Page 1
Hígado Graso No Alcohólico Diagnóstico, manifestaciones extrahepáticas,
estadificación y tratamiento
Andrés Ruf [email protected]
Unidad de Hígado Hospital Privado de Rosario, Argentina
Investigador de FUNDIEH
Semana Médica del Hospital MacielCurso de Actualización para Graduados
Montevideo, 08 y 09 de Mayo del 2018
Page 2
Etiología de Cirrosis/HCC
Visión Global de un Hepatólogo Sobre el NAFLD
Page 3
Los registros de trasplante y la cirrosis por NASH SRTR-UNOS (EEUU)
Charlton MR, Gastroenterology 2011
Categoría Diagnóstica “NASH”
Cirrosis por NASH
50% Cirrosis Criptogénicas
(BMI >30 Kg/m2 o Diabetes)
La Cirrosis por NASH Como Indicación de Trasplante
Page 4
Su prevalencia se incrementó en la última década UNOS-SRTR (2001-2009) n=35.781
Charlton MR, Gastroenterology 2011
2001 20091,2% 9,7% 12,9%
Cirrosis NASH + 50% Cirrosis Cripto
3ra Indicación de Trasplante Hepático
Cirrosis por NASH Como Indicación de Trasplante
Page 5
El NASH se convertirá pronto en la 1ra indicación de trasplante hepático (EEUU)
Wong RJ, Gastroenterology 2015
NASH
HCV
ALD
HCV + ALD
La Cirrosis por NASH Como Indicación de Trasplante
NASH4°
Page 6
Incremento del trasplante en Cirrosis+HCC por NASH
Wong RJ, Hepatology 2014
NASH + CC (BMI >25)
NASH + CC (BMI >30)
ALD
2° etiología en frecuenciaHCV
Trasplante Hepático en Cirrosis Más Hepatocarcinoma
Page 7
Datos de unidades de trasplante individuales
Etiología en Cirrosis Adultos (n=170)
Etiología en Cirrosis + HCC Adultos (n=95)
Gruz F,
(Período 1995-2010)
Ruf AE,
(Período 2010-2015)
Etiología de la Cirrosis al Trasplante Hepático en Argentina
Page 8
Donante hepáticoEtiología de Cirrosis/HCC
Visión Global de un Hepatólogo Sobre el NAFLD
Page 9
Riesgo de disfunción primaria del injerto
Ausencia esteatosis
Moderada30-60%
esteatosis
Chu MJ, J Gastrointest Surg 2015
Severa>60%
esteatosis
2%
14%
80%
Esteatosis Hepática en el Donante Hepático Cadavérico
Page 10
Encuesta Nacional de Factores de RiesgoDiseño muestral probabilístico en etapas múltiples
n=32.365 individuos
(*) Diferencia estadísticamente significativa
http://www.bvs.org.ar/pdf/enfr2014.pdf
6/10 Exceso de peso
Epidemiología de la Obesidad en Argentina
Page 11
Post-trasplanteDonante hepáticoEtiología de Cirrosis/HCC
Visión Global de un Hepatólogo Sobre el NAFLD
Page 12
Cirrosis-NASH Cirrosis Criptogénica
( BMI-DBT-HTA)
Patil DT, Liver Transpl 2012
Cirrosis No-NASH (No-HCV) Cirrosis Criptogénica(sin sme metabólico)
recurrencia
Desarrollo de NAFLD/NASH en el injerto
“de novo”
La Importancia del Diagnóstico Etiológico Pre-TH
Page 13
Los Factores de Riesgo Aumentan en el Post-Trasplante Hepático
n=252 TH por Cirrosis Pre-TH Post-TH Valor p
BMI >30 Kg/m2 11% 28% <0,0001
Diabetes 14% 40% <0,0001
Hipertensión 9% 58% <0,0001
Triglicéridos (>150) 7% 47% 0,003
HDL (<40-H / 50-M) 40% 49% <0,0001
Síndrome metabólico 5% 52% 0,0004Laish I, Liver Transpl 2011
¿Porqué es Tan Frecuente el NAFLD/NASH Post-Trasplante?
Page 14
https://www.the-nash-education-program.com/our-work/international-nash-day/
Mac’ Livery sus enemigos
Page 15
Epidemiología
Definiciones importantes
Diagnóstico de hígado graso y de esteatohepatitis
Fisiopatogenia y espectro de manifestaciones clínicas
Manejo en la práctica según grupos de riesgo
Tratamiento clásico y lo nuevo “que se viene”
Enfermedad por hígado graso no alcohólica
Hoja de Ruta: EHGNA o NAFLD
Page 16
Obesidad: Epidema Global y Silenciosa
Page 17
http://diabetesatlas.org/resources/2017-atlas.html
Personas (20-79 años) con DM en el mundo Según región – Años 2017 y 2045
Prevalencia (20-79 años) de DM y AGT Según región – Años 2017 y 2045
Page 18
Prevalencia de NAFLD ajustada según sexo y edad
Consecuencia del Aumento de Obesidad y DMT2: NAFLD
Consecuencias “hepáticas”
Estes C, Hepatology 2018
Page 19
NAFLD: Epidema Global y Silenciosa
Younossi Z, Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018
Page 20
Dirchwolf M, AAEEH 2013
Epidemiología en Argentina ¿Qué tan prevalente es el NAFLD?
