HIPERCOLESTEROLE MIA FAMILIAR
HIPERCOLESTEROLE
MIA FAMILIAR
DEFINICIÓN
xantomas
tendinosos y ↑del riesgo
de enfermedad coronaria
prematura.
1. Watts G, Juniper A, et al. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for treatment, new models of care and health
economic evaluations. International Journal Of Evidence-Based Healthcare [serial online]. September 1, 2012;10(3):211-221. Available from:
Scopus®, Ipswich, MA. Accessed November 20, 2013.
2. Santos RD et al. Primera Directriz Brasileña para la hipercolesterolemia familiar (FH). Sociedad Brasilera de Cardiología-. Arq Bras Cardiol
2012; 99 (2 Supl.2): 1-28. [serial online]. Accessed November 19, 2013.
Síntesis endógena de colesterol y defectos identificados en la internalización de LDL
BROWN Y GOLDSTEIN
HF: entidad clínica
- Rasgos dominante
MÜLLER
(1938)
Muerte súbita en pacientes con xantomas
HARBITZ (XVIII)H
I
S
T
O
R
I
A
Gen LDLR
(1989)
Gen fue clonado y
mapeado en 19p
(1983)
Santos RD et al. Primera Directriz Brasileña para la hipercolesterolemia familiar (FH).
Sociedad Brasilera de Cardiología-. Arq Bras Cardiol 2012; 99 (2 Supl.2): 1-28. [serial
online]. Accessed November 19, 2013.
EPIDEMIOLOGÍA
1 de cada 400 personas
Prevalencia= 0,2% en todo el mundo (o unos 10 millones de
personas), sobre todo la forma heterocigótica
La enf. cardiovascular
se manifiesta en más del 50% de
los ptes afectados antes
de 55 años
620.000 ptes viven
actualmente en los Estados
Unidos
1.Goldberg A, et al. Familial hypercholesterolemia: Screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: Clinical
guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Journal Of Clinical Lipidology [serial
online]. June 1, 2011;5(3 SUPPL.):S1-S8. Available from: Scopus®, Ipswich, MA. Accessed November 19, 2013.
2. Santos RD, et al. Primera Directriz Brasileña para la hipercolesterolemia familiar (FH). Sociedad Brasilera de Cardiología- Arq
Bras Cardiol 2012; 99 (2 Supl.2): 1-28. [serial online]. Accessed November 19, 2013
FACTORES DE
RIESGO
1. Bhatnagar D, et al. Outcome of case finding among relatives of patients with known heterozygous familial hypercholesterolaemia. .
BMJ 2000 16 de diciembre; 321 (7275) :1497-500. On line. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov.ez.urosario.edu.co/pubmed/11118175?dopt=Abstract. Acceso: Noviembre 23 de 2013.
2.Imagen tomada de : http://www.elmundo.es/elmundosalud/2007/04/30/corazon/1177957610.html
259 (137 ♂ y 122 ♀) y 285
fliares de 1 grado
Sujetos
• Flia: 60% había
heredado (121)
• Ptes dx eran más jóvenes/
No fx de riesgo
Resultados
• AD (AR)Herencia
• Completa Penetrancia
• Variable Expresividad
• No posee Anticipación
• Si posee Pleiotropismo
Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl)
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Formas Genéticas
Mixtas Monogénicas
Passarge, Eberhad . Genética médica texto y atlas. Hipercolesterolemia familiar. Editorial Médica Panamericana. 2002, 2da edición. Pags 357-358
Online Mendelian Inheritance in Man. #143890/ Hypercholesterolemia, familial http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios
genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl)
ENFERMEDAD GEN/LOCUS UBICACIÓN PROTEINA
AUTOSÓMICA DOMINANTE
FH heterocigota LDLR 19p13.2 Receptor LDL
FH homocigota LDLR 19p13.2 Receptor LDL
FDB APOB 2p23 Apolipoproteína B-100
FH3 PCSK9 1p32.3 Proproteína convertasasubtilisina/kexina typo 9
AUTOSÓMICA RECESIVA
ARH LDLRAP1 1p36.11 Receptor de LDL adaptadoa proteína-1
FH
APOB 3-5%
FDB
Glutamina por Arginina (R3500Q).
cLDL un 20-25% más bajo
PCSK9
FH3
Mut ganancia función
Fenotipo semejante a laHF
LDLRAP1
ARH
Fenotipo similar
Más variable
Menos severo
LDRL 90%
Hopkins P. Familial hypercholesterolemia - Improving treatment and meeting guidelines. International Journal Of
Cardiology [serial online]. n.d.;89(1):13-23.
