HISTAMINA Y ANTIHISTAMÍNICOS FARMACIA QUÍMICA II MARZO 2012
HISTAMINA Y ANTIHISTAMNICOS
FARMACIA QUMICA II MARZO 2012
HISTAMINA
Se encuentra almacenada principalmente en los mastocitos del tejido conjuntivo y en la clulas basfilas de la sangre.p
Anillo imidazlico 1
Cadena de etilamino
Tautmeros de la Histamina
El mono y el dicatin son considerados formas
biolgicamente activas, la especie no protonada, es la
que atraviesa las membranas.
HISTAMINA
4( 5- )(2-aminoetil)imidazol La histamina es una amina bigena derivada de la histidina mediante una carboxilasa (la histidina carboxilasa).
Vas de metabolismo
Metilacin
Desaminacin
HISTAMINA
La histamina se encuentra ampliamente distribuida en la naturaleza: en la ergotamina y otras plantas, en muchos venenos, bacterias, en la mayora de tejidos de los mamferos.
Todos los rganos y tejidos del cuerpo humano.
HISTAMINA
Su involucramiento en mediacin de reacciones alrgicas y de hipersensibilidad y la regulacin de la secrecin del cido gstrico ha guiado al desarrollo de clases importantes de frmacos que se utilizan en el tx de sntomas asociados con desrdenes alrgicos e hipersecreciones gstricas.
Histamina
Mensajero qumico importante
Almacenado en forma inactiva, de la cual es liberado como respuesta a una gran variedad de estmulos inmunes y no inmnes.
Su liberacin depende de la presencia de dos efectores: Ca2+ y trifosfato de guanosina (GTP).
Histamina
Contribuye a la estimulacin de la secrecin gstrica por las clulas parietales y est ampliamente distribuida en compartimentos neuronales y no neuronales.
Ejerce sus funciones biolgicas interactuando con al menos cuatro receptores especficos.
Receptores Histamnicos
H1
H2 H4
H3
Receptores de histamina
En el cerebro, los receptores H1 y H2 se localizan en la membrana postsinptica, mientras que los H3 son predominantemente presinpticos.
Los receptores H1 estn presentes en las clulas endoteliales y en el msculo liso, se encuentran acoplados a fosfolipasa C y su activacin produce vasodilatacin capilar.
Los receptores H2, estn presentes en la mucosa gstrica, las clulas miocrdicas y algunas clulas inmunes; aumenta el AMP cclico y se encuentran acoplados a la adenil ciclasa, estimulando la produccin del jugo gstrico.
Los receptores H3 se encuentran en el SNC, la activacin de los receptores H3 disminuye la entrada de calcio a la clula en las terminaciones nerviosas; los cuales se ha asociado con una reduccin en la liberacin de neurotransmisores, incluyendo a la propia histamina, norepinefrina, serotonina y aceticolina.
Los receptores H4 exhiben una localizacin ms restringida: tejido intestinal, bazo y clulas inmunes activas (clulas T, neutrfilos y eosinfilos), por lo que se estima que juegan un rol importante en la regulacin de la funcin inmune.
Tipo Localizacin Funcin
Receptor
de
histamina
H1
membrana de
clulas musculares
lisas de vasos,
bronquios
tracto
gastrointestinal,
tejido de
conduccin del
corazn
Causa vasodilatacin, bronco-
constriccin, disminuye al
conduccin del impulso
cardiaco a travs del nodo AV,
activacin del msculo liso.
Causa edema.
Receptor
de
histamina
H2
Membranas de
clulas parietales
de la mucosa
gstrica. Clulas
musculares lisas
de vaso. Clulas
miocrdicas
Regula principalmente la
secrecin de cidos gstricos,
favorece la entrada de calcio
al interior de las clulas del
miocardio y aumenta la fuerza
de contraccin.
Receptor
de
histamina
H3
Vas respiratorias
Tubo digestivo
SNC
Inhibe liberacin de
noradrenalina, acetilcolina,
norepinefrina y serotonina.