Page 21
NAFLD Enfermedad por hígado graso no alcohólicaNAFL: Esteatosis simpleNASH: Esteatohepatitis no-alcohólica
NAFLDNAFL NASH
Tipo 1: Esteatosis EsteatosisTipo 2: Esteatosis más inflamación lobular
Inflamación lobular+
Tipo 3: BalonizaciónTipo 4: Hialina de Malloryy/o fibrosis perisinusoidal
Definiciones Importantes: NAFLD, NAFL y NASH
Page 22
Diagnóstico de NAFLD
Diagnóstico de esteatosis
Diagnóstico diferencial NAFL Vs. NASH
Page 23
Establecer la presencia de esteatosis hepática
Confirmar la naturaleza “no alcohólica” de la enfermedad
Descartar o diagnosticar la asociación (Siempre!)
- enfermedades hepáticas virales (HCV, HBV), autoimmunes o metabólicas (HH, Wilson)
- causas secundarias de esteatosis (drogas)
¿Cómo Diagnosticar Hígado Graso o NAFLD?
Page 24
Biopsia Hepática: esteatosis macrovacuolar > 5% (centrozonal o zona 3)
Histología: Diagnóstico de NAFLD
Page 25
Incremento de la ecogenicidad hepática (comparada con riñón)
Suprahepáticas con límites poco netos y difícil
visualización del diafragma
Ultrasonido Hepático: NAFLD
Page 26
Esteatosis
Hígado hipodenso en comparación con el bazo (UH 40)Visualización de las estructuras vasculares en
ausencia de contraste intravenoso
Normal
Tomografía Computada: NAFLD
Page 27
T1-weighted dual-echoEspectroscopía
Esteatosis Normal
Esteatosis
Normal
Resonancia Magnética: NAFLD
Page 28
Se realiza simultáneamente con el Fibroscan
Se expresa dB/m
Mide la atenuación de la amplitud de las ondas
ultrasónicas cuando se propagan a través del hígado
http://www.echosenscorporate.com/es/cap.html
CAP (Controlled Attenuation Parameter) en NAFLD
Page 29
Establecer la presencia de esteatosis hepática
Confirmar la naturaleza “no alcohólica” de la enfermedad
Descartar o diagnosticar la asociación (Siempre!)
- enfermedades hepáticas virales (HCV, HBV), autoimmunes o metabólicas (HH, Wilson)
- causas secundarias de esteatosis (drogas)
¿Cómo Diagnosticar Hígado Graso o NAFLD?
Page 30
Gramos de Alcohol Puro_ _ _ _ mL x _ _ G° x 0.8
100
¿Cómo Cuantificar la Ingesta de Alcohol?
Page 31
Gramos de Alcohol Puro1000 mL x 6 G° x 0.8
100
486°Cerveza
Gramos por 1000 mL
Graduación alcohólicaTipo de bebida
8010°Vino
32040°Ginebra-Vodka
¿Cómo Cuantificar la Ingesta de Alcohol?
Page 32
Consumo significativo de alcohol (últimos 2 años)
- Hombre >210 g (21 tragos) por semana >30 g (3 tragos ) por día
- Mujer >140 g (14 tragos) por semana >20 g (2 tragos) por día
Riesgo de Cirrosis (comparado con 0-20 gr/día)- 6 veces mayor con 40-60 gr/día- 14 veces mayor con 60-80 gr/día
10 g alcohol puro = 1 Trago
¿A Qué Llamamos No-Alcohólica?
Sanyal AJ, Hepatology 2011
Page 33
Establecer la presencia de esteatosis hepática
Confirmar la naturaleza “no alcohólica” de la enfermedad
Descartar o diagnosticar la asociación (Siempre!)
- enfermedades hepáticas virales (HCV, HBV), autoimmunes o metabólicas (HH, Wilson)
- causas secundarias de esteatosis (drogas)
¿Cómo Diagnosticar Hígado Graso o NAFLD?
Page 34
Consumo excesivo de alcohol
Drogas
Enfermedad de Wilson
HCV genotipo 3
Hipobetalipoproteinemia familiar
Enfermedad por depósito de esteres de colesterol (LAL-D)
Antecedentes Cociente AST/ALT GGT
Interrogatorio
Ceruloplasmina Cobre urinario
Anti-HCV
C-LDL y de triglicéridos
C-LDL y de triglicéridos (microvacuolar)
Hay Esteatosis Hepática No NAFLD
Page 35
ElevaciónFerritina
Saturación transferrina
PositividadAutoanticuerpos: FAN-ASMA
Gammaglobulinas
21%ANA 1:160 o ASMA 1:40
(n=864 NAFLD)
Vuppalanchi R, Hepatol Int 2011
30%Ferritina 1000 (n=587 NAFLD)
Valenti L, Gastroenterology 2010
Diagnóstico Diferencial de HH y HAI
Page 36
Dysmetabolic Iron Overload Syndrome (DIOS)
Sanyal AJ, Hepatology 2011
DIOS: Resistencia a la Insulina con Ferritina Elevada
Meta-análisis del efecto de la depleción de hierro La flebotomías no mejora enforma significativa IR, la ALT ni la histología comparado con dieta/ejercicio
Murali AR, Hepatol Res 2018
Asociación “epidemiológica” hierro corporal con insulina resistencia (algún componente del síndrome metabólico con o sin NAFLD)
Ferritina elevada con % saturación transferrina normalLeve aumento del hierro hepático (SER)
Page 37
Varón 64 años, Obesidad Central, DMT2 y consumo de 120 gr/día etanol con Cirrosis Compensada más VE (HTP-CS)
Al diagnóstico (05-2017) 3° mes Sorafenib (08-2017)
Combinación de Etiologías: EH por Alcohol + NAFLD
Page 38
Sospechar EH Alcohol si en NAFLD Macrocitosis sin cirrosis
Cociente AST/ALD > 2
GGT muy elevada
Efecto “sinérgico” en la progresión de la enfermedad
Formas mas severas a edad más tempranaBoyle M, J Hepatol 2018
Combinación de Etiologías: EH por Alcohol + NAFLD
Sospechar NAFLD si en EH Alcohol Persistencia de esteatosis y progresión a pesar de abstinencia Concurrencia DMT2 u obesidad
Discordancia entre severidad EH alcohol y magnitud consumo
Page 39
Anuncio del año 2017Anuncio del año 1957
Cambio en las Tendencias… y en la manera de razonar!
