HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARINA YAKLAŞIM Dr. Şule Şengül Nefroloji Bilim Dalı
Jan 16, 2016
HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARINA
YAKLAŞIM
Dr. Şule Şengül
Nefroloji Bilim Dalı
• Tüm hastalıklarda bilinen veya henüz bilemediğimiz genetik bir bileşen vardır
• Böbreklerde değişen derecelerde yapısal ve/veya fonksiyonel bozukluklara yol açabilirler
• Diğer sistemlerle ilgili bulgular eşlik edebilir
HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI
Kronik Böbrek Hastalığı (KBH): RİSK FAKTÖRLERİ
• Klinik DMHTKBY aile öyküsüOtoimmün hastalıklarSistemik infeksiyonlarÜriner infeksiyon/Taş hastalığıAlt üriner trakt obstrüksiyonuMaligniteGeçirilmiş ABYİlaçlarAzalmış renal kitleDüşük doğum ağırlığı
• Sosyodemografik
İleri yaş (>60)
Irk
Kimyasal/çevresel maruziyet
Düşük gelir/eğitim
KBH:Etiyoloji
• DM• HT• Ateroskleroz• Glomerüler hastalıklar• Toksik maddeler
– İlaçlar• Kalıtsal hastalıklar• Tübüler hastalıklar• Vasküler hastalıklar• Transplant nefropatisi
Filtrasyon fonksiyonunu
etkileyen global hastalıklar
Kidney disorder or syndrome Genes Proteins/Products
Alport syndrome (X linked) COL4A5 Type IV collagen α5 chain
Alport Syndrome (autosomal recessive) COL4A3 or COL4A4
Type IV collagen α3 chain Type IV collagen α4 chain
Alport syndrome with leiomyomatosis (X linked) COL4A5 and COL4A6
Type IV collagen α5 and α6 chain
Benign familial hematuria (autosomal dominant) COL4A4 Type IV collagen α4 chain
Autosomal dominant polycystic kidney disease 1 (PKD1) PKD1 Polycystin 1
Autosomal dominant polycystic kidney disease 2 (PKD2) PKD2 Polycystin 2
Autosomal recessive PKD PKD3 Polycystin ?
VonLippel-Lindau (VHL) disease TSC/VHL VHL protein
Nephrogenic diabetes insipidus (X- linked) ADHRV2 Vasopresin receptor V2
Nephrogenic diabetes insipidus (autosomal recessive) AQP2 Aquaporin 2
Familial hypocalcuric hypercalcemia CASR Ca 2+ sensing receptor
X- linked recessive nephrolithiasis CLCN5 Cl- channel
X- linked recessive hypophosphatemic rickets CLCN5 Cl- channel
Fabry disease (X- linked) GLA α-galactosidaseA (α-galA)
Juveline nephronophtysis NPHP1
Steroid resistant nephrotic syndrome NPHS2 podocin
• Kistik böbrek hastalıkları• Genetik proteinürik / hematürik hastalıklar• Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal
hastalıklar• Genetik tubüler hastalıklar• Ailesel su ve sodyum metabolizması
bozuklukları• Genetik geçişli trombotik mikroanjiopatiler
HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI
Kistik Böbrek Hastalıkları
• Genetik geçişliler– Otozomal dominant (OD)
• OD polikistik böbrek hastalığı
• Von Hippel-Lindau sendromu
• Tuberoz sklerozis
• Erişkin başlangıçlı medüller kistik hastalık
– Otozomal resesif (OR)• OR polikistik böbrek hastalığı
• Juvenil nefronofitizis
• Meckel-Gruber sendromu
– X-bağımlı• Orofasiyaldigital sendrom tip I
• Genetik olmayanlar– Gelişimsel
• Medüller sünger böbrek• Renal kistik displazi
– Multikistik displazi– Alt üriner sistem obs. İle
kistik displazi• Diffüz kistik displazi
– Sendromal– Non-sendromal
– Akkiz• Basit kistler• Hipokalemik kistik hastalık• Akkiz kistik böbrek hastalığı
ADPKD özellikleri
• Multisistemik bir hastalık• Böbrek, KC, pankreas, araknoid membranlarda kistler• Kistik olmayan ekstrarenal bulgular
– MVP– İntrakranial anevrizmalar– Herniler....