Receptor
de
histamina
H4
Medula sea
Clulas
hematopoyticas
Aparato digestivo,
Medula sea
Se sugiere que podra ser el
reclutamiento de clulas
generadoras de sangre
(hematopoyticas) como los eosinfilos. Diferenciacin de mieloblastos y promielocitos
Tipo Localizacin Funcin
La liberacin de histamina produce
A nivel perifrico:
Vasodilatacin mediada a travs de receptores H1 (principalmente) y H2 (en menor medida). Extravasacin de lquidos con formacin de edemas: incremento de la permeabilidad vascular y facilitacin del paso de leucocitos circulantes (preferentemente accin H1). Sensacin de prurito y dolor
La liberacin de histamina produce
Broncoconstriccin y aumento de la
contraccin de la fibra lisa intestinal (aumento de movimientos peristlticos por accin H1). Hipotensin, segn la cantidad de histamina que se ha liberado. Estimula la secrecin cida gstrica (accin H2).
La liberacin de histamina produce
A nivel central:
La histamina intensifica el estado de vigilia, aumento de la actividad motora y es inhibidora del apetito a nivel hipotalmico.
Histamina
Funciones de la histamina endgena:
Su rol importante pero limitado como mediador qumico en reacciones de hipersensibilidad
Un mayor rol en la regulacin de la secrecin gstrica
Un nuevo rol como neurotransmisor en el SNC.
Histamina
No tiene aplicacin teraputica, mayormente usada como agente de diagnstico:
- como test de accin secretora del estmago (actualmente pentagastrina)
- control positivo en pruebas de alergias en piel
Agentes antialergnicos
Cuando un individuo previamente sensibilizado produce una respuesta adversa a un qumico extrao o a una condicin fsica, se dice que ese individuo tiene una alergia.
Las reacciones de hipersensibilidad causan efectos crnicos y agudos, los que incluyen fiebre del heno, prurito, dermatitis de contacto, urticaria, dermatitis atpica y shock anafilctico.
Agentes antialergnicos
Ya sea que la reaccin alrgica sea del tipo inmediato o no, el factor precipitante involucra la interaccin de dos macromolculas, un antgeno y un anticuerpo.
Agentes antialergnicos
Los mastocitos contienen grnulos de histamina y su degranulacin est mediada por la IgE.
Agentes antialergnicos
Los agentes antialergnicos que bloquean algunas acciones de la histamina se conocen como antihistamnicos o ms especficamente, como antagonistas de la histamina H1 y actualmente como agonistas inversos H1.
A B C
El receptor H1 posee 2 isoformas, una activa y otra inactiva. En estado basal (A), existe un equilibrio entre ambas. La accin de un agonista (p. ej., la histamina) estabiliza la conformacin activa (B), mientras que la accin de un agonista inverso (antihistamnico H1) estabiliza la conformacin inactiva (C)
Agonistas inversos: se combinan con la forma inactiva del receptor H1 y lo estabilizan, desplazando el equilibrio hacia el estado inactivo (Simmons 2004).
XN
R2
R1
Agonistas dopaminrgicos
Antihistamnicos
Agonistas muscarnicos
Agonistas
adrenrgicos
Antidepresivos
Antagonistas muscarnicos Bloqueantes beta
Antagonistas dopaminrgicos
Analgsicos centrales
O
OH
O
NH
NH2 H3C
CH3
S
N
NH
CH3H3C
H
H
O
N
CH3
CH3
CH3
Cl
S
N
NH3C
CH3
NH
N
O
NH
CH3
CF3O
N
CH3
H3C
H3C
H3CO
O
N+
NH2
H3C
H3C
CH3
Antagonistas H1
Los antihistamnicos tpicos poseen una cadena lateral de etilamina (similar a la de la propia histamina) unida a uno o ms grupos cclicos. Las caractersticas estructurales de los antagonistas de receptores H1 se han empleado histricamente para clasificarlos en seis grupos qumicos: etanolaminas, etilendiaminas, alquilaminas, fenotiazinas, piperazinas y piperidinas.
