1 Herz: Herzglykoside Nitrate Calcium-Antagonisten Antiarrhythmika Definition Herzinsuffizienz ist eine eingeschränkte körperliche Belastbarkeit aufgrund einer nachweisbaren kardialen Funktionsstörung WHO Unter Herzinsuffizienz versteht man die Unfähigkeit des Herzens, eine dem Bedarf der Peripherie und dem venösen Angebot entsprechende Förderleistung zu erbringen. E. Braunwald Die chronische Herzinsuffizienz stellt ein komplexes klinisches Syndrom dar, das durch eine Funktionsstörung des Herzens bedingt ist, und durch hämodynamische, renale und neurohumorale Kompensationsmechanismen charakterisiert ist M. Packer
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Herz:
HerzglykosideNitrate
Calcium-AntagonistenAntiarrhythmika
Definition
Herzinsuffizienz ist eine eingeschränkte körperliche Belastbarkeit aufgrund einer nachweisbaren kardialen Funktionsstörung
WHO
Unter Herzinsuffizienz versteht man die Unfähigkeit des Herzens, eine dem Bedarf der Peripherie und dem venösen Angebot entsprechende Förderleistung zu erbringen.
E. Braunwald
Die chronische Herzinsuffizienz stellt ein komplexes klinisches Syndrom dar, das durch eine Funktionsstörung des Herzens bedingt ist, und durch hämodynamische, renale und neurohumorale Kompensationsmechanismen charakterisiert ist
M. Packer
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Herzinsuffizienz
NYHA-Klassifizierung der klinischen Symptomatik der Herzinsuffizienz
• NYHA I: Patienten mit Herzerkrankung, aber ohne Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit
• NYHA II: Geringe Einschränkung der Leistungs-fähigkeit, Beschwerden nur bei stärkerer Belastung
• NYHA III: Deutliche Einschränkung der Leistungs-fähigkeit, Beschwerden bei gewohnter körperlicher Tätigkeit - keine Beschwerden in Ruhe
• NYHA IV: Beschwerden in Ruhe, i.d.R. keine körperliche Belastung mehr möglich, meist Bettruhe (Mortalität » 50%/Jahr)
Epidemiologie
•Jährlich ca. 200 000 Neuerkrankungen•Folgekosten ca. 1% der Gesamtausgaben des
Gesundheits-Systems•2-Jahresüberlebensrate bei NYHA I-II: 80-90 %
NYHA III-IV: 25 %
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Herzinsuffizienz
Ursachen der Herzinsuffizienz
• Schädigung des Myokards – Ätiologie z.B. KHK, Myokardinfarkt, Entzündungen
• Chronische Druck- oder Volumenbelastung– Ätiologie z.B. Hypertonie, Aortenklappenstenose,
Taschenklappeninsuffizienz
• Akute Druck- oder Volumenbelastung– Ätiologie z. B. Lungenembolie, hypertensive Krise,
Mitralinsuffizienz
• Rhythmusstörungen– Ätiologie z.B. chronisches Vorhofflimmern
• Behinderung der Ventrikelfüllung– Ätiologie z.B. Tamponade, AV-Klappenstenose
Krankheitsentitäten und Symptome der Herzinsuffizienz
Systol.-diastol. Herzinsuffizienz
Rechtsherzinsuffizienz:• Stauung des Blutes im grossen Kreislauf
- (Knöchel-)ödeme- Aszites- Stauungsleber- Stauungsproteinurie- Nykturie - Mobilisierung d. Ödeme
Akute Linksherzinsuffizienz:• Stauung d. Blutes in Lungenstrombahn
Zuckerfreier Anteil der Herzglykoside (Genin, Aglykon)
HO
CH3
OHCH3
OH
O
O
Digoxigenin Digitoxigenin
Träger der pharmakologischen Wirkung• Ringe A-B-C-D cis-trans-cis verknüpft (Sesselform; ausser bei Scilla-Glykos.)• 17ß-Position a,b-ungesättigter g-Lactonring (Cardenolid-Reihe)• 17ß-Position a,b- g,d-doppelt ungesättigter d-Lactonring (Bufadienolid-Reihe)• Hydroxylgruppen in 3ß- und 14ß-Stellung• Zuckerreste über 3ß-Hydroxylgruppe glykosidisch verknüpft• Zuckerreste partialsynthetisch teilweise acetyliert oder methyliert
HO
CH3
CH3
OH
O
O
HO
CH3
CH3
OH
O
O
Scillarenin
Auswahl von Zuckerresten der Herzglykoside
D-Digitoxose D-Cymarose D-Digitalose L-Rhamnose
Zuckerreste prägen über physiko-chemischeEigenschaften die Pharmakokinetik der Herzglykoside:• Resorption• Plasmaproteinbindung• Verteilungsvolumen• Biotransformation / Ausscheidung
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Pharmakologische Wirkungen der Herzglykoside
Pharmakologische Wirkungen der Herzglykoside
Indirekte Wirkungen• Vagusaktivierung:
Aktivierung zentraler Vagus-kerne und gesteigerte Em-pfindlichkeit der Barorezept.