• Sıklık 1/400-1000• En yaygın genetik böbrek hastalığıdır. • Avrupa ve Amerika’da son dönem böbrek yetersizliklerinin
yaklaşık % 5’inden sorumludur.• Otozomal dominant• Genetik heterojenite• Semptomlar orta yaşlarda çıkar• Büyük polikistik böbrekler
APKD Genetik Heterojenite
Gen Yer Oran
PKD1 16p13.3 80-90%
PKD2 4q21-23 10-15%
PKD3 ? ender
• Böbreklerde büyüme sonuçta %100• Hematüri ve hemoraji %40• Nefrolitiazis %20• Hipertansiyon böbrek yetmezliği gelişmeden
önce %75 gelişir ve yaşla birlikte artar• Son dönem böbrek yetmezliği 57-73 yaşları
arasında %50 gelişir
ADPKBH:Renal Bulgular
ADPKBH:Ekstrarenal Bulgular
• Polikistik KC hastalığı: En sık ekstrarenal bulgudur
• İntrakraniyal anevrizma: %8
• Koroner arter anevrizmaları
• Torasik aorta diseksiyonu
• Cervikosefalik arteriyel diseksiyon
• Valvular kalp hastalığı:– MVP %25
ADPKBH: Tanı
Yaş Aile hikayesi pozitif genotip?
<40 En az 3 uni ya da bilateral kist
40-59 En az 2 kist her bir böbrekte
≥60 En az 4 kist her bir böbrekte
• Ultrasonografi
Yaş Genotip 1+
<30 En az 2 uni ya da bilateral kist
30-59 2 kist her bir böbrekte
≥ 60 4 kist her bir böbrekte
Renal tümörler ile ilgili genetik kistik hastalıklar
• Von Hippel-Lindau (VHL) sendromu– Otozomal dominant geçişli– VHL gen tümör supresör etkilidir– 3q25 yerleşimindeki gende mutasyonlar saptanabilir
• Tuberous Sclerosis Complex (TSC)– TSC1 9q32.34 protein: Hamartin– TSC 2 16p13 protein: Tuberin
• Ailevi Renal Hücreli Karsinom– Ailevi renal hücreli karsinomlarda kromozom 3
translokasyonu saptanmıştır.– Translokasyon sonucu DIRC2 (disrupted in renal
cancer) geni oluşmaktadır
Renal tümörler ile ilgili genetik kistik hastalıklar von Hippel-Lindau (VHL) sendromu
– Göz (hemangioblastoma)– Serebellum (hemangioblastoma)– Spinal kord– Adrenal gland– Pankreas– Epididimis– Renal ve pankreatik kistler
• 1:36.000• Tip I• TipIIA• TipIIB• TipIIC
Renal tümörler ile ilgili genetik kistik hastalıklar
Tuberous Sclerosis Complex (TSC)
• Hamartomlar– Böbrekler (angiomyolipomlar ve kistler)– Beyin– Kalp– Akciğerler– Cilt
• 1:6000
Medüller Kistik Böbrek Hastalığı: MCKD
• Otozomal dominant
• SDBY 20-70 yaşlarında gelişir
• Proteinüri -/minimal
• Medüller kistler USG de görülebilir
• MCKD Tip 1
• MCKD Tip 2: Gut ve hiperürisemi (familiyal juvenil hiperürisemik nefropati)
MCKD Tip 1
• Yavaş ilerleyen böbrek yetmezliğine yol açar• Normal idrar incelemesi, hafif proteinüri veya
mikroskopik hematüri görülebilir• Hiperürisemi ve gut nadir eşlik eder, böbrek
yetmezliğinin ileri evrelerinde görülebilir• Aile öyküsünün alınabilmesi çok önemlidir• Hastaların %40’ında USG de kistler görülebilir• Renal biyopside; tübüler atrofi, intersitisyel
fibrozis, tübüler basal membranda karakteristik lamellasyon
• Spesifik bir tedavisi yoktur
MCKD Tip 2 (Familiyal Juvenil Hiperürisemik Nefropati)
• Mutasyon üromodulin genindedir (UMOD geni)• Hastalığın erken dönemlerinden itibaren (<20
