Hormonothérapie du cancer de prostate E. Lechevallier 17 juin 2014
Hormonothérapie du cancer de prostate
E. Lechevallier
17 juin 2014
Cancers urologiques: 79.320 cas (2012) • 25% des cancers
– homme: 35% -‐ femme: 4% • Organe (Francim 2013)
– prostate 53.465 (99/100.000) 67% – vessie 11.965 (20/100.000) – rein 11.573 (12/100.000 ) – tesMs 2.317 (7/100.000)
Cancer de prostate
• Cancer de prostate (Francim-‐HCL-‐InVS-‐INCA 2013) – cancer le plus fréquent homme > 50 ans
• 34% des cancers de l’homme -‐ 13% des hommes • InVS 2009: incidence: 53.465
– 70% des nouveaux cancers – incidence: 99/100.000 ( )
• âge – médian diagnosMc: 70 ans – incidence maximale: 70 ans (1/100) – facteur pronosMc: âge jeune
– 2-‐4ème cause décès par cancer • 2009: décès: 8950 (InVS:2ème) – âge médian:80 ans • mortalité: 11/100.00: -‐4%/an
– dépend âge : >75 ans: 300-‐700/100.000: 1ère cause
Cancer de prostate
Rebillard-‐CC-‐AFU, Prog Urol 2013,supl2:S11-‐S20
Cancer de prostate
Cancer prostate (Francim-‐HCL-‐InVS-‐INCA 2013) 28%
78%
Cancer de prostate
Cancer de prostate
Prostate Tt immédiat Tt différé
risque faible surveillance, RxT, RxTh USF RTUP, HoTh
intermédiaire/haut HoRxTh RxTh néphrostomie
haut/M+ HoTh intermicente chimiothérapie
Hormonothérapie
• Hormonothérapie – IndicaMons – Bilan – Schémas – Efficacité
• Effets secondaires • Résistance à la castraMon
– Mécanismes – Produits – Schémas
• Os DHT
LH-‐RH
• CastraMon chirurgicale – 12h: testostétonénime < 0,2 ng/ml
• Analogue LH-‐RH – 21 jours (flare-‐up: 7 jours) – 5-‐20% paMents : testostéronémie > 0,5 ng/ml
• Antagoniste LH-‐RH – 3 jours – testostéronémie < 0,1 ng/ml – anM-‐tumoral direct – protecMon effets CV
• AnM-‐androgènes – stéroïdiens
• ac. cyproterone – non stéroïdiens
• flutamide, bicalutamide – 3ème généraMon
• abiraterone, oteronel • enzalutamide
Hormonothérapie
Pourcentage de variation de la concentration sérique de testostérone de J0 et J28*
- 100
- 75
- 50
- 25
0
25
50
75
100
125
1 3 7 14 21 28
Pou
rcen
tag
e d
e va
riat
ion
Temps après l’administration de la première dose (JOURS)
+65 %*
-94 %*
• Cancer localisé: prostatectomie – adjuvant: pN+
• Messing-‐2006: bénéfice SG et SSp • SEER-‐2009: absence bénéfice SG
– adjuvant haut risque: AFU-‐GETUG 20 (LH-‐RH) – néo-‐adjuvant: aucun bénéfice SSp ni SG
Hormonothérapie: indicaMons
• Cancer localisé: radiothérapie – risques intermédiaires
• néo-‐adjuvante et concomitante: 6 mois
– hauts risques • 1-‐3 ans: bénéfice SSp, SSM, SG (+10-‐15%), contrôle local
• Score Gleason 8-‐10: 3 ans?
