HPV 筛查，新的数据和方法

HPV 筛查，新的数据和方法

Attila T. Lorincz

Prof. Molecular EpidemiologyWolfson Institute of Preventive Medicine

Queen Mary University of London

巴氏涂片的胜利和悲哀Leo Koss 1989 JAMA 261:737

单次检测特异性好（ 95% ） 敏感度差（ 75% ） 误差

取样和阅片错误 频繁重复筛查

顺应问题 累积特异性比较差 <85%

— 每次筛查大约有 6% 的涂片是异常的，多数为假阳性

不具有预测性

Dr Papanicolaou (Papa)

子宫颈癌是贫困地区的灾难筛查费用高，但却行之有效

肉眼观察法 总体来说经验丰富的医师之间准确性比较平均 (ROC AUC

<0.75) 敏感度高了特异性就差 特异性好了敏感性降低

保持长期有效的品质 不能设对照组

敏感性 %

特异性 % 阳性预测值 %

48 77 7Almonte 2007 Int J Cancer

121:796

STD Carcinogen

宫颈癌源于 10 年以上 HPV 感染

HPV 阴性的妇女不会得此疾病

HPV 宫颈癌筛查HPV 筛查原理

使用 HPV 检测进行筛查的平均 ROC 值S

en

siti

vit

y %

for

CIN

2

/3+

50

60

70

80

90

100

0 10 20 30

HC2

Cervista

Amplicor

Aptima

Pre Tect

Positive % in NILM

非随机 HPV 筛查研究Location, Year # Women CIN 2/3 +HPV DNA Test

London, 1999 1703 21 HC2Newfoundland, 2000 2098 30 hc1 & HC2Guanacaste, 2000 8554 138 HC2Jena, 2000 4761 114 PCRCape Town, 2000 1365 47 HC2Shanxi, 2001 1997 86 HC2Reims, 2001 5671 71 HC2Copenhagen, 2002 10758 165 PCRSeattle, 2002 4075 137 HC2 & PCRMorelos, 2002 7732 101 HC2Portland, 2003 20810 171 HC2Hannover, 2003 7592 27 HC2United Kingdom, 2003 11085 90 HC2Shanxi, 2003 8497 375 HC2Switzerland, 2005 13842 82 HC2Italy, 2006 16706 114 HC2

HPV 和细胞学筛查的比较基于超过 1500 例 CIN2/3 + 的灵敏度和特异性

（ % ）

sens spec

HPV 随机对照试验

Ronco (Cuzick; NTCC Phase 1) 2006 – Italy (n 33,364)Bulkmans (Meijer; POBASCAM) 2007 – Netherlands (n

17,155)Mayrand (Franco; CCCaST) 2007 – Canada (n 10,154)Naucler (Dillner; Swedescreen) 2007- Sweden (n

12,527)Ronco (Segnan; NTCC Phase 2) 2008 – Italy (n 49,196)Kotaniemi-Talonen (Hakama; PHT) 2008 – Finland (n

61,149)Sankar (Dinshaw; Osmanabad) 2009 – India (n

131,746)Kitchener (Peto; ARTISTIC) 2009 – UK (n 24,510)

随机对照实验HPV 和细胞学检测筛查 CIN 2/3+ 的相对风险

Overall

Kotaniemi

Ronco 1

Bulkmans

Mayrand

Naucler

Ronco 2

0 1 2 3 4 5Relative Risk

1.56

致癌型 HPV 感染

HPV 阳性结果提示两种可能 已经发生 CIN 3+ 的高度风险 未来 10 年发生 CIN 3+ 的高度风险 (Bory 2002 Int J

Cancer 102:519; Sherman 2003 JNCI 95:46; Kjaer 2006 Cancer Res 66:10630)

—对符合条件的形态学正常但 HPV 阳性的妇女进行治疗可预防未来发生 CIN 3+ 的风险 (Denny 2005 JAMA 294:2173)

