod CML učinio je

CML, uslovno rečeno, liječivom bolesti.

Klinička slika

Bolest počinje polako sa blagim simptomima i prolazi kroz tri faze: hronična faza, faza

akceleracije, blastna transformacija ili kriza. Nije rijetka pojava da se pacijent prvi put javi

Ijekaru u uznapredovaloj fazi bolesti.

Simptomi u hroničnoj fazi bolesti su: slabost, gubitak na tjelesnoj masi, gubitak apetita,

osjećaj punoće u trbuhu, bol pod lijevim rebarnim lukom, temperature.

Objektivno se nalazi uvećana slezena, uvećani limfni čvorovi, uvećana jetra, kožna krvarenja.

U akceleriranoj fazi bolesti se javljaju češće temperatura, noćno znojenje, brži gubitak

tjelesne mase, bol u kostima, bol pod lijevim rebarnim lukom. Objektivno se nađe značajno

uvećana slezena, limfni čvorovi, tumorske mase.

Blastna transformacija ima kliničku sliku kao akutna leukemija, s tim da objektivno dominira

uvećana slezena.

Laboratorijske analize

U početku bolesti broj eritrocita je u granicama normale, kasnije se ispoljava normohromna

anemija različitog stepena.

Broj leukocita je uvijek povišen. U perifernom razmazu se nalaze svi razvojni oblici

granulocitopoeze do mijeloblasta, s tim da se posebno obraća pažnja na pojavu bazofilnih

granulocita čiji je broj povišen.

Trombociti: broj trombocita je najčešće u početku normalan, ali može biti povišen do

značajno povišen. U kasnijim fazama bolesti njihov broj opada do kritičnih vrijednosti.

Mijelogram: uočava se hipercelularna koštana srž sa dominacijom granulocitopoeze koja ide

do mijeloblasta. Megakariociti mogu biti umnoženi.

Biohumoralni nalazi su u grancama normale, s tim da se nalaze poveéane vrijednosti urične

kiseline.

Slika 2. Periferni razmaz kod hronične mijeloične leukemije

Dijagnostički kriteriji

Na osnovu objetivnog nalaza i hematoloških nalaza postavljeni su internacionalni kriteriji za dijagnozu pojedinih faza bolesti.

Tabela 1. Laboratorijski nałazi u hroničnoj fazi bolesti

Hronična faza

Klinički Splenomegalija <6 cm ispod d.rebarnog luka

Periferna krv Hemoglobin > 80g/l

Leukociti < 100 x G/l

Bazofilni granulociti < 10%

Trombociti < 2000xG/l

Blasti < 10%

Koštana srž Blasti <10%

Izostanak iso 17q citogeneteski

Tabela 2. Laboratorijski nałazi u ubrzanoj fazi bolesti

Akcelerirana faza Pacijenti van navedenih granica su u akcelerirajućoj fazi bolesti. Prije donešene odluke sačekati reagovanje na terapiju.

Tabela 3. Laboratorijski nalazi u uznapredovaloj fazi bolesti

Uznapredovala faza Ako zadovoljavaju neki od sljedećih kriterija

Klinički Rastuća slezena

Hlorom

Prethodna blastna kriza

Periferna krv Leukociti se teško kontrolišu ili se broj duplira za <5 dana

Hemoglobin < 100 g/l ili trombociti < 100 G/l, ne odgovara na tretman

Trombociti > 1000 G/l

Blasti (periferija ili srž) >10%

Blasti i promijelociti = 20%

Bazofilni i eozinofilni granulociti = 20%

Drugi nalazi Pored Ph pozitivnog i druge genske abnormalnosti

Mijelofibroza 3 i 4 stadij

Tabela 4. Laboratorijski kriterij blastne krize bolest

Blastna kriza U koštanoj srži 30% blasta, obrada u cilju diferenciranja limfoblasta / mijeloblasta

Kariotipizacija se može raditi iz periferne krvi i koštane srži. Bolje je uraditi iz koštane srži,

ali se nekada ne dobije dovoljno materijala, pa se pribjegava perifernoj krvi.

G trakama se kod veéine bolesnika verifikuje Ph hromozom, t(9;22), a kod 5-10% sluëajeva je

potrebno koristiti metode molekularne biologije PCR radi dokazivanja BCR-ABL.

U akceleriranoj fazi i blastnoj krizi, javljaju se i druge citogenetske promjene kao trisomija 8,

izohromozom 17 +19.

Slika 4. Hronična mijeloična leukemija, nalaz kariograma

Imunofenitipizacija nije značajna, pošto su stanice normalni granulociti i nemaju specifičnih

promjena.

APL-c - alkalna fosfataza leukocita je dobar dijagnostički parametar. U hroničnoj fazi bolesti

score APL-c je nizak sa tendencijom pada, ali u akceleriranoj fazi i blastnoj krizi ovaj skor je

povišen.

Molekulami testovi mogu da odrede BCR-ABL kvantitativno, kvantitativnim PCR.

Terapija

Terapija se započinje na nivou tercijarne zdravstvene zaštite, a nastavlja ambulantno.

Primjenjuju se citostatici kojima se smanjuje tumorska masa i održava hronična faza bolesti, a

u akceleriranoj fazi i blastnoj krizi je cilj vraćanje u hroničnu fazu.

Alogenična transplantacija koštane srži daje najduže vrijeme bez znakova bolesti, ali je samo

20-25% pacijenata koji ima HLA identičnog donora koštane srži.

Novi preparat Imatinib mesalati njegovi homolozi su se pokazali vrlo djelotvornim, ali treba

još čekati do dugoročnih rezultata.

Zaključak

Prema svemu navedenom možemo zaključiti da je hronična mijeloidna leukemija (CML)

bolest koštane srži i krvi, nastaje kao rezulat kancerogene transformacijematične ćelija krvi.

Matične ćelije su kao sjeme u koštanoj srži, iz kog se razvijaju osnovne vrste ćelija: leukociti,

eritrociti ili trombociti.

Opisani su kratko i geni, čijom translokacijom nastaje filadelfija (Ph) hromosom, geni poznati

kao ABL/BCR. Ovi geni, odnsno hromosom Filadelfija predstavlja i jedno od osnovnih aduta

za dijagnostiku kod već pomenute bolesti. Dok je STI-571 najpoznatija korištena terapija za

liječenje CML, naravno pored transplantacije koštane srži.