Effekt der Herzglykoside auf Druck-Volumen-Schleifen des LV
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Herzglykoside
Indikationen zur Behandlung mit Herzglykosiden
•Herzmuskelinsuffizienz, vor allem bei mittelschwerer bis schwerer chronischer Herzmuskelinsuffizienz(gehören zur Standardtherapie – keine Monotherapie)
•Herzrhythmusstörungen:
- Supraventrikuläre Tachykardien und Tachyarrhythmien
• Hydrierung der Doppelbindung im Lactonring(Wirkungsabschwächung)
• Konjugation zu Glukuroniden oder Schwefel-säurehalbestern
• Biliäre Sezernierung der Konjugate in den Darm fi Enterohepatischer Kreislauf fi lange HWZ
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Pharmakokinetische Eigenschaften der Herzglykoside
Therapeutische Aspekte der Herzglykoside
Therapeutisch wichtige Besonderheiten der Herzglykoside
• Bindungseigenschaft der Na+/K+-ATPase abhängig von Transportaktivität (Tachykardie ›)
• Bindungsfähige Konformation der Na+/K+-ATPase tritt bei höherer Frequenz häufiger auf
• Nur partielle Besetzung der Na+/K+-ATPase sinnvoll (Zellvergiftung)
• Frequenzabhängigkeit des Besetzungsgrades der Na+/K+-ATPase (inverse Beziehung : je höher Frequenz, um so weniger Na+/K+-ATPase Moleküle dürfen besetzt sein)
• Affinität von Kalium-Ionenkonzentration abhängig: Je niedriger K+, um so höher ist Affinität fi Gefahr der Intoxikation
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Therapeutische Breite der Herzglykoside
Positiv inotropeWirkung
Ventrikuläre Tachyarrhythmien
Pharmakologische Wirkung der Herzglykoside
Wirkung der Herzglykoside auf die isolierte Purkinje-Faser des Hundes
Elektrophysiol. Wirkungen am Herzen
• Verkürzung der AP-Dauer• Vermindertes max. diastol. Potential +
steilere diastolische Depolarisation• Abnahme des intrazellulären K+: fi Ruhemembranpotential flfi Erregungsleitungsgeschwindigkeit fl
• Anstieg des intrazellulären Ca2+:Nachpotential mit Nachkontraktionen
Bioaktivierung der verschiedenen Nitovasodilatatoren
Dosis-Wirkungskurven für Nitrovasodilatatoren an verschiedenen Gefäßsystemen
Selektivität für große im Vergleich zu kleinen Gefäßen
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Phosphodiesterase 1A1 und Nitrat-Toleranz
Entwicklung einer Nitrat-Toleranz unter GTN-Dauerinfusion 10 µg/kg/Min. bei Ratten
Kim et al., Circulation 104: 2338 (2001)
Mod. Ignarro et al., 1981
Wirkungs-mechanismus von endogenem und exogenem NO
Bioaktivierung von Nitrovasodialatatoren und Toleranzentwicklung
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Hämodynamische und biochemische Mechanismen der Nitrattoleranz am Beispiel des Glyceroltrinitrats
Bioaktivierung organischer Nitrate im Gewebe
Daiber et al., Clin. Res. Cardiol. 2008; 97: 12
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Funktionalität der Aldehyddehydrogenase-2
Daiber et al., Clin. Res. Cardiol. 2008; 97: 12
Metabolismus organischer Nitrate durch die ALDH2
Daiber et al., Clin. Res. Cardiol. 2008; 97: 12
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Daiber et al., Clin. Res. Cardiol. 2008; 97: 12
Mechanismen der Toleranzentwicklung für Nitrovasodilatatoren