Page 40
Bessone F, EASL 2013
2°- 2°- 3°
DILI por Hierbas / Suplementos Dietarios en los Registros
Page 41
La mitad de los ciudadanos de EEUU toman suplementos dietarios/hiervas La mayoría no los considera medicamentos
Los médicos suelen estar de acuerdo con su uso
Musculación Reducir peso
Creciente Uso de Suplementos Dietarios: Prevalencia ~50%
Page 42
15,5% (n=130) H y SD
Reporte del DILIN Network (NIDDK) Registro prospectivo de 8 centros en EEUU
2004 – 2013 n=839 casos DILI
n= 217 productos 81% se identificaban los ingredientes
Solo el 18 % tenían un solo componente
Navarro VJ, Hepatology 2014
DILI por Hierbas y Suplementos Dietarios
Page 43
Suplementos musculación
(n=45)
Suplementos reducir peso
(n=85)
Drogas de prescripción
(n=709)
Edad (años) 33 48 50
Hombres (%) 100 35 37
Co-morbilidades (%) 21 53 69
Ictericia (%) 100 78 68
Prurito (%) 84 48 53
p< .001
Diferentes Características Clínicas
DILI por Hierbas y Suplementos Dietarios
Navarro VJ, Hepatology 2014
Page 44
Suplementos musculación
(n=45)
Suplementos reducir peso
(n=85)
Drogas de prescripción
(n=709)
Latencia (días) 44 30 26Patrón de laboratorio
Colestático (%) Hepatocelular (%)
42 28
13 71
25 53
Al inicio del cuadro:ALT (U/L)
FA (U/L) Bilirrubina (mg/dL)
173 116 9,8
1019 212 7,5
505 222 4,3
Bilirubina T < 2,5 mg/dL (días) 91 44 35Trasplante / Muerte (%) 0 / 0 13 / 4 3 / 7
p< .001
DILI por Hierbas y Suplementos Dietarios
Navarro VJ, Hepatology 2014
Page 45
Patrocinada NIDDK – NLM
Web Site Sobre DILI: LIVERTOX
http
://liv
erto
x.ni
h.go
v/ab
outu
s.ht
ml
Page 46
Bosch J, Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015
Para las enfermedades hepáticas las estatinas … pasaron de ser drogas “peligrosas” a “maravillosas”
- Disminuye la presión portal
- Mejora la función hepática
- Disminuye la progresión de la fibrosis
- Reduce el riesgo de hepatocarcinoma
- Efecto antiviral frente a la hepatitis HCV
Efectos Beneficiosos de las Estatinas en la Cirrosis
Page 47
Efecto Pleiotrópico de las Estatinas
Moctezuma-Velázquez C, Curr Treat Options Gastroenterol. 2018
Reducción del colesterol Inhibición de la 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A
(HMG-CoA) reductase
Page 48
Abraldes JG, Gastroenterology 2009
Estudio Randomizado Controlado n=59 Cirróticos con GPVH 12 mmHg
Simvastatina 20 mg/d 40 mg/día durante 1 mes
La Simvastatina Reduce la Presión Portal
Page 49
Abraldes JG, Gastroenterology 2016
RCT (doble ciego) - 14 Centros Europeosn=147 Cirróticos que se recuperan de un sangrado
Simvastatina durante 24 meses Resangrado / Muerte
Resangrado 28% Placebo Vs. 25% Simvastatina p=NS
Muerte 22% Vs. 9% p=0.03
Mortalidad según la severidad de cirrosis- Child-Pugh A/B: 21% Vs. 5% p=0.03- Child-Pugh C: 25% Vs. 27% p=NS
La Simvastatina Reduce la Mortalidad en la Cirrosis
Page 50
La Simvastatina Reduce Descompensación / Muerte en HCV
Mohanty A, Gastroenterology 2016
Page 51
Statinas Reducen Descompensación / Muerte en Cirrosis
Kim RG, Clin Gastroenterol Hepatol 2017
Exposición a EstatinasRiesgo Descompensación de Cirrosis
Riesgo Muerte (Todas las causas)
Meta-análisis 13 estudios (3 RCT y 10 CS)
n=121.058 (84% HCV)
Page 52
Tsan YT, J Clin Oncol 2012
HBVTaiwán n=33.413
Tsan YT, J Clin Oncol 2013
HCVTaiwán n=260.864
Las Estatinas Reducen el Riesgo de Hepatocarcinoma
Page 53
Shi M, BMJ Open 2014
Las Estatinas Reducen el Riesgo de Hepatocarcinoma
Meta-análisis 12 estudios – n=5.640.313
RR 0,58 (0,51-0,67)
Page 55
AASLD Practice Guideline, Hepatology 2012
Síndrome Metabólico
HTA Diabetes
Dislipemia Obesidad
NAFLD
Componente Hepático del Síndrome Metabólico
Page 56
Adult Treatment Panel III, JAMA 2001
- Circunferencia abdominal > 102 cm H y > 88 cm M
- Triglicéridos ≥150 mg/dl
- HDL-Colesterol <40 mg/dl H y <50 mg/dl M
- Tensión arterial >130/85 mmHg
- Glucemia en ayunas ≥110 mg/dl
Diagnóstico 3 o más criterios