Proteína de 120 kDa
Se concentra en la membrana celular
El LDLr reconoce y une a las apo B de las LDL
Migra a los endosomas, donde por la acidificación de los endosomas la partícula LDL se metaboliza, y el LDLr se recicla a la superficie celular
Producción regulada por un mecanismo de retroalimentación
Concentración intracelular de esteroles
Demanda celular de colesterol
Masana L, et al. Consenso de expertos sobre la detección y el manejo clínico de la hipercolesterolemia familiar. Clin Invest Arterioscl. 2013. http://ghr.nlm.nih.gov/gene/LDLR
RECEPTOR RLDL
Masana L, et al. Consenso de expertos sobre la detección y el manejo clínico de la hipercolesterolemia familiar. Clin Invest Arterioscl. 2013.
Locus:. 19p13.2
Se compone de 18 exones y 17 intrones que abarcan 45 kilobases (kb)
Codifica un polipéptido de 839 aminoácidos, que consiste en cinco dominios funcionales de una sola cadena transmembrana
Hopkins P. Familial hypercholesterolemia - Improving treatment and meeting guidelines. International Journal Of Cardiology [serial online].
n.d.;89(1):13-23.
1.000 mutaciones en LDLR en pacientes con HFFrecuencia varía considerablemente en diferentes poblacionesSustituciones a nivel del promotor, región codificadora y uniones intron-exón (73%);
micro- y macrodeleciones (19%), inserciones (4%), duplicaciones (3%) e inversiones (< 1%)A nivel del exón 4 (19.5%), seguidas en frecuencia por las del exón 3 (7.2%)
Al-Allaf A, Coutelle C, WaddingtonS, David AL, Harbottle R, Themis M.LDLR-gene therapy for familialhypercholesterolaemia: problems,progress, andperspectivesInternational. Archivesof Medicine. 2010;3:36.
CLASES DE MUTACIONES LDLR
Pocoví, M. ;Tejedor, D. Diagnóstico genético de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005. Vol.
LXIX N.º 1.569
La variabilidad en la expresión clínica de lahipercolesterolemia familiar depende,entre otros factores, del tipo de mutacióndel gen del rLDL
CLASE I
«Alelos nulos»
Esta clase de mutaciones son consideradas las
más graves.
Deleciones que eliminan el
promotor del rLDL
Grandes deleciones
ARNm de tamaño
anormal.
Pocoví, M. ;Tejedor, D. Diagnóstico genético de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005. Vol.
LXIX N.º 1.569
Springer Images: http://www.springerimages.com/Images/RSS/1-10.1007_s11789-012-0041-y-0
CLASEII
Alelos defectuosos para el transporte
Codifican proteínas no adoptan su
estructura tridimensional una
vez sintetizadas
Quedan bloqueadas 2A y 2B
Aumento sobre la permeabilidad
intestinaldeTransporte entre el
RE y AG
Termina por degradarse
Más frecuente
Pocoví, M. ;Tejedor, D. Diagnóstico genético de
la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16
Junio 2005. Vol. LXIX N.º 1.569
Springer Images:
http://www.springerimages.com/Images/RSS/1-
10.1007_s11789-012-0041-y-0
CLASE III
Alelos defectuosos para la unión
Proteínas que son sintetizadas y
transportadas a la superficie celular de forma normal
Carecen de la capacidad de unir a las partículas LDL
Heterogéneo: actividad de unión de LDL varía desde
el 2 al 30% de la normal
Pocoví, M. ;Tejedor, D. Diagnóstico genético de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005. Vol.