哥本哈根：对高危型 HPV 阳性但巴氏涂片正常的妇女进行十年随访，统计其发生 CIN 3+ 的风险

0

10

20

30

40

50

60

0 5 10 15

Years of followup

Ris

k o

f C

IN 3

+

Absolute Risk

Relative Risk

Kjaer 2006 Cancer Research 66:10630

芬兰 HC2 HPV 检测最新的来自有组织的筛查项目数据

细胞学（ n=54,218 ）和 HPV 检测（ n=54,207 ）的随机对照实验

采用 HPV DNA 检测进行初级筛查，然后再用细胞学分流，其敏感性优于传统筛查方法

在 35 岁及以上的妇女中， 使用 HPV DNA 初级筛查＋细胞学二级分流，其特异性优于传统筛查方法

Leinonen 2009 JNCI 101:1

意大利对 94000 名妇女的 NTCC 研究两次筛查之后 HPV 检测发现的子宫颈癌病例数是液基

细胞学方法的两倍

HC2 HPV 检测癌症例数 =7 液基细胞学检测癌症例数 =18p=0.028

Ronco 2010 Lancet Oncol Published Online

欧洲筛查现状（在美国已有 50% 的妇女接受 HPV 检测）

细胞学专家抗拒的原因 教育关键的专家——临床和行政 教育患者 承受能力不是问题

HPV 筛查是最经济的

1999 年开始的随机对照实验， 131,746 名妇女 单一方法筛查

1) HC2 HPV 检测 2) 细胞学检测 3) VIA 肉眼观察 4) 对照组 , 不进行筛查

随访 8 年，以宫颈癌死亡为临床终点 死亡数据通过地区健康登记办公室、医院记录和每年的家庭访

问收集

印度农村宫颈癌筛查—— Osmanabad 研究

Sankaranarayanan 2009 New Eng J Med 360:14

癌症和死亡发生率—— Osmanabad 研究

Test Total Deaths

Test+ Deaths

Test- Deaths

HPV 34 12 0

Cytology 54 18 9

VIA 56 27 8

Control 64 NA NA

印度农村宫颈癌死亡例数—— Osmanabad 研究

0

妇女对自体取样的反应在墨西哥莫雷洛斯（ Morelos ）地区的研究

在 1100 名妇女中，相对于传统盆腔检查和巴氏涂片检查， 65% 的妇女强烈倾向于自我取样进行 HPV 检测。

家中自己采集阴道标本的 HPV 检测墨西哥农村以社区为基础的 22886 名妇女随机对照试

验

在自我取样标本中采用 HC2 进行 HPV 检测，每 10000 名妇女检出 113 例 CIN 2/3 + （每 10000人中 28 例癌症）

传统细胞学检测，每 10000 名妇女检出 32 例 CIN 2/3 + （每 10000人中 6 例癌症）

Lazcano, Lorincz 2009 In Preparation

美国现有的筛查流程 HPV DNA 辅助检测HPV 筛查目前仅用于 30 岁以上的女性

Screenat 3 yrs

Pap negHPV neg

Screenat 3 yrs

Both neg

Rescreen withPap and HPV

at 12 mos

Pap ASCUSHPV neg

Colposcopy

Pap > ASCUSHPV neg

Colposcopy

any Pap resultHPV pos

Repeat both testsat 6-12 mos

Pap negHPV pos

Repeat Papat 12 mos

Pap ASCUSHPV neg

Colposcopy

Pap ASCUSHPV pos

Colposcopy

Pap > ASCUSany HPV result

Wright et al. 2004. Obstet Gynecol 103:307

HPV & Cytologyat 6-12 months

Women aged 25-64 y

HPV Test

Normal 5 Year Recall

Cytology

Negative

欧洲筛查方法的变化新提议的筛查流程 — Cuzick & Sasieni

Positive

Normal or Borderline Mild

Colposcopy

Normal 5 Year Recall

HPV & Cytologyat 6-12 months

Colposcopy

Cyto Neg HPV Neg Cyto MildHPV Pos & Cyto < Mild

HPV Neg & Cyto Borderline

Women aged 25-64 y

HPV Test

Normal 5-7 Year Recall

2yr HPV+Cytology

Negative

延长筛查间隔的简单有效流程： HPV ＋细胞学分流

Positive

Colposcopy

Normal 5-7 Year Recall

HPV Neg Cyto < HSIL

HPV+ or HSIL

Kjaer et al. 2002. BMJ 325:572

1st HPV CIN 2/3+

Status FU HPV (2 yr.) OR (95%CI)

HR HR 692 (145-3293)

HPV 基因分型不是一个新想法

Lorincz et al 1992Obstet Gynecol 79:328-337

Khan, Castle, Lorincz 2005 J Natl Cancer Inst 97:1072

不同 HPV 型别 CIN 3+ 的累积发病率在波特兰（ Portland ）对 20514 名妇女进行 10 年的随访

HPV 16

HPV 18

HPV other HPV negative

Repeat HPV at 2 yrs

16/18/45 Neg

Colpo and/or Treat

16/18/45 Pos

Neg

Pos

Screenat 3-10 yrs

ScreenAt 3-10 yrs

HPV Neg

HPV 16/18/45

HPV Pos

Screen

在缺乏细胞学专家的国家： HPV DNA 检测＋基因分型二级分流

HPV DNA 检测和＋肉眼观察法分流

Repeat HPV at 2 yrs

VIA Neg

Colpo and/or Treat

VIA Pos

Neg

Pos

Screenat 3-10 yrs

ScreenAt 3-10 yrs

HPV Neg

VIA

HPV Pos

Screen

HPV 检测在亚洲的发展

筛查方法的选择 确定资金的优先权

筛查和疫苗各投入多少资金？ 教育关键专家——临床和行政加强或建立必要的基础设施 教育患者

问题，挑战，机遇

在相关环境里加强经济型 HPV 检测 目前的检测方法，如 HC2 ，适用于大面积的人口筛查 下一代自动化检测

—Qiagen (careHPV, QIAensemble), GenProbe (Aptima), Roche (TaqMan, 454), Abbott (m2000)

自体取样 提高筛查特异性

HPV 基因分型，细胞学转诊，肉眼观察转诊