Definición del Síndrome Metabólico por ATPIII
Page 57
54
167 6 4
0
20
40
60
India Corea EEUU Argentina TaiwanDas 2010 Kim 2004 Yaunosi 2012 Chen 2006Dirchwolf 2013
En Individuos con BMI 25 kg/m2 y sin obesidad abdominal
Proporción de Sujetos Delgados en Estudios de NAFLD
Page 58
Cusi K, Hepatology 2016
2-48%IR – TG Similar severidad
El NAFLD y el NASH en Delgados es Igual al de los Obesos
MetS
Page 59
No es un componente más del síndrome metabólico ambos comparten IR
El hígado graso es la manifestación “hepática” de Insulino-Resistencia
El NAFLD/NASH…
Cusi K, Hepatology 2016
Page 60
AASLD Practice Guideline, Hepatology 2012
Resistencia a la insulina
HTA Diabetes
Dislipemia Obesidad
NAFLD
Trombofilia
HiperuricemiaOvario
poliquístico
Litiasis vesicular
Disfunción endotelial
Componente Hepático del Síndrome Metabólico
Page 61
NAFLD en Sujetos Delgados: Pensar en …
Younossi Z, Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018
HipobetalipoproteinemiaColesterol LDL – VLDL muy bajo ( Apo B)
Deficiencia de LAL Colesterol LDL y TG Elevados y HDL bajo ( Apo B)
Page 62
Adams LA, Gut 2017
Manifestaciones Extrahepáticas de NAFLD y NASH
NAFLDPasa de ser una
enfermedad hepática
Enfermedad multisistémica
Page 63
Compleja Interrelación NAFLD HTA - DMT2 – ECV (SM)
Lonardo A, J Hepatol 2018
Page 64
Compleja Interrelación NAFLD HTA - DMT2 – ECV (SM)
DMT2
HTA
ECV
NAFLD
Ayer
Síndrome Metabólico
DMT2
HTA
ECV
Hoy
Compleja Interrelación
NAFLD
DMT2-HTA favorece desarrollo/progresión NAFLDNAFLD favorece el desarrollo DMT2-HTA-ECV
Lonardo A, J Hepatol 2018
Page 65
Interrelación Bidireccional NAFLD HTA
Aumento presión arterial Riesgo desarrollo/progresión NALFD
Relación entre HTA y NAFLD Relación entre TA () y NAFLD Relación HTA y Progresión Fibrosis
Zhang T, Atherosclerosis 2015 Wu SJ, Medicine 2015
TAS en mmHgG4: 120 - 129 G3: 110 - 119G2: 100 - 109 G1: 90 - 99
Meta-análisis de 5 estudios
HTA OR:1.94 (1.00-3.74) p=0.05
Singh S, Clin Gastroenterol Hepatol 2015
HTA
Page 66
Interrelación Bidireccional NAFLD HTA
La presencia de NALFD (ALT/US) Predice el desarrollo de HTA
Hallazgos basales
p< 0.05
Hallazgos en el follow-up (5 años)
Hallazgos basales y en el follow-up en n=2417 individuos sin medicación antihipertensiva: OR (IC 95%)
Sin NAFLDSin NAFLD
basalCon NAFLDCon NAFLD
basal
Lau K, J Hypertens 2010
Page 67
Interrelación Bidireccional NAFLD DMT2
La DMT2 Riesgo desarrollo de NAFLD y progresión a NASH / Fibrosis
Lonardo A, J Hepatol 2018 Porepa L, CMAJ 2010
Riesgo de Cirrosis y TH en DM
Prevalencia de NASH y Fibrosis
Page 68
Interrelación Bidireccional NAFLD DMT2
El NAFLD Incrementa el riesgo de desarrollar DMT2
Ballestri S, J Gastroenterol Hepatol 2016
NAFLD por ALTMeta-Análisis: NAFLD por US
RR: 1,86 RR: 1,97
Page 69
Interrelación Bidireccional NAFLD DMT2
Sung KC, J Hepatol 2014
A mayor severidad del NAFLD Mayor el riesgo de desarrollar DMT2
Page 70
Interrelación Bidireccional NAFLD DMT2
Bjorkstrom K, Clin Gastroenterol Hepatol 2017
A mayor severidad por histología Mayor el riesgo de desarrollar DMT2
p<0,001
p<0,001
n=396
Page 71
Angulo P, Gastroenterology 2015
La ECV es la Principal Causa de Muerte en NAFLD
NAFLD con biopsia hepática en 619 pacientes Seguimiento medio 13 años (0,3 -35)
Sobrevida libre de complicaciones cirrosis
Causas de muerte
Enfermedad cardiovascular 38%
Cáncer no hepático 19%
Complicaciones de la cirrosis 8%
Infecciones 8%
Page 72
Angulo P, Gastroenterology 2015
Causas de muerte
Enfermedad cardiovascular 38%
Cáncer no hepático 19%
Complicaciones de la cirrosis 8%
Infecciones 8%
Sobrevida global (libre de trasplante)
NAFLD con biopsia hepática en 619 pacientes Seguimiento medio 13 años (0,3 -35)
La ECV es la Principal Causa de Muerte en NAFLD
Page 73
Interrelación Bidireccional NAFLD ECV
Targher G, J Hepatol 2016
El NAFLD incrementa el riesgo de enfermedad cardiovasular¿Factor de riesgo independiente para ECV?