XR1
R2
H2C
N
R4
R5CH2
Relacin estructura-actividad de compuestos antiH1
1
3
4
2
5
1 = El Nitrgeno puede formar parte de un ciclo pequeo
2 = El Nitrgeno puede formar parte de un ciclo con el puente etileno
3 = Se puede salificar (formacin de sales)
4 = Ramificacin con resto alquilo corto
5 = Se puede formar un anillo entre R1 y R2 dando derivados de sistemas tricclicos:
A) Fenotiazinas
B) Tioxantenos
C) Dibenzocicloheptanos / dibenzocicloheptenos
R1 / R2 = Anillos aromticos, bencilo y heterociclos voluminosos
determinan el ANTAGONISMO (por reemplazo del imidazol de la
histamina)
R4 / R5 = Restos alqulicos pequeos como: Ciclobutilo, ciclopropilo,
metilos y etilos.
X = Puede ser CH, O, S y N, definiendo la la variedad en la familia
qumica de antiH1:
CH-O = Derivados de Aminoalquilteres
N = Derivados de Etilendiaminas
CH = Derivados de Monoaminopropilos
C
S
CH2
CH2
NH
S
Antagonistas H1
La sustitucin diarlica est presente tanto en los antihistamnicos de primera como de segunda generacin y es esencial para la afinidad del receptor H1.
Los dos sistemas aromticos pueden estar unidos, pero siempre deben ser no coplanares (no en el mismo plano) para una interaccin efectiva con el receptor.
4-6 4-6
XAr1 Y
Ar2
NR
R
n
Antagonistas H1
Muchos tienen sustituyentes en los anillos arilos (que generalmente son bencenos) y esto influye su potencia y su biodisponibilidad.
En la mayora de los de primera generacin el nitrgeno terminal es un grupo dimetilamino, pero tambin puede ser parte de una estructura heterocclica (piperazina, propilaminas).
Antihistamnicos H1
En todos los casos el grupo amino es bsico (pKa: 8.5 10), por lo que se presume que est protonado cuando se une al receptor (en el sitio aninico).
Importante para el desarrollo de formas farmacuticas slidas (formacin de sales)
La tpica cadena carbonada de los antagonistas H1 consiste en dos o tres tomos (5 6 ).
La molcula conectora X de los antagonistas H1, puede ser una molcula carbono-oxgeno, o simplemente un tomo de carbono o de nitrgeno.
Ms que todo grupo espaciador, as como la cadena carbonada.
Antihistamnicos H1
Para que un compuesto exhiba actividad agonista inversa estereoselectiva, el centro asimtrico debe estar localizado en el carbono al cual las funciones aromticas estn unidas.
X
Ar1 Y
Ar2
NR
R
n
Antihistamnicos H1
Ismeros geomtricos (cis y trans) han sido sintetizados para evaluar los requerimentos estereoqumicos para la actividad antagonista H1 y han sido investigados para definir la conformacin biolgicamente activa requerida para la interaccin con el receptor H1.
Antihistamnicos H1
Los estudios QSAR indican que al menos siete clases de antagonistas H1 se unen en el mismo sitio del receptor. Es esencial: Grupo amino bsico: unin sitio aninico del receptor
Un anillo aromtico (anillo cis)
Grupo hidrofbico: en la posicin trans
Factores hidrofbicos y estricos son importantes para la unin del anillo trans al receptor
Antihistamnicos H1
Generalmente, los antihistamnicos primera y segunda generacin son sustancialmente ms lipoflicos que los agonistas histamnicos endgenos. Esto debido a la presencia de dos anillos arilos y los sustituyentes en el grupo amino (esto refleja las diferencias estructurales para una accin antagonista contra una agonista).
El principal objetivo en la investigacin de antihistamnicos se ha centrado en desarrollar nuevos frmacos con mayor afinidad a los receptores H1 y disminuir las acciones no deseadas sobre el SNC.