Daiber et al., Clin. Res. Cardiol. 2008; 97: 12
Mechanismen der Toleranzentwicklung für Nitrovasodilatatoren
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Mechanismen der Toleranzentwicklung für Nitrovasodilatatoren
Daiber et al., Clin. Res. Cardiol. 2008; 97: 12
Schnell: „Pseudo-Toleranz“:Neurohumorale Gegenregulation durch erhöhte Katecholamine und Vasopressin, erhöhtes intravasales Volumen und Aktivierung des RAAS
Nach 3 Tagen Therapie: Dysfunktion des Endothels und der SMC1) Erhöhte Bildung von Superoxid durch Aktivierung der NADPH-Oxidase2) Direkte Inhibition der NOS-Aktivierung durch PKC3) Entkopplung der endotheli. NOS durch Abnahme der Verfügbarkeit von
Tetrahydrobiopterin (BH4) aufgrund Oxidation via Peroxynitrit (ONOO–) und reduzierte Expression der GTP-cyclohydrolase (GTP-CH)
4) Vasokonstriktor-Supersensitivität aufgrund erhöhter PKC-Aktivität in SMC
5) Eingeschränkte Bioaktivierung von GTN durch Inhibition der ALDH-26) Inhibition der löslichen Guanylatzyklase (sGC) im SMC durch Superoxid
und Peroxynitrit7) Erhöhte Inaktivierung von cyclischem GMP (cGMP) durch die PDE8) Hemmung der Prostacyclinsynthase (PGI-S) durch Peroxynitrit
reduzierte Bildung von Prostacyclin (PGI2)
Herz:
Calcium-Antagonisten
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L-Typ Ca2+-Kanal und Bindungsstellen von Calcium-Antagonisten
DHP
PAA
BTZ
Gefäß- und Herzwirkungen von Calcium-Antagonisten
Ursachen der Gefäßselektivität der Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ
• Unterschiede in der Lipophilie• Dihydropyridine binden an Kanalprotein im inaktivierten Zustand• Membranpotential glatter Muskelzellen geringer als das von
Herzmuskelzellenfi mehr Kanalproteine im inaktivierten Zustand fi DHP
• Unterschied im Aufbau der Kanalproteine von Myokard und glatter Gefäßmuskulatur
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Calcium-Antagonisten vom Phenylalkylamin-Typ
Verapamil Gallopamil
Wirkung: Myokard: Hemmung der Ca2+- abhängigen Myosin-ATPaseHemmung Ca2+-getragenen Depolarisation im Sinus-und AV-Knoten (Erregungsbildung, -leitung fl)
Glatter M.: Senkung des Gefäßtonus fi VasodilatationIndikation: Antiarrhythmikum, SV tachykarde Arrhythmien, Hypertonie,
Wirkung: Tonussenkung der glatten Gefäßmuskulatur besonders im arteriellen SchenkelØ Wirkung auf Kontraktionskraft und Reiz-Leitungssystem
Indikation: BlutdrucksenkungNW: Flush, reflektorische Tachykardie bei kurzwirksamen DHP
Unterschenkelödeme, KopfschmerzenKontraind.: Patienten mit koronarer Herzerkrankung/kurzwirksame DHPPharmakokinetik: CYP3A4-Substrate – z. T. hoher first-pass Metabolismus
Repolarisation• Abnahme von gCa• Öffnen von K+-Kanälen (iK)• Wiederanstieg der Ruhe - K+-
Leitfähigkeit (gK1) mit fortschreitender Repolarisation
Dauer des AP: 200 – 400 ms
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Herzrhythmusstörungen
Schematische Einteilung der Herzrhythmusstörungen
Angriffspunkte und Einteilung der Antiarrhythmika
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Klasse I Antiarrhythmika