Presencia de NAFLD Severidad de NAFLD
1.64(1.26-2.13)
2.58(1.78-3.75)
Page 74
Mantovani A, Dig Dis Sci 2016
Manifestaciones Cardiovasculares del NAFLD
Page 75
NAFLD Enfermedad Renal Crónica (eGFR <60 mL/min/1.73 m2)
Targher G, Clin J Am Soc Nephrol 2010
Prevalencia de Albuminuria y CKD n=80 NASH Vs. n=80 no-NAFLD
Media (±DS) de eGFR (MDRD) en n=80 NASH s/ Estadío de Fibrosis
Page 76
El NAFLD (ECO) Riesgo de desarrollar CKD
Chang Y, Metab Clin Exp 2008
1,4 a 2
Page 77
Mejoría del NAFLD Incremento del eGFR
Cambios dinámicos del eGFR durante el seguimiento (52 sem) n=261 NASH con biopsia basal y modificaciones del estilo vida
eGFR S/ Evolución Fibrosis eGFR S/ Resolución NASH
Vilar-Gomez E, Aliment Pharmacol Ther 2017
Page 78
Tendencia en Aumento de Trasplantes H-R en NASH
Singal AK, Transplantation 2016
Tendencias (UNOS: 2002-2011) en el % de Cambio en Trasplantes Simultáneos Hepato-Renales (n=2162)
Cirrosis NASHCirrosis Cripto + BMI >30
Cirrosis CBP y CEPCirrosis ALD
Cirrosis HBV y HCVHCC
p< 0.0001
Page 79
White DL, Clin Gastroenterol Hepatol 2012
Asociación de HCC y NAFLD
Meta-analisis17 cohort studies + 18 case-control or cross-sectional studies + 26 case-series,
NAFLD y el NASH sin cirrhosis Mínimo riesgo de HCC Mortalidad por HCC: 0–3% en estudios con follow-ups hasta 20 años
Cirrosis NASH Elevado riesgo de cancer Incidencia acumulativa HCC de 2,4% a 12,8% con follow-up de 3 a 7 años
Cirrosis-HCV tiene mayor riesgo de HCC que cirrosis-NASH
Page 80
Independiente de haber alcanzado RVS (HVC) o del grado de replicación viral (HBV)
Cirrosis de cualquier etiología . CP-A o CP-B . CP-C en lista de espera para TH
Fibrosis severa de cualquier etiología METAVIR F3 o ISHAK F4/5
Infección crónica HBV (riesgo I/E PAGE-B) Enfermedades metabólicas (glucogenosis, tirosinemia)
Se recomienda Iniciar un Programa de Vigilancia para HCC
CPG-EASL 2018
Población de Riesgo Para el Desarrollo HCC
Page 81
Ascha MS, Hepatology 2010
Incidencia de HCC en Cirrosis-HCV Vs. Cirrosis-NASH
Cirrosis HCV tiene mayor riesgo de HCC que cirrosis NASH
Incidencia anual de HCC
Cirrosis-NASH n= 195Cirrosis-HCV n= 315
Incidencia acumulativa anual de HCC
HCV
NASH
Page 82
Ascha MS, Hepatology 2010
Consumo Alcohol e Incidencia de HCC
Cirrosis HCV tiene mayor riesgo de HCC que cirrosis NASH
Incidencia anual de HCC
Cirrosis-NASH n= 195Cirrosis-HCV n= 315
Incidencia acumulativa anual de HCC
Alcohol
Alcohol
No-alcohol No-alcohol
Page 83
Seshasai SR, N Engl J Med 2011
La DMT2 Incrementa el Riesgo Muerte por Cáncer
n= 820.900
97 estudios prospectivos
Muerte por Cáncer
Page 84
La DMT2 Incrementa el Riesgo de HCC y CC
Riesgo Relativo de Hepatocarcinoma
Riesgo Relativo de Colangiocarcinoma
Schleisenger S, Ann Oncol 2013
Page 85
Yang YJ, PloS One 2017
Asociación de Neoplasias Colorectales y NAFLD
Estudio retrospectivo (propensity score matching) n=882 Colonoscopías en una institución
Page 86
Unidad de HígadoHepatología, Cirugía Hepatobiliar y Trasplante Hepático
Hospital Privado de Rosario
Page 88
Hígado Graso No Alcohólico Diagnóstico, manifestaciones extrahepáticas,
estadificación y tratamiento
Andrés Ruf [email protected]
Unidad de Hígado Hospital Privado de Rosario, Argentina
Investigador de FUNDIEH
Semana Médica del Hospital MacielCurso de Actualización para Graduados
Montevideo, 08 y 09 de Mayo del 2018
Page 89
Diagnóstico Diferencial: ¿NAFL o NASH?
NAFLD
NAFL NASHTipo 1: Esteatosis Esteatosis
Tipo 2: Esteatosis más inflamación lobular
Inflamación lobular+
Tipo 3: BalonizaciónTipo 4: Hialina de Mallory y/o fibrosis perisinusoidal
Page 90
Biopsia hepática
Métodos no-invasivos
- Bioquímicos: Fragmentos CK18
- Scores clínicos/bioquímicos (fibrosis): APRI, FIB-4, NAS, BARD
- Mecánicos: FibroScan, RMN, US
¿Cómo Diferenciar NAFL de NASH?