Hormonothérapie: indicaMons
• Cancer localisé: hormonothérapie seule – faible risque: absence indicaMon
• AANS: non indiqués – localement avancés
• < 70 ans, symptomaMque, PSA > 20-‐50, DT < 1 an, masse tumorale importante
– récidive biologique: intermicent • pN+, VS+, score >7, délai < 1 an, DT < 10 mois • non-‐inférieur à HTc sur SG • amélioraMon qualité vie
Hormonothérapie: indicaMons
• Cancer métastaMque (N, M) – BA monothérapie immédiate – BAC: bénéfice 5% de survie à 5 ans: non recommandé
• à discuter: cancer indifférencié (bicalutamide) – Intermicent
• BAC iniMal 6-‐9 mois: PSA < 4 ng/ml • controversé pour cancer métastaMque sur SG (études hétérogènes): non recommandée (CC-‐AFU)
• bénéfique: acMvité physique et libido/sexualité • pas bénéfice: érecMon, dépression, bouffées • bénéfice incertain: os, troubles métaboliques • coût
Hormonothérapie: indicaMons
Hormonothérapie: indicaMons
Wolff, BJUInt 10.1111/bju.12626
Hormonothérapie: indicaMons
Hormonothérapie: indicaMons
• à dépister et prévenir • classiques: libido, bouffées, humeur, anémie, troubles cogniMfs • “pseudo-‐syndrome métabolique”
– dès 3 mois – masse grasse, sarcopénie, résistance à insuline – majoraMon risque CV: si facteurs de risque CV (LH-‐RH ?)
• perte osseuse – dès 1ère année – risque fracture: +7% à 5 ans (mortalité 37% à 1 an) – corMcothérapie, déficit VitD, tabac, alcool, inacMvité – score FRAX, ostéodensitométrie (> 75 ans) – T-‐score <-‐2,5 ou ATCD fracture
• acide zolédronique (5 mgIV/mois) < denozumab (60 mgSC/6 mois) x 2 ans • bilan dentaire (ostéonécrose: 1% à 2 ans)
Hormonothérapie: effets secondaires
Hormonothérapie: effets secondaires
• Efficacité oncologique – clinique et PSA/testostéronémie
• à 3 mois puis tous les 6 mois • testostérone: < 0,2 ng/ml
– 3 groupes réponse PSA à 6-‐9 mois • favorable: PSA < 0,2 ng/ml • intermédiaire: PSA [0,2 – 0,4 ng/ml] • défavorable: PSA > 0,4 ng/ml
• Effets secondaires – IMC, TA, NF, glycémie, lipides – AANS: bilan hépaMque, poumon, vision – respect conseils hygiéno-‐diétéMques
Hormonothérapie: suivi
Hormonothérapie: suivi
• DéfiniMon – évoluMon clinique/biologique avec testostéronémie < 0,5 ng/ml (<1,7nM/l)
– 3 augmentaMons du PSA à au moins 2 semaines d’intervalle, dont 2 > 50 % nadir, avec PSA > 2 ng/ml
– retrait de l’anM-‐androgène depuis au moins 4 semaines (6 pour le bicalutamide)
– après 2 manipulaMons hormonales secondaires – progression de lésions osseuses (+ 2 sites à SO) ou des parMes molles (RECIST)
Résistance à la castraMon
• Mécanismes
Résistance à la castraMon
EndocrineAndrogen
Intracrine AndrogenDependent
Prostate cancer cells
T DHTAR
TT
EndocrineTestosterone
IntracrineTestosterone
T DHTAR
testis
YES YES Likely
Cholesterol
adrenal
DHEAOthers
Androgen (Ligand)Independent
AR Dependent
T DHTAR
adrenal
DHEAOthers
Src?
Her2IL6
BombesinOthers
Objective
Androgen and AR independent
T DHTAR
adrenal
DHEAOthers
Src?
