Herzglykoside/Antiarrhythmika - fs.tum.de · 9 Herzinsuffizienz Def.: eingeschränkte körperliche Belastbarkeit aufgrund einer nachweisbaren kardialen Funktionsstörung (WHO) Einteilung

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Herzglykoside/AntiarrhythmikaHerzAnatomieErregungsbildung und Fortleitung

HerzglykosideHerzinsuffizienzTherapie

AntiarrhytmikaHerzarrhythmienAnthiarrhytmika nach Vaughan-Williams

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Herz: AnatomieHerz: Anatomie

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Herz: Blutfluss

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Herz: BlutdruckWindkesselfunktion

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Herz: Muskulatur

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Herz: Feinstruktur

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Herz: schematisch

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Herz: elektromechanische Kopplung

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Herzinsuffizienz

Def.: eingeschränkte körperliche Belastbarkeitaufgrund einer nachweisbaren kardialenFunktionsstörung (WHO)

Einteilung• örtlich: Rechts-, Links-, Global-Insuffizienz• zeitlich: akute oder chronische Insuffizienzen• Schweregrad: Belastungs-, Ruheinsuffizienz

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Herzinsuffizienz

Einteilung nach New York Heart Association(NYHA) in vier Schweregrade:

I: noch keine Einschränkung der körperlichenLeistungsfähigkeit

II: Leistungsfähigkeit bei stärkerer Belastungeingeschränkt

III: Leistungsfähigkeit bei normaler körperlicherBelastung eingeschränkt

IV: Beschwerden bereits in Ruhe

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Ursachen der Herzinsuffizienz

akut: Myokardinfarkt, Lungenembolie,extrakardiale Komplikationen beichronischer Herzerkrankung

seltener: Myokarditis

chronisch: • koronare Herzerkrankungen• Hypertonie• Kardiomyopathie• Herzrhythmusstörungen• seltener: angeborene und erworbene Herzfehler,toxische Schädigungen

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Therapie der HerzinsuffizienzZiel der Therapie1. Steigerung der Kontraktionskraft der

Herzmuskelfasern2. Verringerung der Herzarbeit

Arzneimittel zur Therapie der Herzinsuffuzienz1. positiv inotrop wirkende Substanzen

Herzglykoside, Catecholamine, PDE-Hemmer2. Vor- und/oder Nachlast senkende Substanzen

Nitrate, Diuretika, ACE-Hemmer, α1-Adreno-zeptor Blocker, sonstige Vasodilatantien

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Herz: Vor- und Nachlast

Vorlast: enddiastolische Füllung, die für diesich passiv einstellende enddiastolischeWandspannung maßgeblich ist

Nachlast: ein Maß für die Nachlast ist dieWandspannung, die entwickelt werdenmuß, um den enddiastolischen Aorten-bzw. Pulmonalisdruck zu überwinden.

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Herzglykoside

VorkommenHerzglykoside = herzwirksame Glykoside = Cardiosteroide

Bspe: Digoxin, -Derivate, Digitoxin, (Strophanthin)

Convallaria majalis Liliaceae

Adonis vernalis Ranunculaceae

Digitalis purpurea Scrophulariaceae

Scilla bifolia Liliaceae(maritima)

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Herzglykoside: Struktur

Digitoxin

Genin: zuckerfreie Substanz

Zucker:DigitoxoseDigitaloseRhamnoseCymarose

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Herzglykoside: BeispieleDigoxin• mäßig hydrophob• keine vollständige Resorption• 30-40% Plasma-Eiweiß-Bindung• vorwiegend unveränderte renale Ausscheidung• Halbwertszeit: 2-3 Tage

Digitoxin:• hydrophob• vollständige Resorption• >95% Plasma-Eiweiß-Bindung• renale und hepatische Ausscheidung in Form von Metaboliten

• Halbwertszeit: 5-7 Tage

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Herzglykoside: Wirkungsmechanismus

Bindung des Herzglykosidsan die Na+/K+-ATPaseBindung des Herzglykosidsan die Na+/K+-ATPase

Blockade der Na+/K+-ATPaseBlockade der Na+/K+-ATPase

[Na+] iÛ, [K+] iÜ[Na+] iÛ, [K+] iÜ

Verringerter Ca2+-Auswärtstransportdurch den Na+/ Ca2+- AustauscherVerringerter Ca2+-Auswärtstransportdurch den Na+/ Ca2+- Austauscher

Zunahme der [Ca2+] iZunahme der [Ca2+] i

positiv inotroper Effektpositiv inotroper Effekt

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Herzglykoside: Wirkungen

• Zunahme der Kontraktionskraft(positiv inotrop) durch Bindungan die Na+/K+-ATPase

• Vaguserregung mit Senkung der Herzfrequenz (negativ chronotrop)und Verzögerung der AV-Überleitung(negativ dromotrop)

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Herzglykoside: Besonderheitendie Wirkung istaktivitätsabhängig

• keine Wirkung bei Ruhe

• positiv inotrope Wirkungbei niedriger Frequenz

• Vergiftung bei hoherSchlagfrequenz

• sofortige Toxizitätbei sehr hoher Schlagfrequenz

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Herzglykoside: Vergiftungallg: Herzglykoside haben eine geringe therapeutische Breite

Bei Vergiftung:am Herzen: AV-Block, ventrikuläre Extrasystolen

Kammerflimmern, Kontraktur des Myokardsam ZNS: Farbsehstörungen, Erbrechen, Müdigkeit,