Page 91
Esteatosis macrovacuolar > 5%
Inflamación lobular
Balonización(Hialina de Mallory)
Fibrosis perisinusoidal
Histología del NAFLD: NAFL Vs. NASH
NAFL
NASH
Page 92
Fragmentos CK-18 niveles séricos (ELISA)
Diagnóstico NASH AUROC: 0,83
(IC 95% 0.75-0.91)NASH Clinical Research Network (NASH CRN)
Feldstein AE, Hepatology 2009
n=139 NAFLD y n=150 Controles sanos Multicéntrico EEUU (n=8 centros)
Predictor independiente de NASH
Niveles Séricos de Fragmentos CK-18: NAFL Vs. NASH
Page 93
Síndrome metabólico (nº criterios)
Diabetes tipo 2
Elevación persistente de AST/ALT
Edad 40 años
BMI 30
Mayor severidad y riesgo de progresión de la fibrosis hepática
Características Clínicas Asociadas con NASH
Page 94
APRI ScoreLin ZH, Hepatology 2011
ASTPlaquetas
FIB-4 indexSterling RK, Hepatology 2006
EdadAST ALT
Plaquetas
http://www.hepatitisc.uw.edu
Métodos No-Invasivos de Fibrosis: No Específicos NAFLD
Page 95
APRI (AST to Platelets Ratio Index)
Mientras mayor es el APRI
mayor el estadío
0,5 bajo> 1,5 alto
http://www.hepatitisc.uw.edu
Métodos No-Invasivos Fibrosis: APRI Score
Page 96
FIB-4 Index
Mientras mayor es el FIB-4
mayor el estadío
1,3 bajo> 2,6 alto
http://www.hepatitisc.uw.edu
Métodos No-Invasivos Fibrosis: FIB-4 Index
Page 97
Score de NAFLDAngulo P, Hepatology 2007
EdadBMI
AST / ALTHiperglucemia / DBT
PlaquetasAlbúmina
Score de BARD Harrison SA, Gut 2008
BMIAST / ALT
DBT
http://www.hepatitisc.uw.edu
Métodos No-Invasivos de Fibrosis: Específicos NAFLD
Page 98
> 0,675: Presencia de Fibrosis significativa (F3-F4)
Angulo P, Hepatology 2007 (disponible en nafldscore.com)
Métodos No-Invasivos de Fibrosis: NAFLD Fibrosis Score
< -1,455: Ausencia de Fibrosis significativa (F0-F2)
-1,455 a ≤ 0,675: Indeterminado
Page 99
Harrison SA, Gut 2008
Métodos No-Invasivos de Fibrosis: BARD Score
Page 100
Score de NAFLD
Score de BARD
AUROC 0,82 0,81
VPP 82% 43%
VPN 88% 96%
Angulo P, Hepatology 2007; Harrison A, Gut 2008
Score de NAFLD < -1,455 o Score de BARD < 2
Probabilidad ~ 90% No-Tener Fibrosis Significativa
Eficacia de los Scores Específicos de NAFLD
Page 101
FibroScan
Métodos No-Invasivos de Fibrosis: Elastografía Hepática
Page 102
F-3 corte: 7,9 kPa
F-4 corte: 10,3 kPa
AUROC 0,93 0,95VPP 52% 46%VPN 97% 99%
VPP bajo valor 7,9 kPa biopsiar
VPN alto valor 7,9 kPa probabilidad >95% de no-presentar fibrosis severa
Wong F, Hepatology 2010
n=246
Eficacia del FibroScan en NAFLD
Page 103
AUROC (IC 95%) VPN VPP
FibroScan 0,93 (0.89-0.96) 89% 48%
APRI 0,74 (0.67-0.82) 87% 42%
FIB-4 0,80 (0.74-0.87) 88% 59%
NAS 0,75 (0.67-0.83) 89% 61%
BARD 0,69 (0.61-0.77) 85% 36%
Wong F, Hepatology 2010
Eficacia de los Métodos No-Invasivos de Fibrosis: F-3
Page 104
Rinella ME, Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016
Page 105
Reconocer la Enfermedad Hepática Crónica
Avanzada
Fibrosis Severa y Cirrosis METAVIR F3-4 (0-4) o
Ishak F4-5-6 (0-6)
Page 106
Progresión de la Fibrosis
F-0/1 F-2 F-3 F-4
FibrosisHígado Normal CirrosisEHC-A
Inflamación Fibrosis Hepática Progresiva
Page 107
Diagnóstico diferencial difícil- Error de muestreo - Progresión de la fibrosis en el tiempo PBH F3 (2015) F4 (2018)
F3 (puentes fibrosis)
F4 (cirrosis)
¿Porqué Juntar en una Entidad (EHCA) los Dos Estadíos
Incremento del riesgo complicaciones- Descompensación (SAE, HDA, EPS)- Hepatocarcinoma - Muerte de causa hepática Vigilancia de VE (VEDA) y HCC (US)
Page 108
Moorman AC, AASLD Meeting 2014
F2 n= 810
Descompensación HCCMuerte
3,6%1%
4,9%
F3 n= 461
10,1%2,7%10,4%
F4 n= 364
27,7%8,3%23,7%
Infección Crónica HCV (n=1635 Chronic Hepatitis Cohort Study)
Seguimiento medio 4 años luego de la biopsia
Fibrosis Hepática y Pronóstico en HCV
Page 109
n=3.927 con Hepatitis HCV n=1046 con cirrosis
Poynard T, J Hepatol 2014
Sobrevida libre de Complicaciones F0: 0,28
F1: >0,28 y 0,48
F2: >0,48 y 0,58
F3: >0,58 y 0,74
F4.1: >0,74 y 0,85
F4.2: >0,85 y 0,95
F4.3: >0,95
Eficacia del FibrotestTM para Predecir: Desc-HCC-Muerte
Page 110
Sobrevida global
Poynard T, J Hepatol 2014
Eficacia del FibrotestTM para Predecir: Desc-HCC-Muerte
n=3.927 con Hepatitis HCV n=1046 con cirrosis
Sobrevida libre de Complicaciones
Page 111
Deben saber reconocer la cirrosis establecida
HistologíaVs.