LXIX N.º 1.569
Springer Images: http://www.springerimages.com/Images/RSS/1-10.1007_s11789-012-0041-y-0
CLASE IV
Alelos defectuosos para la internalización
Proteínas que se transportan a la
superficie celular y normalmente unen LDL, pero
son
Incapaces de agruparse en
vesículas recubiertas de
clatrina
No internalizan las LDL unidas.
Pocoví, M. ;Tejedor, D. Diagnóstico genético de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005. Vol.
LXIX N.º 1.569
Springer Images: http://www.springerimages.com/Images/RSS/1-10.1007_s11789-012-0041-y-0
CLASE V
Alelos defectuosos para
el reciclado
Codifican receptores que
unen e internalizan el
ligando en vesículas
recubiertas de clatrina
No liberan el ligando en el
endosoma
No se reciclan a la superficie celular
Pocoví, M. ;Tejedor, D. Diagnóstico genético de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005. Vol. LXIX N.º 1.569
Springer Images: http://www.springerimages.com/Images/RSS/1-10.1007_s11789-012-0041-y-0
Watts G, Juniper A, van Bockxmeer F, O'Leary P, Ademi Z, Liew D. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for treatment, new models of care and health economic evaluations. International Journal Of Evidence-Based Healthcare [serial online]. September 1, 2012;10(3):211-221. http://themedicalbiochemistrypage.org/es/lipoproteins-sp.php
JORDE, L.B., CAREY J.C., BAMSHAD M.J., WHITE R.L. Genética Médica. 4ª Edición. 2011 Editorial Elsevier. Pags
243-244.
Watts G, Juniper A, van Bockxmeer F, O'Leary P, Ademi Z, Liew D. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for treatment, new models of care and health economic evaluations. International Journal Of Evidence-Based Healthcare [serial online]. September 1, 2012;10(3):211-221.
EFECTOS DEL cLDL Disfunción endotelialCaptación de cLDL-en
la pared arterialAterogénesisFormación temprana
de células espumosasAteroesclerosis
proporcional a nivelesde cLDL hoFH < he FH
Afectación coronaria ysistémica
EFECTOS METABOLICOS
Riba, Laura. Genes implicados en las formas monogénicas de la hipercolesterolemia familiar. Revista de
Endocrinología y Nutrición 2008;16(1):24-31.
Antecedentes FAMILIARES de
Enf. Cardiovascular
Uso de medicamentos para reducir los
lípidos
Enfermedad aterosclerótica
prematura, edad de inicio ?
Santos RD. et al. Primera Directriz Brasileña
para la hipercolesterolemia familiar (FH).
Sociedad Brasilera de Cardiología- Arq Bras
Cardiol 2012; 99 (2 Supl.2): 1-28. [serial
online]. Accessed November 19, 2013
BUSCAR…
Arco corneal
Watts G, et al. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for
treatment, new models of care and health economic evaluations. International Journal Of
Evidence-Based Healthcare [serial online]. September 1, 2012;10(3):211-221. Available
from: Scopus®, Ipswich, MA. Accessed November 20, 2013
Santos RD. et al. Primera Directriz Brasileña para la hipercolesterolemia familiar
(FH). Sociedad Brasilera de Cardiología- Arq Bras Cardiol 2012; 99 (2 Supl.2): 1-
28. [serial online]. Accessed November 19, 2013
Deben ser estudiados no
sólo por inspección visual, sino también por palpación.
Tendón de la rotula y tríceps
• Deben valorarse cuando seencuentran en pacientescon edades en torno a 20-25 años.
XANTOMA Y XANTELASMA
DE LOS PARPADOS
• Sugiere HF cuandose observan antes delos 45 años de edad.
ARCO DE LA CÓRNEA,
PARCIAL O TOTAL
Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca. Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios genéticos y su
utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl) doi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2012.Apr.101
Sin tto: 50% ♂: Antes de 5º años
30%♀: antes de los 60 años
Actualmente: Ecografía
intravascularcarotídea
Engrosamiento de la íntima-media en
niños de 7 años con HF
ECV (10% tiene HF)
Watts G, et al. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for
treatment, new models of care and health economic evaluations. International Journal Of
Evidence-Based Healthcare [serial online]. September 1, 2012;10(3):211-221. Available
from: Scopus®, Ipswich, MA. Accessed November 20, 2013
Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca. Genética de la
hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los estudios genéticos y su utilidad.
Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl) doi:
10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2012.Apr.101
1.Goldberg A, Hopkins P, Ziajka P, et al. Familial hypercholesterolemia: Screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: Clinical
guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Journal Of Clinical Lipidology [serial online]. June 1,
2011;5(3 SUPPL.):S1-S8. Available from: Scopus®, Ipswich, MA. Accessed November 19, 2013.
2. Santos RD, Gagliardi ACM, Xavier HT, Casella Filho A., Araujo DB, FY Cesena, RJ Alves et al. Primera Directriz Brasileña para la
hipercolesterolemia familiar (FH). Sociedad Brasilera de Cardiología- Arq Bras Cardiol 2012; 99 (2 Supl.2): 1-28. [serial online]. Accessed November
19, 2013
No se requiere para el diagnóstico o tratamiento clínico, pero puede ser útil
Análisis genético negativo no excluye la FH
Metodología: incluir secuenciación de la región
codificante del LDLR , polimorfismos
de APOB y PCSK9
Sangre periférica que contiene EDTA, la obtención de ADN
genómico a partir de leucocitos
Región de interés: se amplifican por PCR →
electroforesis → digestión con enzimas de restricción
→ compararon con secuencias estándar
FH
Tratar factores de riesgo
cardiovascular no lipídicos
Modificaciones de estilo de vida
Reducción de las concentraciones elevadas de
colesterol en plasma
EJES
Masana L, et al. Consenso de expertos sobre la detección y el manejo clínico de la hipercolesterolemia familiar. Clin InvestArterioscl. 2013. Hopkins P. Familial hypercholesterolemia - Improving treatment and meeting guidelines. International Journal Of Cardiology [serial online] 89 (2003) 13–23. Available from: Science Citation Index, Ipswich, MA. Accessed November 20, 20
No suelen ser suficientes para alcanzar las concentraciones deseables de cLDL, el estilo de vida saludable sigue siendo un pilar fundamental
en el tratamiento de la HF
Muchos beneficios más allá del descenso del cLDL.
Ejercicio físico
Mantenimiento de peso adecuado
Abstinencia de tabaco
Dieta Dieta baja en grasas
saturadas y rica en grasas poli y monoinsaturadas
Grasa total 25-35% calts, grasas saturadas menos del
7% de las calts
Esteroles vegetales y
fibra soluble
1. Estatinas potentes
2. Estatinas potentes con ezetimiba o resinas
Terapia farmacológica a partir de los 10 años
de edad
HF heterocigota como sujetos de alto riesgo
vascular
Masana L, et al. Consenso de expertos sobre la detección y el manejo clínico de la hipercolesterolemia familiar. Clin Invest Arterioscl. 2013.
ESTATINAS
• Reducen cLDL entre un 19-41%
• Objetivos: cLDL< 190 mg/dl o < 160 mg/dl (FR)
• Inicio a los 10 años en niños y después de la menarquia en niñas
EZETIMIBE
• Inhibidor selectivo de la absorción intestinal de colesterol
• Reduce el cLDL un 18% y combinado con estatinas consigue una reducción adicional de 14-25%
AFÉRESIS DE LDL
• HF homocigota
• Reduce hasta en un 45% los altos niveles de LDL que presentan estos pacientes
• Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los
estudios genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl)
DOSIS RECOMENDADAS DE ESTATINAS
Lovastatina (40 mg/d)Atorvastatina y
pravastatina (10-20 mg/d)
Simvastatina (20 mg/d).
(fluvastatina, rosuvastatina y
pitavastatina) no disponen de
autorización para su uso en pediatría
• Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca Genética de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los
estudios genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl)
Watts G, Juniper A, van Bockxmeer F, O'Leary P, Ademi Z, Liew D. Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence for treatment, new models of care and health economic evaluations. International Journal Of Evidence-Based Healthcare [serial online]. September 1, 2012;10(3):211-221. Available from: Scopus®, Ipswich, MA. Accessed November 20, 2013.
ESTATINAS
•Fármacos de elección.