Her2IL6
BombesinOthers
1- Phase initiale dépendante des androgènes testiculaires 2- Résistance à la castration: Production surrénalienne et intracrine d’androgènes
3- Activation du récepteur aux androgènes 4- Mécanismes indépendants de la voie du récepteur aux androgènes
• Cibles thérapeuMques – producMon androgènes
• abiratérone (ZyMga*), oteronel – récepteur aux androgènes
• enzalutamide (Xtandi*) – voies indépendantes androgènes
• docetaxel (Taxoter*) , cabazitaxel (Jevtana*) – traitements séquenMels – os
• rad223 (Xofigo*)
Résistance à la castraMon
molécule étude contrôle SG molécule SG contrôle
docetaxel TAX-‐327 MTOX 19 mois 17 mois
abiratérone COU-‐AA 302 placebo 35 mois 30 mois
enzalutamide PREVAIL placebo 32 mois 30 mois
abiratérone COU-‐AA 301 placebo 16 mois 11 mois
enzalutamide AFFIRM placebo 18 mois 14 mois
cabazitaxel TROPIC MTOX 15 mois 13 mois
radium 223 ALSYMPCA placebo 15 mois 11 mois
Résistance à la castraMon
• Effets secondaires – ac. abiratérone (1g/j) + prednisone (10mg)
• HTA, OMI, hypoK, foie
– enzlutamide (160 mg/j) • asthénie, convulsions (épilepsie: CI)
Résistance à la castraMon
• Non métastaMque – poursuite BA et surveillance
• MétastaMque chimio-‐naïfs asymptomaMques – abiratérone, MDV ou docetaxel
• MétastaMque chimio-‐naïfs symptomaMques – docetaxel ou abiratérone (si ECOG> 1)
• Après docetaxel – abiratérone, enzalutamide, cabazitaxel, docetaxel
• Os – denozumab, radium 223
• poursuite BA dans tous les cas (métastases) • essais cliniques
Résistance à la castraMon
• Suivi: réponse (chimiothérapie) – chute PSA > 50% sur 2 dosages à 4 semaines – absence progression clinique ou imagerie (RECIST) – amélioraMon symptomes
Résistance à la castraMon
AssociaMons thérapeuMques
CHAARTED – Sweeney – ASCO 2014 • M+ hormonosensible: docetaxel+ HoTh vs HTh • 790 hommes – 29 mois (01/14)
0.0 0.1 0.2
0.3 0.4 0.5 0.6 0.7
0.8 0.9 1.0
0 12 24 36 48 60 72 84
Survie globale (mois)
HR= 0.61 (0.47 – 0.80) p = 0.0003 Survie globale: CT + HT 57.6 mois HT : 44.0 mois
84 Survie (Mois)
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
0 12 24 36 48 60 72
Probabilité
P=0.0006 HR= 0.60 (0.45 -‐ 0.81) Survie médiane: HT + CT: 49.2 mois HT : 32.2 mois
M étendue
-‐métastase viscérale -‐au moins 4 méta osseuses dont 1 en dehors du bassin/rachis lombaire
Hormonothérapie
• MulMmodale
• Stades localisés et métastaMques
• AssociaMon – Radiothérapie – Chimiothérapie
• Effets indésirables long terme – Os – Métabolique
Bibliographie
• CC-‐AFU 2010 • CCA-‐AFU 2013 • Wolff, BJUInt 2014 • Bonniol, Prog Urol IDE 2012 • TAX 327, Tannock, NEJM 2004 • COU-‐AA-‐302 et 301 • PREVAIL, AFFIRM • TROPIC • ALSYMPCA • ASCO-‐GU 2014 • Jespersen, Eur Urol, avril 2014 • KeaMng, Eur Urol, avril 2014 • Sweeney, ASCO 2014
• Cibles thérapeuMques – producMon androgènes
• abiratérone (COU-‐AA 302: SSP: 16 mois/SG: 35 mois et 301: SG: 16 mois)
– récepteur aux androgènes • enzalutamide (PREVAIL: SSP: >20 mois/SG:32 mois et AFFIRM: SG: 18 mois)
– voies indépendantes androgènes • docetaxel (TAX327:SG 19 mois) , cabazitaxel (TROPIC: SG: 15 mois) vs MTOX
– traitements séquenMels – os
• rad223 (Xofigo) (ALSYMPCA: SG: 15 mois)
Résistance à la castraMon