Criterios clínicos, bioquímicos, mecánicos y por imágenes
Page 112
Diagnóstico de cirrosis
Histología Métodos no invasivos
-Criterios clínicos -Bioquímicos -Imágenes -Mecánicos
Page 113
Caldwell SH, Hepatology 1999
Esteatosis NASH NASH-Fibrosis Cirrosis
Progresión de la NAFLD
Reducción o desaparición de las características distintivas:- esteatosis- inflamación
Fase de “Burn-Out” de la Cirrosis por NASH
Page 114
Estadíos de Laennec
Kim MY, J Hepatol 2011
F4a
F4b
F4c
Septos finos y nódulos hipertróficos
Septos gruesos y nódulos atróficos
Clasificación Histológica de Cirrosis
Page 115
F4a
F4b
F4c
n=123
Kim MY, J Hepatol 2011
Utilidad Clínica de la Clasificación Histológica
Estadíos de Laennec
Page 116
F4a
F4b
F4c
n=123
Kim MY, J Hepatol 2011
Utilidad Clínica de la Clasificación Histológica
Estadíos de Laennec
Page 117
F4a
F4b
F4c
n=123
Kim MY, J Hepatol 2011
Utilidad Clínica de la Clasificación Histológica
Estadíos de Laennec
Page 118
F4a
F4b
F4c
n=123
Kim MY, J Hepatol 2011
Utilidad Clínica de la Clasificación Histológica
Estadíos de Laennec
Page 119
Septos finosNódulos prominentes
F-4a F-4b F-4c
Septos gruesosNódulos atróficos
Reversibilidad Según el Estadío de Laennec
Page 120
Histología Métodos no invasivos
-Criterios clínicos -Bioquímicos -Imágenes -Mecánicos
Diagnóstico de cirrosis
Page 121
Histología Métodos no invasivos
-Criterios clínicos -Bioquímicos-Imágenes -Mecánicos
Trombocitopenia Cociente AST/ALT: 1-2 Hiper-globulinemia Coagulopatía Ictericia APRI: AST / Plaquetas
Fibrotest:bilirrubina total haptoglobina GGT 2-macroglobulina apolipoproteína-A
>0,742
Diagnóstico de cirrosis
Page 122
Histología Métodos no invasivos
-Criterios clínicos -Bioquímicos -Imágenes-Mecánicos
Diagnóstico de cirrosis
Page 123
Histología Métodos no invasivos
-Criterios clínicos -Bioquímicos -Imágenes -Mecánicos
Elastografía hepática (Fibroscan®)
< 5 minutos
>12,5 kPa
Diagnóstico de cirrosis
Page 124
No Todas las Cirrosis son Iguales
Reconocer Diferentes Estadíos: Criterios clínicos
Métodos no invasivos Hemodinámicos
Histológicos
Page 125
Compensada Descompensada
Complicaciones Mayores
Ascitis Hemorragia Encefalopatía Infección
5-7% - año
Larga evolución Excelente sobrevidaCurso asintomático
Corta evolución Pobre sobrevida
Curso sintomático
Estadios de la Cirrosis Hepática
Page 126
D’Amico G, J Hepatol 2006
95%
61%
90%
54%
Sobrevida Según el Estadío de Cirrosis
Page 127
n=3.927 con Hepatitis HCV n=1046 con cirrosis
Sobrevida libre de Complicaciones
F0: 5 kPa
F1: >5 y 7,1
F2: >7,1 y 9,5
F3: >9,5 y 12,5
F4.1: >12,5 y 20
F4.2: >20 y 50
F4.3: >50
Poynard T, J Hepatol 2014
Eficacia del FibroScanTM para Predecir: Desc-HCC-Muerte
Page 128
n=3.927 con Hepatitis HCV n=1046 con cirrosis
Sobrevida globalSobrevida libre de Complicaciones
Poynard T, J Hepatol 2014
Eficacia del FibroScanTM para Predecir: Desc-HCC-Muerte
Page 129
Gradiente de Presión Venoso Hepático
GPVH= PSHEnclavada – PSHLibre
Normal 3-5 mmHgHTP >5 mmHg
(HTP-CS 10mmHg)
Hemodinamia Hepática: GPVH
Page 130
GPVH y Descompensación Clínica
Ripoll C, Gastroenterology 2007
n=213 Cirrosis compensada con HTP (>5 mmHg) sin várices
51 meses follow-up
Ascitis 22%Encefalopatía 8%
Hemorragia variceal 3%
GPVH10 mmHg
<10 mmHg
- 0% a 20 meses - VPN 90% a 48 meses
Page 131
Hipertensión Portal Clínicamente Significativa
GPVH 10 mmHg
Evocadores
Hemodinamia
Clínicos
Encefalopatía
Page 132
Hipertensión Portal Clínicamente Significativa
GPVH 10 mmHg Hemodinamia
Otros EvocadoresElastografía (>20 kPa)
Plaquetas (<150 mil)Esplenomegalia (>12 cm)
“Su ausencia solo se demuestra mediante hemodinamia (GPVH)”
Page 133
Compensada Descompensada
Complicaciones Mayores
Ascitis Hemorragia Encefalopatía Infección
Estadios de la Cirrosis Hepática (HTP)
Hipertensión portal significativa (10)
Sin Varices Con Varices
HTTP (5-9)
Page 134
Tratamiento de NAFLD-NASH
Modificaciones del estilo de vida (reducción de peso)
- Dieta
- Ejercicio físico
- Cirugía bariátrica