Antihistamnicos H1
Relacin estructura actividad
Ar
Ar (CH2)n
N
R
R
X
Antihistamnicos H1
Donde:
Ar: Grupo arilo o grupo arilometilo
Ar1: Grupo arilo (fenilo, fenil sustituido y grupos heteroarilos)
X: tomo conector de O(ter), C (propilaminas), N (dietilaminas)
CH2: cadena carbonada (etilo)
NRR1: representa una funcin bsica amina terminal
CLASIFICACIN
Comparacin entre 1a. y 2a. generacin
Primera Generacin Segunda Generacin
Sistema
Nervioso Central
Mayor penetracin al
SNC Menor penetracin al SNC
Efecto Sedante Mayor efecto sedante
(50%)
Menor posibilidad de
sedacin (7%)
Efectos
autonmicos
Mayor probabilidad de
bloqueo de receptores
autonmicos (alfa, Ach),
serotonina
Pocos efectos autonmicos
Metabolismo Metabolismo por
enzimas microsomales
Metabolismo por citocromo
CYP3A4
Vida Media Vidas medias ms cortas Vidas medias ms
prolongadas
Antihistamnicos H1
Consideraciones farmacolgicas:
- Tx sintomtico de rinitis alrgica, urticaria. Alivian sntomas, no curan, ni previenen ciertas enfermedades
- Eteres aminoalqulicos y fenotiazinas tienen acciones antiemticas
- Pldoras para ayudar a dormir
Esto debido a que interactan una variedad de receptores neurotransmisores.
REA - Aminoalquilteres
ON
CH3
CH3R1
R2
R3
N indispensable terciario o
parte de un ciclo:
difenpiralina y meclastina.
Cuaternizacin del N:
aumenta los efectos
anticolinrgicos, por
ejemplo con bromuro de
metilo
Cambio por S. El tioter derivado disminuye la
afinidad antihistamnica pero aumenta la
anticolinrgica
Cambio por un 2-piridilo
aumenta la afinidad antiH1
pero por un 2-tienilo la
disminuye
Los restos en R1 y R2 como
halgenos, metilos o metoxilos
disminuyen la afinidad anti-H1 y
aumenta la anticolinrgica.
En R3 aumentan la afinidad anti-
H1, disminuyendo los efectos
anticolinrgicos no deseados.
LOS ANILLOS AROMTICOS PARA UNA ACCIN
ANTI-H1 PTIMA
DEBEN SER NO COPLANARES
ON
CH3
H3C CH3
Br
BrCH3
REA - Aminoalquilteres
O
CH3
N
S(-)Doxilamina, ismero ms
activo Clemastina o Carbinoxamina
S(+) es 4 veces ms activo
O
N
N
CH3
CH3
CH3
La presencia del 2-piridilo aumenta la actividad antiH1.
La introduccin de un metilo genera un carbono asimtrico o quiral,
con lo que la actividad anti-H1 pasa a ser estereoselectiva.
El Cloro en para en el anillo aromtico, aumenta la duracin de accin
ya que es desactivante de la p-hidroxilacin en el metabolismo del
frmaco.
O
N
CH3
N
H3C
Cl
Orfenadrina (relajante muscular)
2-metilo, disminuye la actividad
antiH1 y aumenta la anticolinrgica.
Difenhidramina, antiH1 con
efectos sedantes.
Ebastina AntiH1 de segunda generacin. Es no sedativo.
Tambin inhibidor de la sutancia P, Inhibidor del factor de
agregacin plaquetaria (PAF). Utilizado en el tratamiento
de la rinitis alrgica.El metabolito carebastina es el
responsable de la actividad antihistamnica (metabolito
vida media ms larga).
teres aminoalqulicos (etanolaminas)
Los compuestos ms activos tienen un largo de cadena de dos carbonos.
La cuaternizacin del nitrgeno de la cadena lateral no siempre da compuestos activos.
Los frmacos de este grupo poseen una actividad anticolinrgica significativa, lo cual aumenta la accin bloqueadora H1 en las secreciones excrinas.
El efecto colateral ms comn es que provocan somnolencia. Los efectos colaterales gastrointestinales son bajos.
teres aminoalqulicos (etanolaminas)
O
N
CH3
CH3
.Cl
Clorhidrato de difenhidramina:
Como antihistamnico se utiliza en urticaria, rinitis
estacional y dermatitis. Adems tiene acciones antiemticas, antitusivas y sedativas.
