Herancamonogenicanaotradicional

Padrões de Herança Monogênica e Não-tradicional

PADRÕES DE HERANÇA

MONOGÊNICA ou MENDELIANA

Carolina F. Moura de SouzaServiço de Genética Médica - HCPDepartamento de Genética-UFRGS

Genético Ambiental

Escorbuto

TuberculoseDiabetes

Estenose Hipertrófica Piloro

Espinha bífida

Comuns

Multifatoriais

Risco recorrência mais baixo

Distrofia muscular Duchenne

Fenilcetonúria

Raras

Unifatoriais

Risco recorrência mais alto

Alguns conceitos:• Lócus: posição do gene em um cromossomo

• Alelo: formas alternativas de informação genética num lócus

• Genótipo: constituição genética em todos os locis ou em um lócus isolado

• Fenótipo: expressão observável de um genótipo – a nível bioquímico ou morfológico

• Homozigoto: alelos idênticos• Heterozigoto:alelos diferentes. Heterozigoto composto –

presença de 2 alelos mutantes diferentes

Tipos de Herança

• Autossômica Recessiva

• Autossômica Dominante

• Ligada ao Sexo (cromossomo X): recessiva, dominante

Herança AR

• afeta homens e mulheres em igual proporção;

•afeta apenas uma geração de uma irmandade;

•herda-se um alelo mutante de cada genitor (normais)

•consangüinidade é freqüente;

•risco de recorrência é de 25%

Fenilcetonúria

Fibrose cística

Aaaa aa

AaAa

A?AaAa

A?

Herança AD

•homens e mulheres afetados em

igual proporção e com a mesma

probabilidade de transmitir o

fenótipo aos seus descendentes;

• transmissão vertical- risco 50%

• todas as formas de transmissão

são observadas

•penetrância/expressividade/mutação nova/mosaicismo germinal

•AA mais grave que Aa?

Polidactilia MsIs Polidactilia MsIs e MsSs

Neurofibromatose

Hipercolesterolemia familiar

Acondroplasia

Aa aa

Aa

Aa AaAa

Normal

Aa

Aa Aa

Aa

• Retinoblastoma: AD, penetrância 90%

• Qual é o risco de um indivíduo afetado ter um filho com retinoblastoma (cônjuge não é afetado)? 1/2 x 90/100 = 1/2 x 9/10 = 9/20 = 0,45 = 0,45 x 100 = 45%

Herança recessiva ligada ao X

•afeta homens predominantemente;

•transmissão através de portadora para seus filhos homens;

•homens afetados não transmitem a doença para seus filhos do sexo masculino;

•hemizigotos.

•O gene jamais se transmite de homens para homens

Hemofilia clássica

Daltonismo

Distrofia muscular de Duschene

XHXh

XHXh

XHY

XHY XHYXHXhXhY

XHYXhY

XhY

• Mas lembrem: nem todo o cromossomo X é inativado!!!

• A região pseudo-autossômica do cromossomo X nunca é inativada.

Herança dominante ligada ao X

-homens e mulheres afetados;

-mulheres afetadas mais freqüentemente;

-mulheres mais levemente afetadas;

-homens transmitem a doença apenas para suas filhas mulheres- homens afetados não tem nenhum filho afetado e nenhuma filha normal

Raquitismo hipofosfatêmico

Deficiência de OTC

Síndrome de Rett

XRXrXrY

XRXr

XRY

XRYXrY

XrY

XRXr

XRY

XRY

Fenótipo mais grave Fenótipo mais leve

Normal

Lei de Hardy-Weinberg

• p2 + 2pq + q2 = 1

Se freqüência do alelo q é 0,1, a freqüência do alelo q será 0,9

A freqüência de homozigotos pp será 0,81

A freqüência de heterozigotos pq será 2 x 0,1 x 0,9 = 0,18

A freqüência de homozigotos qq será 0,01

PADRÕES DE HERANÇA

NÃO-TRADICIONAL

Carolina F. Moura de SouzaServiço de Genética Médica - HCPDepartamento de Genética-UFRGS

Características não mendelianas

• Imprinting genômico• Repetição de expansões • DNA mitocondrial

há doenças genéticas que não seguem estes padrões de herança tradicionais – monogênicas.