Tratamiento farmacológico
Page 135
Modificaciones en el Estilo de Vida y NAFLD
DietaRestricción calórica en 500-1000 kcal/d
(control de porciones)
Promover
Baja en carbohidratos 40-45%
Rica en vegetales (3-5 porciones/día)
Rica en frutas (2-4 porciones/día)
Evitar
Comidas hipercalóricas
Bebidas azucaradas Jarabe de fructosa
Suplementos (vitaminas) nutricionales o hierbas
Grasas trans
Page 136
Modificaciones en el Estilo de Vida y NAFLD
Ejercicio físico
Promover
Estilo de vida “activo”
Ejercicio aeróbico (5 veces/sem)
Ejercicio intenso (2 veces/sem)
Respetar horas sueño
Combatir
Las barreras psicológicas y físicas para el cambio
Elevado consumo de alcohol
Page 137
Efecto del Descenso de Peso Sobre el NAFLD
Objetivo deseable es una reducción 5-10% del peso corporal inicial
n= 293 NASH reducción peso con dieta y ejercicio Biopsias hepáticas pre y post (52 semanas)
- Mejoría histológica sólo cuando peso 5% (objetivo logrado en 30% de la población)
Vilar-Gomez E, Gastroenterology 2015
Regresión fibrosis 45%
17%
Resolución del NASH90% peso >10% 64% peso 7-10% 26% peso 5-7%
Page 138
Tratamiento de NAFLD-NASH
Cirugía Bariátrica- BMI >40 kg/m2
- BMI >35 kg/m2 más comorbilidades: HTA, DMT2, apnea del sueño o miocardiopatía - El NASH no es una indicación
Taitano A, J Gastrointest Surg 2015
Resolución esteatosis 75% Resolución del NASH 90%Reversión fibrosis 59% (F-2) - 29% (F-3)
n=160 bypass gástrico (92%) o banda gástrica (8%) Biopsia hepática pre y post (31 meses)
Page 139
Tratamiento Farmacológico: ¿A Quien Tratar?
Candidatos “naturales” al tratamiento: NASH con fibrosis
NAFLD NASH Fibrosis (F-0/1) Ausente / Leve
NASH Fibrosis (F-2) Significativa
NASH Fibrosis (F-3) Avanzada
Page 140
Tratamiento Farmacológico ¿Con Qué Tratar?
Drogas disponibles con eficacia demostrada “débil” en NASH
Vitamina E (más utilizada)
Pioglitazona
Liraglutide (GLP-1)
Uso no aprobado FDA o EMA
(Off-label)
Page 141
Tratamiento Farmacológico ¿Con Qué Tratar?
Konerman MA, J Hepatol 2018
Page 142
Meta-análisis de la Seguridad
Seguridad a Largo Plazo de la Vitamina E
Miller ER, Ann Intern Med 2005
Bjelakovic G, JAMA 2007
Aumento de la mortalidad (Cáncer próstata y ACV hemorrágico)
Sin efecto sobre la mortalidadBerry D, Clin Trials 2009
Gerss J, Cell Mol Biol 2009
Dietrich M, Atherosclerosis 2009
Page 143
Seguridad a Largo Plazo de la Pioglitazona
Efectos Indeseables
Aumento peso y retención de líquido Falla cardíaca congestiva
Cáncer de vejiga Pérdida de masa ósea Riesgo fracturas
Meta-análisis sobre seguridad (19 RCT n=16.390 DMT2)
18% mortalidad (IAM-Stroke) p=0,005 41% falla cardíaca congestiva p=0,002
Lincoff A, JAMA 2007
Page 144
Tratamiento Farmacológico ¿Con Qué Tratar?
Drogas en fase III (Registro) “Pipeline of drugs”
Elafibranor (PPAR α/σ)
Ácido Obeticolico (FXR)
Selonsertib (ASK-1)
Cenicriviroc (CCR2/CCR5)
20 drogas en fase IIa y IIb
Drogas disponibles con eficacia demostrada “débil” en NASH
Vitamina E (más utilizada)
Pioglitazona
Liraglutide (GLP-1)
Uso no aprobado FDA o EMA
(Off-label)
Page 145
Konerman MA, J Hepatol 2018
Fase IIb
Fase IIa
Fase III
OCA
Elafibranor
Cenicriviroc
Selonsertiv
Page 146
Tratamiento Farmacológico ¿Con Qué Tratar?
Konerman MA, J Hepatol 2018
Page 147
Tratamiento Farmacológico ¿Con Qué Tratar?
Konerman MA, J Hepatol 2018
Page 148
Tratamiento Farmacológico ¿Con Qué Tratar?
Konerman MA, J Hepatol 2018
Page 149
El Futuro de los Hepatólogos y el NAFLD …
Científico
No podemos biopsiar a todos los Hígados Grasos (NAFLD)
Next generation “omic” technologies para determinar
Actividad - Estadío
Social
Las drogas van a ser caras! Debemos combatir esta realidad
Regulaciones del estado(evitar empresas protegidas e
individuos indefensos)No debería pasar lo mismo que con los AAD (HCV) – Biológicos - OCA (CBP)
Page 151
Unidad de Hígado del Hospital HPR-Rosario
- Hepatología clínica y crítica
- Cirugía Hepato-biliopancreática
- Trasplante Hepáticounidaddehí[email protected]