Se utiliza como anticolinrgico y sedante a dosis bajas.
teres aminoalqulicos (etanolaminas)
N
N
N
NO
CH3
O
Cl
CH3
ON
CH3
H
CH3
Dimenhidrinato
Se utiliza para nusea, causada por el movimiento de un vehculo (cinetosis) y la nusea del embarazo.
Etilndiaminas
Ar1
Ar
N-CH2-CH2-N(CH3)2
Caracterizadas por la presencia de un tomo de nitrgeno y una cadena de dos tomos de carbono como unin entre los dos grupos arilos y la molcula amino terciaria
REA - Etilendiaminas
N
NCH3
CH3
R1
R2
R3
Puede formar
parte de un ciclo:
Etilendiaminas
piperaznicas
Cambio por:
2-piridilo: Aumenta la afinidad antiH1
con menores efectos adversos.
(Tripelenamina).
Por un 2-tienilo: disminuye la afinidad
antiH1 en cualquiera de los 2 anillos.
Los restos en R3 aumentan la
afinidad antiH1. Por ejemplo, un
metoxi en posicin 4 (Pirilamina).
Aquellos restos situados en R1 y R2
en el anillo aromtico la disminuyen.
Tambin la posicin R3 ocupada
proteje al compuesto de la
hidroxilacin aromtica.
Fenbenzamina R1,2,3 = H
Ismero de
posicin
N
N CH3
H3C
Reemplazo
bioisostrico
Etilndiaminas La fenbenzamina fue el primero
clnicamente utilizado y sirvi como prototipo.
Al reemplazar el grupo fenil con el sistema 2-piridil se obtuvo la tripelenamina, un antihistminico significativamente ms potente.
N NN
Etilndiaminas
N NN
MeO
Pirilamina
Sustitucin de un para metoxi, cloro o bromo aumenta la actividad.
Etilndiaminas
En todos los compuestos el grupo amino terminal es significativamente ms bsico que el tomo unido al grupo diarilo.
Entre los primeros que se utilizaron pero por sus efectos depresores sobre el SNC y los efectos g.i. han sido desplazados.
REA Etilendiaminas piperaznicas (Benzihidrilpiperazinas)
N N R3
R1
R2
Se ha encontrado para stos compuestos:
Lento comienzo de accin. Mayor duracin
de accin, mayor potencia y baja toxicidad.
Con 2 centros bsicos
capaces de protonarse.
Disminuyen los efectos
depresores sobre SNC.
R1, R2 = H y R3 = CH3
Ciclizina
Alquilacin Formacin de
anillo
N N CH3
R1
R2
CH3
H3CCH3
CH3
R1 y R2=H
Bencilciclizina
R1=Cl y R2=H
Meclizina
R1=Cl y R2=H
Buclizina
R1 y R2=H
Cinarizina
R3
El sistema piperaznico aumenta la rigidez entre los dos
nitrgenos de las etilendiaminas. Comparten la REA de las
familias anteriores, pero pueden cambiar los requerimientos de
R3.
Piperacinas
Tienen la caracterstica de un lento inicio de accin y larga duracin.
Son antihistamnicos moderadamente potentes, pero con poca incidencia de sedacin, sin embargo pueden afectar el estado de alerta mental.
Actividad perifrica y antimuscarnica por lo que poseen efectos antiemticos y antivrtigo.
Piperacinas
Etilndiaminas cclicas
NN
Cl OOH
Hidroxicina
Piperacinas
N
N
ClCH
2CH
2 - O - CH
2CH
2OH . HCl
Utilizado para mareos
Efectos teratognicos
Clorhidrato de hidroxicina (Atarax)
Tranquilizante menor, antiemtico y antipruriginoso.
NNCH3
CH3
R
Carbono asimtrico. La actividad
antiH1 se hace estereoselectiva.