yaş)hiperürisemi ve gut gözlenir• Progressif böbrek yetmezliğine yol açar• Mutant uromodulin tübüllerde birikir• Böbrek biyopsisinde tübülointersitisyel hastalık saptanır,
ürat kristalleri gözlenmez• Tanıda ailede böbrek yetmezliği ve gut hikayesi, normale
yakın idrar bulguları saptanması önemlidir• USG bulgusu genellikle saptanmaz• Mutasyon analizi kesin tanı için yapılabilir
Kistik Böbrek Hastalıkları• Genetik geçişliler
– Otozomal dominant (OD)• OD polikistik böbrek hastalığı• Erişkin başlangıçlı medüller
kistik hastalık • Von Hippel-Lindau sendromu• Tuberoz sklerozis
– Otozomal resesif (OR)• OR polikistik böbrek
hastalığı• Juvenil nefronofitizis• Meckel-Gruber sendromu
– X-bağımlı• Orofasiyaldigital sendrom tipI
• Genetik olmayanlar– Gelişimsel
• Medüller sünger böbrek• Renal kistik displazi
– Multikistik displazi– Alt üriner sistem obs. İle
kistik displazi• Diffüz kistik displazi
– Sendromal– Non-sendromal
– Akkiz• Basit kistler• Hipokalemik kistik hastalık• Akkiz kistik böbrek hastalığı
ARPKD• Renal toplayıcı kanallarda dilatasyon ve biliyer duktal
ektaziyle karakterizedir• 1:20000 (canlı doğumda)• 1994 (Gen lokus 6p12.1-p21)• 2002 (Ward ve ark)
– PKHD1 klonlandı• Hastaların çoğu inutero veya doğumda tanınır• Ekojenik böbrekler, oligohidroamniyoz saptanır• Potter fenotipi: pulmoner hipoplazi+ekstremite spinal
anomaliler+tipik yüz görünümü• Hipertansiyon %70-80 ilk aylardan itibaren görülür• Hematüri, proteinüri, steril piyüri
ARPKD• Prenatal tanıda fetal USG, genetik test yapılabilir• Postnatal tanıda görüntüleme yöntemleri kullanılabilir• Perinatal mortalite %30-50• Kombine Kc ve böbrek nakli gerekebilir
Juvenil NefronofitizisKlinik
presantasyonGen Exons Protein
Juvenil form NPHP1 (2q12-13)
NPHP4 (1p36)
20
30
nephrocystin
nephrocystin-4/ nephroretinin
Adolesan form
Senior-Løken
sendromu
NPHP3 (3q21-q22)
NPHP5 (3q)
IQCB1
27
13
nephrocystin-3
nephrocystin-5
Infantil form NPHP2 (9q22-31)
INVS
16 inversin
• Çocuk ve adolesanlarda SDBY vakalarının %6-15’ini oluşturur
• Hastalığın başlangıç yaşına göre:– İnfantil– Juvenil– Adolesan
• İdrar konsantrasyon defekti• Poliüri/polidipsi• Böbrek yetmezliği• Gelişme geriliği• Retinitis pigmentosa, retinal distrofi, nistagmus
Juvenil Nefronofitizis
Medüller Sünger Böbrek
• Medüller ve papiller bölgedeki toplayıcı kanallarda dilatasyonla karakterizedir (sünger görünümü)
• Konjenital hemihipertrofi, Beckwith-Wiedeman sendromu, Ehler-Danlos sendromu ve Marfan sendromu gibi durumlara eşlik edebilen gelişimsel bir bozukluktur
• Sıklık 1:5000• Genellikle asemptomatiktir• Taş hastalığı, hematüri ve infeksiyonla ortaya çıkabilir• Böbrek yetmezliğine progresyon göstermesi son derece
nadirdir
• Kistik böbrek hastalıkları• Genetik proteinürik / hematürik
hastalıklar• Böbrek ile ilgili lizozomal ve
peroksizomal hastalıklar• Genetik tubüler hastalıklar• Ailesel su ve sodyum metabolizması