•Administrar las estatinas más eficaces a las dosis más altas toleradas
•EA: aumento de las enzimas hepáticas y la miopatía.
Ezetimiba
•Reducción adicional del 15 al 25% en cLDL
•10 mg , diarios.
Secuestradores de ácidos biliares.
•Colesevelam
•Disminuye las concentraciones de cLDL un 12% adicionaL
UNA GRAN PROPORCIÓN
DE LOS PACIENTES CON
HF NO ALCANZAN LOS
OBJETIVOS TERAPÉUTICOS
• Indicaciones
• HF homocigota
• HF heterocigota y enfermedad cardiaca coronaria establecida
• Resistencia al tratamiento farmacológico a dosis máximas
cuya concentración de cLDL es > 160 mg/dl
• HF sin enfermedad cardiovascular> 200 mg/dl
• Reducción del cLDL del 60-70%
• Alto Coste económico, baja disponibilidad
• Siendo la hipercolesterolemia heredada, es un factor de riesgo dominante y permanente para CHD.
• Hay un déficit importante en la detección y tratamiento de las personas con HF en nuestra comunidad, con muchas personas jóvenes y productivas propensas a sucumbir por CHD
prematura.<30 o 40 años
• Los pacientes heterocigotos tratados adecuadamente con la combinación de las terapias pueden disminuir sus valores de cLDL notablemente
• Los pacientes homocigotos sin manejo ni diagnostico pueden tener un evento vascular mortal antes de los 20 años de edad.
Hopkins P. Familial hypercholesterolemia - Improving treatment and meeting guidelines. International Journal Of Cardiology [serial online] 89
(2003) 13–23. Available from: Science Citation Index, Ipswich, MA. Accessed November 20, 2013
Enormemente eficiente, por ello al diagnosticar un caso índice, búsqueda activa de la enfermedad en familiares
Con tto adecuado:
Pacientes podrían reducir los niveles de LDLceincrementar su expectativa de vida 10-30 años
Programas activos de búsqueda de HF
Asesoramiento genético
• Goldberg A, Hopkins P, Ziajka P, et al. Familial hypercholesterolemia:
Screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients:
Clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on
Familial Hypercholesterolemia. Journal Of Clinical Lipidology [serial
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Ipswich, MA. Accessed November 19, 2013.
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Accessed November 20, 2013
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Cesena, RJ Alves et al. Primera Directriz Brasileña para la
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Familial hypercholesterolaemia: A review with emphasis on evidence
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homocigota por la mutación c2271delT del gen del
receptor LDL, detectada únicamente en mexicanos.
Gaceta Médica de México. 2011;147: 394-8
• Al-Allaf A, Coutelle C, Waddington S, David AL, Harbottle
R, Themis M. LDLR-gene therapy for familial
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perspectivesInternational. Archives of Medicine.
2010;3:36
• Hopkins P. Familial hypercholesterolemia - Improving
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Of Cardiology [serial online]. n.d.;89(1):13-23.
• JORDE, L.B., CAREY J.C., BAMSHAD M.J., WHITE R.L.
Genética Médica. 4ª Edición. 2011 Editorial Elsevier.
Pags 243-244
• Masana L, et al. Consenso de expertos sobre la
detección y el manejo clínico de la hipercolesterolemia
familiar. Clin Invest Arterioscl. 2013.
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/LDLR
• Online Mendelian Inheritance in Man. #143890/
Hypercholesterolemia, familial.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
• Passarge, Eberhad . Genética médica texto y atlas.
Hipercolesterolemia familiar. Editorial Médica Panamericana.
2002, 2da edición. Pags 357-358
• Pocoví, M. ;Tejedor, D. Diagnóstico genético de la
hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005. Vol.
LXIX N.º 1.569
• Riba, Laura. Genes implicados en las formas monogénicas
de la hipercolesterolemia familiar. Revista de Endocrinología
y Nutrición 2008;16(1):24-31.
• Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca Genética
de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los
estudios genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr
2012; 3 (Suppl)
• Sara Berrade, Mirentxu Oyarzábal, María Chueca Genética
de la hipercolesterolemia familiar. Indicaciones de los
estudios genéticos y su utilidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr
2012; 3 (Suppl)