Los derivados dextrgiros son los
ms activos. Primera generacin:
R = H. Feniramina.
R = Cl. Clorfeniramina, 20 veces
ms potente que el prototipo.
N terciario o participando
de un ciclo.
Por ejemplo: Triprolidina
y Cicliramina.
REA Monoaminopropilos
Basndose en la observacin de que el reemplazo de un resto fenilo
de la difenhidramina por un 2-piridilo, da lugar a un derivado de mayor
ndice teraputico, se ensayan Feniramina, prototipo de la familia.
N
HO CH3
CH3
CH3
OH
Segunda generacin:
Con efectos adversos a nivel cardaco.
Por oxidacin a grupo carboxlico de
uno de los metilos del resto terbutilo, se
obtuvo un derivado sin efectos txicos:
Fexofenadina Terfenadina
N
NCH3
CH3
CH
NCH3
CH3
Reemplazo
bioisostrico
Ismero de
posicin
Propilaminas
Se conocen generalmente con el nombre de feniraminas.
Tienen grupos fenil y 2-piridil como sustituyentes arilo y un grupo dimetilamino terminal.
Difieren en el sustituyente fenilo en la posicin para.
Las feniraminas halgenas son significativamente ms potentes y tienen una duracin de accin larga.
Propilaminas - Feniraminas
Clorfeniramina
Bromfeniramina
NN
Cl
NN
Br
Propilaminas
Son los ms potentes antagonistas H1; producen menos somnolencia.
Poca accin antiemtica.
Poseen cierta actividad anticolinrgica, sin embargo es menor que la de los teres aminoalqulicos y fenotiazinas.
El ismero dextrorotatorio de las feniraminas exhiben mayor potencia que el levorotatorio.
XY
NR2 R1
N
NR2 R1
N
NCH3H3C
S
REA Derivados tricclicos
Primer representante del grupo son las Fenotiazinas
Fenetazina. Descubierta en 1945.
PROTOTIPO ESTRUCTURAL
N,N-dimetil-2-(10H-fenotiazin-10-il)-etanamina
Provienen de la farmacomodulacin de las etilendiaminas
X Y
N S
CH S
C= S
C= CH=CH
C= CH2-CH2
Fenotiazinas
Tioxantenos
Dibenzocicloheptenos
Dibenzocicloheptanos
Complicacin molecular
Fenotiazinas
N
N(CH3)2
N
S
N(CH3)2
Se obtienen uniendo en posicin orto los anillos aromticos de la estructura general antihistamnica, son compuestos muy potentes.
Fenotiazinas
N
S
N+(CH3)2Cl-
CH3
Clorhidrato de prometazina
Tiene actividad tranquilizante y antiemtica, potencializa la accin de analgsicos y sedantes.
Se ha sugerido utilizarlo como antipsictico.
NCH3
REA Derivados tricclicos
La sustitucin de un resto fenilo en la
ciproheptadina por tiofeno o piridina se
traduce en una mayor actividad
antihistamnica.
DERIVADOS CON ANILLO CENTRAL DE 7 ESLABONES (Dibenzocicloheptenos)
obtenidos por farmacomodulacin de las fenotiazinas:
Reemplazo del S fenotiaznico por vinileno (-CH=CH-)
ms N sp2 por C sp2 y cadena lateral abierta por
alquilpiperidina
Ciproheptadina (1968)
AntiH1.
Orexgeno: Estimulante del apetito.
Antagonista serotoninrgico (Anti-
5HT)
Utilizada en la anorexia nerviosa.
El ngulo, entre los anillos laterales con respecto al
anillo central, resultante del reemplazo del S
fenotiaznico por vinileno, es similar entre las
fenotiazinas antihistamnicas y este tipo de derivados
de 7 eslabones, por esto la actividad principal sigue
siendo antihistamnica.
Adems, la cadena lateral al encontrarse formando un
ciclo (piridina), reduce los efectos anticolinrgicos y
sedativos.
Dibenzocicloheptenos y dibenzocicloheptamos
Pueden considerarse como anlogos de las fenotiazinas
Cicloheptadina
Azatadina
Antihistamnicos potentes con sedacin y potencial anticolinrgico moderado y poca actividad antiemtica.