bozuklukları• Genetik geçişli trombotik
mikroanjiopatiler
HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI
Genetik Glomerüler Sendromlar
• Alport sendromu
• İnce basal membran hastalığı
• Tırnak-patella sendromu
• Ailesel fokal segmentalglomerüloskleroz
• Ailesel Ig A nefropatisi
Basal membrandaki tipIV kollagenin spesifik proteinlerini (alfa 3-5 zincirleri) etkileyen mutasyonlar sözkonusudur
Başlıca bulgular: Hematüri Proteinüri ile beraber progressif nefrit Böbrek yetmezliği Sensörinöral sağırlık Okuler anormallikler (anterior lentikonus-patognomonik bulgu-,
makulopati) Sıklık = 1/5000 X-bağımlı AS vakaların %80 ini oluşturur Kardinal bulgu HEMATÜRİDİR.
Alport Sendromu: (AS)
İnce Basal Membran Hastalığı
• Benign familiyal hematüri• Genel populasyonda %5-9 • COL4A3 ve COL4A4 genlerinde heterozigot
defektler söz konusudur• Otozomal dominant • Aile öyküsü %30-50 +• Mikroskopik hematüri, makroskopik hematüri,
yan ağrısı görülebilir• Proteinüri ve hipertansiyon nadirdir• Uzun dönem prognoz genellikle iyidir
Tırnak-Patella Sendromu: (Osteoonikodisplazi)
• Otozomal dominant (kromozom 9)• Patella yokluğu veya hipoplazisi• Distrofik tırnaklar• Bileklerde ve iliak kanatlarda displazi• 22:1.000.000 (insidans)• Renal bulgular (proteinüri, hematüri, nefrotik
sendrom, hipertansiyon) hastaların %50’sinde görülür
• Ortalama 33 yaşında hastaların %30’unda son dönem böbrek yetmezliği gelişir
• Otozomal resesif kalıtım– Fin tipi konjenital NS (NPHS1- 19q13)– Steroid-resistan NS (NPHS2-1q25-31)– Pierson sd (LAMB2 - 3p14-p22) – (mikrokoria-konj NS)
• Otozomal dominant kalıtım– FSGS-1 locus: krom 19q13 (ACTN4)– FSGS-2 locus: krom 11q21-q22 (TRPC6)– FSGS-3 locus : krom 6 (CD2-associated protein)– WT1 – Epstein sd : MYH9 (non muscle myosin heavy chain IIA)
• Mitokondriyal sitopati ile birlikte (MELAS sendromu)– Genellikle sağırlık ve/veya diyabet ve/veya diğer
eksrarenal hastalıklar ile, ancak proteinüri ilk semptom olabilir. En sık mutasyon: A324G
Ailesel Nefrotik Sendromlar/FSGS
• Kistik böbrek hastalıkları• Genetik proteinürik / hematürik
hastalıklar• Böbrek ile ilgili lizozomal ve
peroksizomal hastalıklar• Genetik tubüler hastalıklar• Ailesel su ve sodyum metabolizması
bozuklukları• Genetik geçişli trombotik
mikroanjiopatiler
HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI
Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal hastalıklar
• Fabry hastalığı
• Sistinoz
• Hiperoksalüri
Fabry Hastalığı -galactosidase A eksikliğine bağlı X-
bağlı geçişli
Akroparestezi, angiokeratoma, hipohidrozis ya da korneal/lenticular lezyonlar
Renal, kardiovasküler ve serebral hastalık
Hasta gen Xq22.1 üzerinde yer alır
İzole renal hastalık:
Proteinüri ve yüksek kan basıncı
Tanı renal biyopsi ile yapılır
200 üzerinde mutasyonPrenatal tanı +
rekombinant -galactosidase A
Sistinoz