Postulados que apresentam exceções

1. Os alelos mutantes são transmitidos dos pais para a prole de modo inalterado EXCEÇÃO: doenças de expansões de nucleotídeos.

2. Os alelos de um dado gene de ambos os pais são expressos na prole de modo igual EXCEÇÃO: doenças com imprinting genômico.

3. A herança mendeliana clássica mostra padrões de herança nuclear cujos heredogramas seguem padrões bem estabelecidos EXCEÇÃO: doenças com mutação no DNA mitocondrial.

Doenças com Expansões de Nucleotídeos

Doenças com Expansões de NucleotídeosDoenças com Expansões de Nucleotídeos

Seqüências repetidas de trinucleotídeos (geralmente):

ocorrem ao longo de todo genoma humano (introns e exons)considerados como polimorfismos na população transmissão estável para a prole

CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG 1 2 3 4 5 6 ...... 34 normal

Pré-mutações e mutações: os valores que ultrapassam a variação normal são divididos em pré-mutações e mutações. As pré-mutações e as mutações são instáveis.

Pré-mutação:

expansões acima da variação normal, mas que são associadas com um fenótipo normal (geralmente) instáveis em sua transmissão para a prole e podem levar a uma mutação completa na prole.

CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG 1 2 3 4 5 6 ...... 36 pré-mutação (fenótipo normal)

Transmissão para a prole

CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG1 2 3 4 5 6 ...... 80 mutação(fenótipo alterado)

expansão

Para cada uma das doenças genéticas causadas por repetições de trinucleotídeos: tendência para o tamanho da repetição do alelo aumentar quando a pre’-mutação é transmitida para a prole.

Quanto maior for a expansão, maior a chance de ocorrer expansão na próxima geração.

Tamanho da repetição: correlação forte com a gravidade da doença e idade de início dos sintomas.

Expansão: influenciada pelo sexo do genitor que a transmite.

Ver tabela 4.3, página 94 do Jorde.

Fenômeno de antecipação:

Aumento na gravidade das características clínicas e diminuição da idade de início dos sintomas a medida que o gene é passado de geração a geração.

é devido à mutação dinâmica que aumenta de tamanho através de gerações sucessivas.

como o tamanho da expansão se correlaciona com a gravidade dos sintomas e a idade de início tem se visto um aumento na severidade e início mais precoce dos sintomas a cada geração sucessivaANTECIPAÇÃO.

Mecanismo pelo qual as expansões levam à doença: incertos.

Ex1. X frágil (mutação completa metilação de ilha CpG, provável promotor do gene FMR1 silenciamento do gene)

Ex2. Doenças específicas neuronais repetições CAG poliglutaminas

Perda progressiva do controle motor (coréia)

Distúrbios psiquiátricos (demência/distúrbios afetivos)

Curso clínico progressivo: intervalo diagnóstico-morte 15 anos

História natural: dificuldade de deglutição pneumonia de aspiração 1ª causa de morte; ICR e hematoma subdural (TCE), suicídio.

Tratamento: suporte (haloperidol e benzodiazepínicos para a coréia, antidepressivos e antipsicóticos em geral para o quadro psiquiátrico).

Doença de Huntington - clínica

Doença de Huntington - Genética

Herança: AD

Epidemiologia: 1:20.000 caucasianos idade de início:30-50 anos (2-80)

Localização:

4p16.3 Taxa de mutação:1:106/lócus/geração

Pessoas não-afetadas:11-35 cópias CAG (pré-m: 27-35)

Pessoas com a doença: 36-100 cópias CAG (alelos de 36-40 têm penetrância reduzida)

Expansão das repetições: via paterna; 80% dos casos com início antes dos 20 anos têm expansões maiores transmitidas pelo pai.