Konfusionan der Niere: Salurese

Therapie bei Vergiftung:K+-Infusion, Antiarrhythmika,Zufuhr von Antikörper-Fragmenten (Fab)

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Therapie der Herzinsuffizienz

Wirkung positiv inotrop wirkende Substanzen

• Herzglykoside, Hemmung der Na+/K+-ATPase

• Catecholamine, Stimulation von ß-Adreno-zeptoren (Adenylatcyclase)

• PDE-Hemmer, Blockade der cAMP-abbauendenPhosphodiesterase

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Definitioneninotropchronotropdromotropbathmotrop

heterotop

die Kontraktionskraft betreffenddie Schlagfrequenz betreffenddie Erregungsleitung betreffenddie Reizschwelle des Herzensbeeinflussendnicht an der normalen Stellestehend

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Antiarrhythmika

Therapie von Störungen der Bildung

und Fortleitungelektrischer Erregung im Herzen

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AP einer Herzmuskelzelle

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APs verschiedener Zelltypen des Herzens

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HCN: Ludwig, Moosmang, Stieber,(Biel, Zong)

ICa(T): Klugbauer, LacinovaICa(L): Klugbauer, Lacinova, Marais, Specht,

Seisenberger, Welling

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Pore

cAMP

Hyperpolarization-activated cation channels

HCN1: BrainHCN2: Heart, BrainHCN3: BrainHCN4: Heart, Brain

HCN channels underly I / I /Ih f q

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control

Sa node cell Thalamic realy neuron

Proposed physiological functions of Ih in heart and neurons

modified from Pape (1996)

Cardiac pacemaking Neuronal pacemaking-sleep-wake cycle-respiratory rhythm

Rebound depolarization-adaptation of photoreceptorsto bright light

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Erregungsleitung und EKG

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Herzarrhythmien

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Antiarrhythmika

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Antiarrhythmika

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Antiarrhythmika: Klasse Ia<kationisch-amphiphil

Leitsubstanz: Chinidin

Wirkung: frequenzabhängigeHemmung von Na+-Kanälen(und K+-Kanälen)

unerwünschte Wirkungen: anticholinerg (Tachykardien); negativ inotropAnwendung:Extrasystolen, Tachykardien, Vorhofflimmern

weitere: Procainamid

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Use-dependent Block von Chinidin

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Antiarrhythmika:frühe Nachpotentiale durch Chinidin

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Antiarrhythmika: Klasse Ib<kationisch-amphiphil

Leitsubstanz: Lidocain

Wirkung: Hemmung von Na+-Kanälen im inaktiviertenZustand

unerwünschte Wirkungen: negativ inotrop; zentrale Vergiftung Anwendung:Extrasystolen (nach Infarkt), Tachykardien

weitere: Mexiletin, Tocainid, (Phenytoin)

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Antiarrhythmika: Klasse Ic<kationisch-amphiphil

Leitsubstanz: Propafenon

Wirkung:langsame Verzögerung der Depolarisation

unerwünschte Wirkungen: Arrhythmien; lebensverkürzend Anwendung: (obsolet)ventrikuläre Tachykardie

weitere: Flecainid, Lorcainid

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Antiarrhythmika: Klasse IIß-Rezeptor-Blocker

Beispiele: Propranolol, Atenolol

Wirkung:antagonisieren Catecholaminwirkungen

Anwendung: Arrhythmieformen, die durcherhöhten Sympathikotonus bedingt sindz.B. nach HerzinfarktAchtung: Mittel der Wahl bei Rhythmusstörungen,einzige Substanzklasse, die lebensverlängernd beiHerzinfarltpatienten wirkt.

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Antiarrhythmika: Klasse III<kationisch-amphiphil

Substanzen: Amiodaron, (Sotalol: D-: ß-Blocker, L-:Antiarrhytmikum)Wirkung: verzögerte Repolari-sation (K+-Kanal Hemmung)

unerwünschte Wirkungen: häufig und stark, da Komplexierung mit polarenLipiden und Anreicherung im Gewebez.B. Korneatrübung, Lungen-, LeberfribroseAnwendung:therapieresistente Rhythmusstörungen

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Antiarrhythmika: Klasse IVCalcium-Kanal-Blocker

vom kationisch-amphiphilen Typ

Substanzen: VerapamilGallopamil, Diltiazem

Wirkung: Hemmung der AV-Überleitung, negativ inotrop

unerwünschte Wirkungen: kardiodepressive Wirkungen

Anwendung:supraventrikuläre Tachykardien

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Antiarrhythmika

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DefinitionenArrhythmie: unregelmäßige Herzschlagfrequenz

Bradykardie: <60 Schläge /min

Tachykardie: >100 Schläge / minnomotop: Erregungsbildungsstörungen, die vom Sinusknoten ausgehenektop = heterotop: Erregungsbildungsstörungen, die von sekundären oder tertiären Zentren oder vom Arbeitsmyokardausgehen

Extrasystole: eine außerhalb des normalen Herzrhythmus ausgelöste Erregung mit ExtrakontraktionParoxysmale Tachykardie: „anfallsweises Herzjagen“; 150-220 Schläge/minFlattern: 200-300 Schläge / minFlimmern: 350-600 Schläge / min

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DefinitionenArrhythmie: unregelmäßige Herzschlagfrequenz

„Torsade de pointes“: Spitzenumkehrtchykardie, Kammerkomplexe ondulieren um die isoelektrische Linie