Hjärt-kärlsjukdom Hjärt-kärlsjukdom Kliniska Studier Statistik och Evidens Kliniska Studier Statistik och Evidens Johan Herlitz Johan Herlitz Professor i kardiologi och Professor i kardiologi och prehospital vård prehospital vård Sahlgrenska universitetssjukhuset Sahlgrenska universitetssjukhuset Göteborg, Högskolan i Borås Göteborg, Högskolan i Borås
67
Embed
Hjärt-kärlsjukdom Kliniska Studier Statistik och Evidens
Hjärt-kärlsjukdom Kliniska Studier Statistik och Evidens. Johan Herlitz Professor i kardiologi och prehospital vård Sahlgrenska universitetssjukhuset Göteborg, Högskolan i Borås. Akut kranskärlssjukdom. L. Wallentin 2000. Dödsorsaker i relation till ålder och kön i Sverige. - PowerPoint PPT Presentation
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Hjärt-kärlsjukdomHjärt-kärlsjukdomKliniska Studier Statistik och Kliniska Studier Statistik och
EvidensEvidens
Hjärt-kärlsjukdomHjärt-kärlsjukdomKliniska Studier Statistik och Kliniska Studier Statistik och
EvidensEvidens
Johan HerlitzJohan HerlitzProfessor i kardiologi och Professor i kardiologi och
Glatt muskelcell proliferation Glatta muskelceller migrerar in i kärl- intiman och deltar i plaquebildningen
Intima – media tjockleken i arteria carotis speglar processen
Kärlet börjar bli stelt
Så småningom bildas även kalkinlagring i kärlväggen
Försämrad muskelrelaxation
Glatt muskelcell proliferation Glatta muskelceller migrerar in i kärl- intiman och deltar i plaquebildningen
Intima – media tjockleken i arteria carotis speglar processen
Kärlet börjar bli stelt
Så småningom bildas även kalkinlagring i kärlväggen
Metabola avvikelser i kärlväggen Metabola avvikelser i kärlväggen
Kärltonus regleras av fosforylering av de kontraktila proteinerna. Detta regleras av intracellulärt calcium och andra reglerande proteiner.
Calciumbalansen styrs av calciuminflöde i cellen samt frigörande från de sarkoplas-matiska retiklet.
Endotelcellen spelar en nyckelroll i kärl-funktionenforts.
Kärltonus regleras av fosforylering av de kontraktila proteinerna. Detta regleras av intracellulärt calcium och andra reglerande proteiner.
Calciumbalansen styrs av calciuminflöde i cellen samt frigörande från de sarkoplas-matiska retiklet.
Endotelcellen spelar en nyckelroll i kärl-funktionenforts.
Metabola avvikelser i kärlväggen Metabola avvikelser i kärlväggen
Forts.
Den utgör ett sekretoriskt organ för: a/ modulering av vaskulär
kontraktilitet
b/ utgör en hemostatisk yta
c/ skyddar mot oxidativ stress
d/ utgör en antiinflammatorisk barriär
Forts.
Den utgör ett sekretoriskt organ för: a/ modulering av vaskulär
kontraktilitet
b/ utgör en hemostatisk yta
c/ skyddar mot oxidativ stress
d/ utgör en antiinflammatorisk barriär
Metabola avvikelser i kärlväggen Metabola avvikelser i kärlväggen
forts.
Kärlfunktionen: Kärlfunktionen regleras av neurohormoner (noradranalin och renin-angiotensinsystemet (RAS)
Kärlmetabolismen involverar alla dessa reglerande system
Det är svårt att kliniskt upptäcka avvikelser i dessa system
forts.
Kärlfunktionen: Kärlfunktionen regleras av neurohormoner (noradranalin och renin-angiotensinsystemet (RAS)
Kärlmetabolismen involverar alla dessa reglerande system
Det är svårt att kliniskt upptäcka avvikelser i dessa system
Inflammation i kärlet Inflammation i kärlet
Inflammation medierar alla stadier av åder-förkalkning
Åderförkalkning startas genom rekrytering av monocyter och T-lymfocyter till kärl-väggen
Denna process triggas av ansamling av oxiderat LDL som stimulerar angränsande endotelceller att producera proinflammato-riska molekylerForts.
Inflammation medierar alla stadier av åder-förkalkning
Åderförkalkning startas genom rekrytering av monocyter och T-lymfocyter till kärl-väggen
Denna process triggas av ansamling av oxiderat LDL som stimulerar angränsande endotelceller att producera proinflammato-riska molekylerForts.
Inflammation i kärlet Inflammation i kärlet
Forts.
Dessa (adhesionsmolekyler, kemotaktiska proteiner och tillfäxtfaktorer) rekryterar monocyter till kärlväggen
Oxiderat LDL hämmar produktion av NO
Monocyterna som rekryterats till kärlväggen ombildas till makrofager
Makrofagerna tar upp oxiderat LDL och bildar skumceller Forts.