Produto gênico Huntingtinina função:desconhecida. Quando mutada: leva a um acúmulo de agregados tóxicos protéicos no SNC MORTE NEURONAL PRECOCE.

cromossomo 4

Distrofia Miotônica

Herança: AD

Epidemiologia: 1:8.000 é o tipo de distrofia mais comum que afeta adultos

Quadro clínico:Distrofia muscular

Miotonia

Arritmias cardíacas

Catarata

Atrofia testicular

Localização: cromossomo 19 (19q13.3)

Proteína quinase

Pessoas não-afetadas: 5-35 cópias CTG

Pré-mutação:35-49 cópias CTG

Pessoas com a doença: a partir de 50 CTG

Síndrome do X-Frágil

Herança: AD

Epidemiologia: 1:1.250 homens; 1:2.500 mulheres é a causa herdada isolada mais comum de RM 40% de todos os casos de RM.

Quadro clínico: face longa

orelhas proeminentes

mandíbulas proeminentes

hipermobilidade articular

macroorquidismo

pés chatos

retardo mental

NORMAL: 5-44 cópias.

HOMENS E MULHERES TRANSMISSORES (PRÉ MUTAÇÃO): 45-200cópias. Os alelos de 45-58 nem sempre são instáveis.

SÍNDROME DO X FRAGIL: >200 cópias

Quando a transmissão é de mãe para um filho homem ocorre a expansãodesta PRÉ MUTAÇÃO.

Tende a expandir-se com o passar das gerações

A expressão deste gene é mais alta no cérebro:• Os indivíduos com a mutação completa não possuem mRNA nas suas

células, pois ocorre uma interrupção da transcrição devido aoexcesso de CGG estas repetições estão com alto grau demetilação grande influência sobre a transcrição.

Heredograma na Síndrome do X frágil

>200>200 >200

60-70

70-90

50-55 repetições CGG

70-90

70-90

>90

>200 >200

Cruz- credo!!!

Diagnóstico por ANÁLISE DNA

Examples given are:Male, normal: 29 repeatsFemale, normal: 30 and 28 repeatsFemale, grey zone: 50 repeats (grey zone) and 19 repeats (normal allele)Female, premutation: 84 repeats (premutation) and 22 repeats (normal allele)Male, premutation: 76 repeatsMale, full mutation: No normal band. The full mutation must be confirmed by Southern blotanalysis.

Doenças do Imprinting Genômico

Doenças do Imprinting GenômicoExceção a um dos dogmas da genética, o qual diz que o fenótipo é sempre o mesmo, seja o alelo herdado da mãe ou do pai.

Braço longo do cromossomo 15 (15q11-q13) deleção de 3-4 Mb

Deleção no cromossomo

Herdado do pai:S. Prader-Willi

Herdado da mãe:S. Angelman

Baixa estatura, hipotonia, mãos e pés pequenos, hiperfagia e obesidade, retardo mental brando a moderado, hipogonadismo,transtorno obscessivo-compulsivo.

1:15.00070% deleção

RM grave, convulsões e ataxia, desordens de sono, hiperatividade, falhas de linguagem, disposição feliz e risos paroxísticos

1:15.00070% deleção

Xiiiii...agora que eu não entendo mais nada!!!

Explicação para estas diferenças

Imprinting genômicoFiquei na mesma!

Ativação preferencial de genes dependendo do genitor:

alguns destes genes: transcritos ativos na mãe e não no pai

outros genes: trancritos ativos no pai e não na mãe

Gene que causa a SPW: são vários , mas o mais conhecido é o SNRPN quecodifica uma pequena ribonucleoproteína que expressa-se no cérebro GENEATIVO SOMENTE NO CROMOSSOMO HERDADO PELO PAI

Gene que causa a SA: codifica uma proteína envolvida na degradação de proteínas na rota da umbiquitina que é ativa no desenvolvimento cerebral. O seu produto gênico é a proteína E6AP (umbiquitin protein ligase 3A) GENE SOEMENTE ATIVO NO CROMOSSOMO HERDADO PELA MÃE Portanto... Quando a deleção é no cromossomo materno irá faltar a única cópia ativa deste gene AS.