• Sistinoz: otozomal resesif geçişli, CTNS geninde (17p13) de mutasyon sonucu lizozomlarda sistin birikimi– İnsidans ~ 1 : 200,000 yenidoğanda– Tüm dünyada ~ 2000 sistinozlu hasta
• İnfantil nefropatik, juvenil, adolesan tipler
• ilk 9 eksonda 65 kb bir delesyon
• Hızlı bir PCR yöntem gelişmiştir
Primer Hiperoksalüri
• PH1– AGXT gen defekti– Glyoxylate aminotransferase enzim eksikliği– Enzim analizi ile tanı konulan olguların
ancak % 47’sinde mutasyon gösterilmiş.– Prenatal tanı ve taşıyıcılık açısından değerli – Kromozom bölge: 2q36-37
• PH2– GRHPR gen defekti– Glyoxylate reductase/hydroxypyruvate
reductase enzim eksikliği– Gen sembolü: GRHPR– Kromozom bölge: 9cen
• Kistik böbrek hastalıkları• Genetik proteinürik / hematürik
hastalıklar• Böbrek ile ilgili lizozomal ve
peroksizomal hastalıklar• Genetik tubüler hastalıklar• Ailesel su ve sodyum metabolizması
bozuklukları• Genetik geçişli trombotik
mikroanjiopatiler
HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI
Genetik Tübüler Bozukluklar• Ailesel glukoz-galaktoz malabsopsiyonu• Herediter renal glikozüri• Aminoasidüriler
– Sistinüri– Hartnup hastalığı– İminoglisinüri– Lisinürik protein intoleransı
• Herediter ürik asit tutulum bozuklukları– Renal hipoürisemi– Familiyal juvenil hiperürisemik nefropati
• Fanconi sendromunun kalıtsal nedenleri– Sistinozis– Galaktozemi– Fruktoz intoleransı– Tirozinemi– Wilson hastalığı– Lowe sendromu (okuloserebrorenal sendrom)– Dent hastalığı
• Kistik böbrek hastalıkları• Genetik proteinürik / hematürik
hastalıklar• Böbrek ile ilgili lizozomal ve
peroksizomal hastalıklar• Genetik tubüler hastalıklar• Ailesel su ve sodyum metabolizması
bozuklukları• Genetik geçişli trombotik
mikroanjiopatiler
HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI
Ailesel Su ve Sodyum Metabolizması Bozuklukları
• Bartter sendromu• Gitelman sendromu• Liddle sendromu• Mineralokortikoid fazlalığı• Glukokortikoidle düzeltilebili aldosteronizm• Adrenal enzim eksiklikleri
– 17 alfa-hidroksilaz eksikliği– 11 beta-hidroksilaz eksikliği
• Psödohipoaldosteronizm tip 1• 21-hidroksilaz eksikliği• Aldosteron sentaz eksikliği• Gordon sendromu• Konjenital nefrojenik diabetes insipitus
• Kistik böbrek hastalıkları• Genetik proteinürik / hematürik hastalıklar• Böbrek ile ilgili lizozomal ve peroksizomal
hastalıklar• Genetik tubüler hastalıklar• Ailesel su ve sodyum metabolizması
bozuklukları• Genetik geçişli trombotik
mikroanjiopatiler
HEREDİTER VE KONGENİTAL BÖBREK HASTALIKLARI
Genetik geçişli trombotik mikroanjiopatiler
• Hemolitik Üremik Sendrom (HUS)– C3 konvertaz aktivitesini kontrol eden faktör H
fonksiyonunda azalma HUS ve MPGN II oluşumunda rol oynar.
– Ailevi ve sporadik HUS vakalarında faktör H mutasyonları gösterilmiştir.
• Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)– Von Willebrand-cleaving protease ADAMTS13
eksikliği TTP oluşturur.– Mutasyon 9q34 bölgesinde ADAMTS13 genindedir.