Forts.
Dessa (adhesionsmolekyler, kemotaktiska proteiner och tillfäxtfaktorer) rekryterar monocyter till kärlväggen
Oxiderat LDL hämmar produktion av NO
Monocyterna som rekryterats till kärlväggen ombildas till makrofager
Makrofagerna tar upp oxiderat LDL och bildar skumceller Forts.
Inflammation i kärlet Inflammation i kärlet
Forts.
Vulnerabla (rupturbelägna plaque) är lipidrika, har en tunn fibrös kapsel och en riklig infiltration av monocyter/makrofager och T-lymfocyter
Aktiverade makrofager producerar metallo-proteinaser som bryter ner matrix, vilket leder till plaqueruptur
När plaquet rupturerar så aktiverar vävnads-faktorer koagulationskaskaden vilket resulterar i aktivering av trombocyter, neutrofila leucocyter och monocyter
Forts.
Vulnerabla (rupturbelägna plaque) är lipidrika, har en tunn fibrös kapsel och en riklig infiltration av monocyter/makrofager och T-lymfocyter
Aktiverade makrofager producerar metallo-proteinaser som bryter ner matrix, vilket leder till plaqueruptur
När plaquet rupturerar så aktiverar vävnads-faktorer koagulationskaskaden vilket resulterar i aktivering av trombocyter, neutrofila leucocyter och monocyter
Inflammatoriska markörer som man tror återspeglar åderförkalkningsprocessen Inflammatoriska markörer som man tror återspeglar åderförkalkningsprocessen
Inflammatoriska cytokiner (interleukin 6 (IL6) och tumornekrosfaktor alfa (TNFα)
Adhesionsmolekyler: Intracellulär adhesions-molekyl (ICAM1), P-selectin och E-selectin
Akut fas reaktiva proteiner: C reaktivt protein (CRP) och serumamyloid A
Den mest kliniskt nyttjade markören är CRP
Forts.
Inflammatoriska cytokiner (interleukin 6 (IL6) och tumornekrosfaktor alfa (TNFα)
Adhesionsmolekyler: Intracellulär adhesions-molekyl (ICAM1), P-selectin och E-selectin
Akut fas reaktiva proteiner: C reaktivt protein (CRP) och serumamyloid A
Den mest kliniskt nyttjade markören är CRP
Forts.
Inflammatoriska markörer som man tror återspeglar åderförkalkningsprocessen Inflammatoriska markörer som man tror återspeglar åderförkalkningsprocessen
Vid aktiv inflammation i ett åderförkalkat plaque produceras IL6 av monocyter/ makrofager och glatta muskelceller
IL6 transporteras till levern där IL6 är en precursor (byggsten) till CRP
CRP är inte bara en inflammatorisk markör utan tros också delta i den aterosklerotiska processen
Forts.
Vid aktiv inflammation i ett åderförkalkat plaque produceras IL6 av monocyter/ makrofager och glatta muskelceller
IL6 transporteras till levern där IL6 är en precursor (byggsten) till CRP
CRP är inte bara en inflammatorisk markör utan tros också delta i den aterosklerotiska processen
Forts.
Inflammatoriska markörer som man tror återspeglar åderförkalkningsprocessen Inflammatoriska markörer som man tror återspeglar åderförkalkningsprocessen
Forts.
CRP hämmar NO-produktionen och aktiverar ICAM1 på endotelet
CRP ger information om inflammatoriskt status i alla stadier av åderförkalknings-
processen och är den kliniskt mest använd-bara markören vid sviktande kärlfunktion
Forts.
CRP hämmar NO-produktionen och aktiverar ICAM1 på endotelet
CRP ger information om inflammatoriskt status i alla stadier av åderförkalknings-
processen och är den kliniskt mest använd-bara markören vid sviktande kärlfunktion
Oxidativ stress Oxidativ stress
En störning i cellens redoxtillstånd (balansen mellan positivt och negativt laddade joner) spelar en viktig roll i progressen av åderför-kalkning, speciellt endoteldysfunktionen
Superoxid anjonen (O-) bildas genom en reduktion av syremolekylen. Detta sker fram-för allt i mitokondrier
Reaktiva syrederivat, speciellt hydroxylradi-kaler, skadar cellmembranen och cellkärnan
Forts.
En störning i cellens redoxtillstånd (balansen mellan positivt och negativt laddade joner) spelar en viktig roll i progressen av åderför-kalkning, speciellt endoteldysfunktionen
Superoxid anjonen (O-) bildas genom en reduktion av syremolekylen. Detta sker fram-för allt i mitokondrier
Reaktiva syrederivat, speciellt hydroxylradi-kaler, skadar cellmembranen och cellkärnan
Forts.