Metilação

DELEÇÃO:Paterno (cels germinais) materno (cels germinais)

C 15 C15

S. de Prader Willi

DISSOMIA UNIPARENTAL:

A ativação e inativação destes genes ocorre durante a transcrição e estárelacionada com a metilação: o grupo metila CH4 liga-se ao DNA provocandouma inibição da transcrição. O padrão de metilação é diferente no sexomasculino e feminino.

S. PW (ativo)S A (inativo) DELEÇÃO

S. PW (inativo)S A (ativo)

S. PW (ativo)S A (inativo)

S. PW (inativo)S A (ativo)

S. PW (ativo)S A (inativo)

Os dois cromossomos sãopaternos Síndrome deAngelmann

Mecanismos que causam a S. Angelmann e S. Prader-Willi:

% dospacientes

Mecanismo genético Teste para odiagnóstico

Risco derecorrência

70% Deleção na região do gene DNA ou FISH < 1%

25% Dissomia uniparental DNA < 1%

<5% Defeito na região do imprintig DNA > 50%

<1% Translocação balanceada envolvendo aregião 15q11-q13

cariótipo < 1%

Herança Mitocondrial

❖ Organela com dupla membrana responsável pela energia celular;

❖ Possui o seu próprio DNA mtDNA

❖ A energia celular é gerada pelo processo de fosforilação oxidativa (OXPHOS) que ocorre no espaço inter membrana da mitocôndria.

Sinais e sintomas clínicos: multissistêmicaOlhos

Oftalmoplegia, ptose, catarata, retinopatia pigmentar, atrofia óptica

Ouvido

Surdez NSS bilateralGastro Intestinal

Disfagia, Pesudo – obstrução, constipação, falência hepática.

Sistema Nervoso Periférico

Miopatia, neuropatia sensorialMAIS: Baixa estatura, fadiga, intolerância aos exercícios. çld

Sistema Nervoso Central

Encefalopatia, convulsão, demência, psicose, depressão, ataxia, enxaquca.

Coração

Cardiopatia hipertrófica ou dilatada, bloqueio de condução cardíaco

Endócriono

DM, hipoparatieroidsmo, hipotireoidismo, falência gonadal

Renal

Disfunçao tubular renal, Fanconi-debre renal

E o mtDNA ?

• É uma pequena molécula circular, de cadeia dupla;

• seqüência determinada em 1981; • 16.569 pares de bases;• compacto, sem introns;• dependente de enzimas codificadas pelo

núcleo para a replicação, transcrição, reparo e outras atividades.

mtDNA

• contém 37 genes: – 2 RNAs

ribossômicos – 22 RNA

transportadores– 13 RNA

mensageiros= 13 proteínas da CRM

16 569 pb

• Código universal distinto:– AUA (isoleu) e AUG metionina – UGA (parada) e UGG (arginina)

triptofano– AGA e AGG (arginina) parada

• Poliplasmia: – 1 célula possui várias mitocôndrias e cada

mitocôndria possui até 10 cópias do mtDNA

mtDNA

HERANÇA MITOCONDRIAL

• Hereditariedade materna: as mitocôndrias e o mtDNA são transmitidos exclusivamente pela mãe.

• Segregação mitotica: devido à poliploidia mitocondrial, uma distribuição aleatória do mtDNA pelas células filhas ocorre durante a mitose.

HERANÇA MITOCONDRIAL

• Limiar de expressão: o fenótipo irá depender da proporção relativa das moléculas de mtDNA normais e mutadas dentro de cada célula ou tecido afetado.

• Heteroplasmia: cada célula humana contém 100 mitocôndrias e cada uma contém 2 a 10 cópias de mtDNA com a alta taxa de divisões e mutações dentro da célula, podem coexistir na mesmo célula moléculas normais e mutadas.

nN

CÉLULA PROGENITORA

N

Proliferação mtDNA e Citocinese

Segregação Randomizada

90% 70% 50% 30% 10%

Limiar para a expressão fenotípica

FENÓTIPO FENÓTIPO

A herança materna:

Cada célula humana contém 100

mitocôndrias e cada uma contém 2 a 10 cópias de mtDNA

Herança mitocondrial