WirkungsmechanismusBlockade der Natriumkanäle fi Abnahme der Aufstrichsgeschwindigkeit fi Verringerung der LeitungsgeschwindigkeitVerlängerung der Gesamtrefraktärzeit; wirken negativ inotropUnterschiede:• Beeinflussung der AP-Dauer (Verlängerung der QT-Dauer im EKG)• Ausmass und Dauer der Hemmung des schnellen Na+-Einstroms
(Verbreiterung von QRS-Komplex im EKG)• Frequenzabhängigkeit der Wirkung („use-dependence“):
Binden an Na-Kanäle im offenen Zustand fi Wirkung stärker, je öfter Kanal „benutzt“ wird
Unterteilung:• Klasse IA: Chinidin, Disopyramid
Verlängern Dauer des AP, anticholinerg
• Klasse IB: Lidocain, Tocainid, Mexiletin, PhenytoinBeeinflussen Dauer des AP nur wenig, wirken vorwiegend an Kammern
• Klasse IC: Flecainid, PropafenonKaum Einfluss auf AP-Dauer, starke Blockade des schnellen Na+-Einstroms in Phase 0 des
AP
Plötzlicher Herztod nach Langzeitverabreichung von Flecainid oder Encainid
CAST-Studie, N Engl J Med 1991; 324: 781
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Klasse IA Antiarrhythmika
ChinidinVerlängert Dauer des AP, QT-Intervall und QRS-Dauer ›Durch anticholinerge Wirkung in niedrigen Dosen AV-Überleitung ›, höhere Dosierung AV-Überl. fl
Muss i.v.-verabreicht werden (hoher first-pass Effekt)
MexiletinWirkung ähnlich Lidocain Kann wie Tocainid per Os verabreicht werden
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Klasse IC Antiarrhythmika
PropafenonLangsame Interaktion mit Na+-KanalBeeinflusst AP-Dauer kaum starke Blockade des schnellen Na+-Einstroms in Phase OZusätzlich ß-Blockierende Eigenschaften
Ind.: eingeschränkt bei ventrikulären tachykarden Rhythmusstörungen
NW: Negativ inotropKeine Prognoseverbesserung
Hoher first-pass, CYP2D6 PolymorphismusArzneimittelwechselwirkungen mit CYP2D6 Substraten
FlecainidÄhnlich PropafenonØ ß-Blockade
Renale und hepatische (CYP2D6) Elimination
Klasse III Antiarrhythmika
AmiodaronKomplexe elektrophysiolog. Wirkungen:K+-Kanalblocker fi verlängert Repolarisation (III)Na+-Kanalblocker (I)Antiadrenerger Effekt (Depolarisation im Sinus-knoten fl)„Torsade de pointes“ AR; Nicht negativ inotrop
Ind.: schwere ventrikuläre Rhythmusstörungen therapieresistentes Vorhofflimmern und -flattern
NW: Ablagerungen in Kornea, Hautveränder.Lungen- und LeberfibroseSchilddrüsenfunktionsstörungen (Jod!)
Lange Halbwertszeit (30 – 50 Tage!)
SotalolRacemat : l-Sotalol nicht selektiver ß-Blocker
Klasse II Antiarrhythmikaß-Adrenozeptor-Antagonisten („ß-Blocker“)
Antagonismus der proarrhythmischen Wirkungvon Katecholaminen fi Günstig beiArrhythmieformen, die mit erhöhtem Sympathikotonus einhergehen:• Sinustachykardie• Paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie• Ventrikuläre Extrasystolie
Klasse IV AntiarrhythmikaCalcium-Antagonisten, aber nur vom • Phenylalkylamin-Typ: Verapamil, Gallopamil• Benzothiazepin-Typ: Diltiazem
Hemmen am L-Typ-Ca2+-Kanal den langsamen Ca2+-Einstrom:• Depolarisationsgeschwindigkeit langsamer AP
im Sinus- und AV-Knoten fl,• Verlängern AV-Überleitung• Verlängern effektive Refarktärzeit,
unterdrücken Nachpotentiale
Ind.: Supraventrikuläre tachykardeRhythmusstörungenVorhofflattern oder -flimmern