Oxidativ stress Oxidativ stress
Forts.
Genom att reagera med andra ämnen i endo-telet så reglerar dessa reaktiva syrederivat tonus i kärlväggen och påverkar åderförkalk-ningsprocessen
Dessa substanser leder också till oxidering av LDL
Genom att mäta halten av oxiderat LDL så får man en uppfattning om graden av oxidativ stress
Forts.
Genom att reagera med andra ämnen i endo-telet så reglerar dessa reaktiva syrederivat tonus i kärlväggen och påverkar åderförkalk-ningsprocessen
Dessa substanser leder också till oxidering av LDL
Genom att mäta halten av oxiderat LDL så får man en uppfattning om graden av oxidativ stress
Vetenskapligt bevisvärde Vetenskapligt bevisvärde
Stora, randomiserade och kontrollerade studier (högst bevisvärde)
Små, randomiserade och kontrollerade studier
Icke-randomiserade studier med samtidig kontrollgrupp
Icke randomiserade studier med tidigare studerad kontrollgrupp
Registerstudier
Fallbeskrivning (lägst bevisvärde)
Stora, randomiserade och kontrollerade studier (högst bevisvärde)
Små, randomiserade och kontrollerade studier
Icke-randomiserade studier med samtidig kontrollgrupp
Icke randomiserade studier med tidigare studerad kontrollgrupp
Registerstudier
Fallbeskrivning (lägst bevisvärde)
Multicenterstudie Multicenterstudie
Många deltagande sjukhus
Många patienter kan snabbt inkluderas
Många deltagande sjukhus
Många patienter kan snabbt inkluderas
Metaanalys Metaanalys
Sammanslagning av alla tillgängliga studier i en gemensam databas
Risk för underrapportering av negativa studier
Krav att rapportera alla studier innan de påbörjas till en internationell databas i USA
Sammanslagning av alla tillgängliga studier i en gemensam databas
Risk för underrapportering av negativa studier
Krav att rapportera alla studier innan de påbörjas till en internationell databas i USA
Läkemedelsstudier måste idag genomföras enligt GCP
(good clinical practice)
Läkemedelsstudier måste idag genomföras enligt GCP
(good clinical practice)
Organisation Organisation
Styrgrupp (chairman)
Data Safety Monitoring Board (DSMB)
Styrgrupp (chairman)
Data Safety Monitoring Board (DSMB)
DSMB kan avbryta en studie DSMB kan avbryta en studie
ILLUMINATE (Läkemedel som ökar det goda cholesterolet) (HDL)
Endpoint Endpoint
• Total död
• Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke (kombinations-endpoint)
• Livskvalitet
• Hälsoekonomi
• Total död
• Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke (kombinations-endpoint)
• Livskvalitet
• Hälsoekonomi
Hur uttrycka effekt på dödlighet
Hur uttrycka effekt på dödlighet
Relativ reduktion 10% - 7% = 30% reduktion
Absolut reduktion 10% - 7% = 3%
Antal som måste behandlas för att rädda ett liv
Genomsnittlig förlängning av överlevnad i år och månader
Relativ reduktion 10% - 7% = 30% reduktion
Absolut reduktion 10% - 7% = 3%
Antal som måste behandlas för att rädda ett liv
Genomsnittlig förlängning av överlevnad i år och månader
1912 Herrick 1912 Herrick
Vikten av absolut sängvila i flera dagar är klar
Hoppet för den skadade hjärtmuskeln ligger i att säkerställa blodförsörjningen genom vänliga angränsande kärl och
därigenom så långt det är möjligt återställa funktionell integritet
Vikten av absolut sängvila i flera dagar är klar
Hoppet för den skadade hjärtmuskeln ligger i att säkerställa blodförsörjningen genom vänliga angränsande kärl och
därigenom så långt det är möjligt återställa funktionell integritet
1923 Wearn beskrev 19 hjärtinfarktpatienter
1923 Wearn beskrev 19 hjärtinfarktpatienter
Med alla tillgängliga medel bespara patienten ansträngning för att förhindra plötslig död från ruptur
Koffein och campfer användes för att förhindra hypotension, syncope och hjärtblock
Med alla tillgängliga medel bespara patienten ansträngning för att förhindra plötslig död från ruptur
Koffein och campfer användes för att förhindra hypotension, syncope och hjärtblock
1928 Parkinson och Bedford1928 Parkinson och Bedford
Morfin för smärta
Avrådde bestämt från nitrater pga dess hypotensiva effekt
För de som överlevde skulle återgång till vardagsliv skjutas så långt fram i tiden som möjligt
Morfin för smärta
Avrådde bestämt från nitrater pga dess hypotensiva effekt