Antagonistas H1 de segunda generacin
Similitudes farmacolgicas ms que estructurales.
Desarrollados como antagonistas selectivos de los receptores H1 con relativa alta potencia.
Efecto antihistamnico prolongado.
Poca afinidad por sitios muscarnicos, adrenrgicos y serotoninrgicos.
Antagonistas H1 de segunda generacin
Ms importante: pocos efectos de sedacin por su poca penetracin al SNC.
Limitaciones teraputicas:
Terfenadina y astemizol pueden provocar arritmias, interaccin con otros medicamentos.
Antagonistas H1 de segunda generacin LORATADINA
Antagonista H1 perifrico selectivo con buen perfil de unin con el receptor.
Potencia comparable con astemizol y mayor que la terfenadina.
Antagonistas H1 de segunda generacin
N
OCH2CH3O
Cl
N
LORATADINA
La sustitucin del grupo bsico con una funcin neutral le permite la accin antihistamnica sin afectar el SNC.
DESLORATADINA
La desloratadina es el metabolito principal de la loratadina. Accin prolongada, no sedante, con actividad selectiva en el receptor H1 perifrico.
Metabolismo va procesos oxidativos y no hidrlisis directa.
No [ ] SNC metabolito
No afecta canal K clulas cardacas
Metabolismo de la Loratadina
Bloquea de forma potente y selectiva el receptor H1 de la histamina. Inhibe la produccin o liberacin de varios mediadores de la inflamacin.
En el bloqueo de los receptores H1, es 200 veces ms potente que loratadina y fexofenadina, en reparaciones "in vitro de clulas bronquiales humanas.
Presenta una buena y rpida absorcin va oral, alcanzndose la concentracin mxima a las 3 horas. Se une a protenas plasmticas en un 83%-87% y la fraccin disponible en plasma es de 13- 17%.
Se metaboliza principalmente a 3- hidroxidesloratadina que tambin posee actividad antihistamnica.
Antagonistas H1 de segunda generacin
Cl C
H
N N
O
O
OH
CETRICINA
Metabolito cido primario de la hidroxizina, relativamente polar no atraviesa la barrera hematoenceflica
Ventaja: una sola dosis al da, con rpido inicio de accin y mnimos efectos sobre el SNC.
N N
Cl
O
COOH
N N
Cl
O
OH
Oxidacin
Hidroxizina. Tranquilizante
menor sin provocar sueo.
Cetirizina: No cruza BHE, por
la introduccin del grupo
carboxlico.
Oxatomida: acciones anti-H1, anticinetsica,
anticolinrgica, accin estabilizadora del mastocito, va
inhibicin de la sustancia P. Comercializada como
profilctico en el asma.
REA Etilendiaminas piperaznicas de segunda generacin
Antagonistas H1 de segunda generacin CETRICINA
No tiene efectos sobre el ritmo cardaco cuando se administra con antifngicos imidazlicos o antibiticos macrlidos.
Puede provocar somnolencia relacionada con la dosis. Adems fatiga, sequedad de la boca, faringitis y mareos.
No se recomienda en pacientes con insuficiencia renal
Estabilizadores de los mastocitos
Cromoglicato sdico
Usado como tratamiento profilctico del asma bronquial y para prevenir el broncoespasmo inducido por el ejercicio.
Utilizado en forma nasal en caso de rinitis y en forma oral para el tratamiento de mastocitosis.
Tambin se utiliza a nivel oftlmico
Antihistamnicos con accin doble
Azelastina clorhidrato
Se utiliza en preparaciones oftlmicas
Reacciones adversas: picazn de los ojos, sabor amargo, dolor de cabeza
No utilizarse durante el embarazo ni en perodo de lactancia
El antihistamnico ideal
Absorcin no influida por alimentos
Sin interacciones medicamentosas
Elevada afinidad por el receptor H1
Enlace especfico y persistente
Principio activo de elevada eficacia sin efectos secundarios no deseados