För de som överlevde skulle återgång till vardagsliv skjutas så långt fram i tiden som möjligt
1952 Levine och Lown
1952 Levine och Lown
föreslog ”the armchair treatment”
ansågs på den tiden radikalt och väckte heta diskussioner
föreslog ”the armchair treatment”
ansågs på den tiden radikalt och väckte heta diskussioner
Den första hälften av århundradet Den första hälften av århundradet
Behandlingsmässigt hände ingenting med undantag för smärtlindring
Genom etablerande av diagnostiska kri-terier och genom att beskriva natural-förloppet så skapades grogrund för de dramatiska framsteg som skulle följa
Behandlingsmässigt hände ingenting med undantag för smärtlindring
Genom etablerande av diagnostiska kri-terier och genom att beskriva natural-förloppet så skapades grogrund för de dramatiska framsteg som skulle följa
Prognos vid akut hjärtinfarkt hos män
Prognos vid akut hjärtinfarkt hos män
En ett-års studie i ”Los Angeles County Hospital”
White AE et al. Archives Intern Med 1960
6 veckors dödlighet 61%
En ett-års studie i ”Los Angeles County Hospital”
White AE et al. Archives Intern Med 1960
6 veckors dödlighet 61%
HjärtinfarktavdelningarJulian D 1967
presenterat vid “Thoracic Society Great Britain”
HjärtinfarktavdelningarJulian D 1967
presenterat vid “Thoracic Society Great Britain”
Alla avdelningar som vårdar patienter med hjärt-infarkt borde ha ett system som ger en larmsignal vid en allvarlig rytmstörning och en automatisk registrering av hjärtats rytm
Införandet av ett sådant system borde inte bli så dyrt om patienterna vårdades på speciella
intensivvårdsenheter
Sådana avdelningar borde bemannas med lämpligt utbildad personal under dygnets 24 timmar
Alla avdelningar som vårdar patienter med hjärt-infarkt borde ha ett system som ger en larmsignal vid en allvarlig rytmstörning och en automatisk registrering av hjärtats rytm
Införandet av ett sådant system borde inte bli så dyrt om patienterna vårdades på speciella
intensivvårdsenheter
Sådana avdelningar borde bemannas med lämpligt utbildad personal under dygnets 24 timmar
En rörlig hjärtinfarktenhet vid handläggandet av hjärtinfarkt
Pantridge JF et al Lancet 1966
En rörlig hjärtinfarktenhet vid handläggandet av hjärtinfarkt
Pantridge JF et al Lancet 1966
Målsättning:Målsättning: Att för första
gången visa att det är möjligt att behandla
hjärtstopp utanför sjukhus
Målsättning:Målsättning: Att för första
gången visa att det är möjligt att behandla
hjärtstopp utanför sjukhus
Faktorer som påverkar hjärtinfarktens
storlek vid experimentell kranskärlsocclusion
Maroko PR et al Circulation 1971
Faktorer som påverkar hjärtinfarktens
storlek vid experimentell kranskärlsocclusion
Maroko PR et al Circulation 1971
Målsättning:Målsättning: Att utvärdera möjligheten att modifiera
hjärtmuskelskadan på hund med olika mediciner vid kranskärlsocclusion
Målsättning:Målsättning: Att utvärdera möjligheten att modifiera
hjärtmuskelskadan på hund med olika mediciner vid kranskärlsocclusion
Dubbelblindstudie av effekten av betablockad på bröstsmärta vid
hjärtinfarkt
Waagstein F et al. Acta Med Scand 1975
Dubbelblindstudie av effekten av betablockad på bröstsmärta vid
hjärtinfarkt
Waagstein F et al. Acta Med Scand 1975
Målsättning:Målsättning: Att utvärdera den direkta effekten av 3 olika
betablockerare på bröstsmärta och ST-höjning vid hjärtinfarkt
Målsättning:Målsättning: Att utvärdera den direkta effekten av 3 olika
betablockerare på bröstsmärta och ST-höjning vid hjärtinfarkt
Timololinducerad reduktion i dödlighet och reinfarkt bland patienter som överlever en
akut hjärtinfarkt
The Norwegian Multicenter Study Group. New Engl J Med 1981
Timololinducerad reduktion i dödlighet och reinfarkt bland patienter som överlever en
akut hjärtinfarkt
The Norwegian Multicenter Study Group. New Engl J Med 1981
Målsättning:Målsättning: Att jämföra timolol
med placebo när givet 7-28 dagar efter hjärtinfarkt med avseende på död och
reinfarkt under 17 månader
Målsättning:Målsättning: Att jämföra timolol
med placebo när givet 7-28 dagar efter hjärtinfarkt med avseende på död och
reinfarkt under 17 månader
Timololstudien Timololstudien
Timolol: n=945, placebo: n=939Behandlingstid i genomsnitt 17 månader