Hepatitis B Virus-Related Glomerulonephritis: Not a Predominant
Cause of Proteinuria in Korean Patients with Chronic Hepatitis
BJeong-Ju Yoo,1Jeong-Hoon Lee,1Jung-Hwan Yoon,1Minjong Lee,1Dong
Hyeon Lee,1Yuri Cho,1Eun Sun Jang,2Eun Ju Cho,1Su Jong Yu,1Yoon Jun
Kim,1and Hyo-Suk Lee11Department of Internal Medicine and Liver
Research Institute, Seoul National University College of Medicine,
Seoul National University Hospital, Seoul 110744, Republic of
Korea2Department of Internal Medicine, Seoul National University
College of Medicine, Seoul National University Bundang Hospital,
Seongnam City, Gyeonggi-do, Seoul 110744, Republic of KoreaReceived
15 October 2014; Revised 28 January 2015; Accepted 29 January
2015Academic Editor: PaoloGionchettiCopyright 2015 Jeong-Ju Yoo et
al. This is an open access article distributed under the Creative
Commons Attribution License, which permits unrestricted use,
distribution, and reproduction in any medium, provided the original
work is properly cited.AbstractBackground/Aims. Hepatitis B virus
(HBV) can form immune complexes which may result in various types
of glomerulonephritis (GN). However, proteinuria can occur because
of other kidney diseases besides HBV-related GN (HBV-GN). The aim
of this study is to elucidate the causes of proteinuria and report
on the clinical outcomes of HBV-GN. Methods. We reviewed the
medical records of patients positive for serum hepatitis B surface
antigen who underwent renal biopsies due to proteinuria at a
tertiary medical center in Korea. Results. A total of 55 patients
were included. HBV-GN was diagnosed in 20 (36.4%) of the patients
by confirming the presence of immune complexes (12 of 13
membranoproliferative glomerulonephritis, 7 of 8 membranous
glomerulonephritis, and 1 of 13 immunoglobulin A nephropathy).
Twenty-one patients had other types of GN. A total of 13 (65%)
HBV-GN patients were treated with antiviral agents for a median of
11 months. However, the degrees of proteinuria were not
significantly reduced in the antiviral intervention group when
compared to the control group. Conclusions. Proteinuria can be
caused by various glomerular diseases and HBV-GN accounts for
one-third of total GN cases. Well-designed prospective study is
needed to assess whether antiviral therapy against HBV infection
may improve the prognosis of HBV-GN.1. IntroductionMarked
differences are seen in the epidemiology of hepatitis B virus (HBV)
infection between various regions [1]. In Korea, the prevalence of
HBV infection is as high as approximately 5%, and HBV infection is
the most important cause of chronic liver disease including liver
cirrhosis and hepatocellular carcinoma [2]. HBV infection can also
manifest extrahepatically with diseases such as polyarteritis
nodosa, a systemic necrotizing vasculitis mediated by immune
complexes [3]. HBV-related glomerulonephritis (HBV-GN) is one of
the extrahepatic manifestations of chronic hepatitis B (CHB)
infection and is an uncommon, but problematic, complication of
chronic hepatitis B (CHB). HBV has been reported to form immune
complexes which can deposit in the glomeruli of the kidney and
result in various types of glomerulonephritis (GN). HBV-GN may
present with mild to moderate proteinuria, nephrotic syndrome, and
hematuria [4].Diagnosis of HBV-related GN (HBV-GN) is made through
a series of serological markers of HBV, as well as by renal biopsy.
The most common findings in renal histology are membranous
glomerulonephritis (MGN), membranoproliferative glomerulonephritis
(MPGN), and mesangial proliferative glomerulonephritis [5].
Typically, MGN is more common in children than adults, whereas MPGN
is more common in adults [6]. Various therapeutic approaches for
HBV-GN have been tested, including interferon, lamivudine, and
entecavir therapy with or without corticosteroid [711]. Some case
series suggested that antiviral agents may improve proteinuria and
renal outcome [12, 13]. However, most of the results are derived
from small-scale case series, and a standard of care has not been
established yet.Proteinuria in CHB patients can occur due to HBV-GN
but is also a result of primary kidney disease, such as diabetic
nephropathy, hypertensive nephropathy, multiple myeloma, or
amyloidosis [1]. However, no reports have described the cause of
proteinuria among CHB patients. In this study, we aimed to
elucidate the causes of proteinuria, as well as the clinical
importance and outcome of HBV-GN among Korean CHB patients.2.
Patients and Methods2.1. PatientsWe retrospectively reviewed the
medical records of patients with seropositivity for hepatitis B
surface antigen (HBsAg) who underwent renal biopsies for clinically
significant proteinuria (>500mg/day, observed within the last 3
months) from May 2005 to March 2011 at a single tertiary medical
center, Seoul National University Hospital (Seoul, Republic of
Korea).Patients with high probability of diabetic nephropathy
(i.e., diabetic retinopathy or >10 years history of diabetes
mellitus (DM)) or hypertensive nephropathy (i.e., previous history
of hypertensive urgency or crisis) were excluded from this study.
Those who had evidence of coinfection with hepatitis C, hepatitis
D, and/or human immunodeficiency virus were excluded. The study
protocol conformed to the ethical guidelines of the World Medical
Association Declaration of Helsinki and was approved by the
Institutional Review Board of Seoul National University Hospital
(IRB number H-9908-058-003).
2.2. The Clinical DataIn every patient we recorded clinical data
including age, gender, comorbidities (DM, hypertension), renal
histology reports (light microscopy, electron microscopy, and
immunohistochemistry), and the use of antiviral agents (interferon
or nucleos[t]ide analogues) at the time of kidney biopsy
performed.If a patient was treated with antiviral agents, changes
in parameters were determined by collecting data before and after
treatment. Routine blood tests included complete blood counts,
serum alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase,
direct and total bilirubin, albumin, cholesterol, blood urea
nitrogen (BUN), and creatinine. Laboratory data were obtained every
three months from the date of performance of renal biopsy.Renal
function was evaluated using serum creatinine levels and degree of
proteinuria. Protein excretion and creatinine clearance were
assessed on random spot urine protein-to-creatinine ratio and urine
dipstick tests. Urine dipstick measurements were performed using
Uropaper alpha III-9L (Shinyang Chemical Co., Ltd., Korea). Urine
dipstick results were reported as 0 to 4+ using an automated reader
(US-3100R Plus; EIKEN Chemical Co., Ltd., Japan). Urinary protein
concentration was graded as follows: (0mg/dL), (300mg/dL).
Glomerular filtration rate was assessed using the Cockcroft-Gault
formula. The proportion of HBV-GN in CHB patients with proteinuria
and change in renal function over time classified by antiviral
treatment was evaluated.2.3. Pathological StudyThe determination of
renal pathology was made by pathologists with at least 10 years
experience. Renal biopsies, all of which contained at least six
glomeruli, were processed for light, electron, and
immunofluorescent (stained for human immunoglobulins G/M/A, C3, and
fibrinogen) microscopy using standard methodologies previously
described [14]. Indirect immunofluorescence testing was carried out
for HBsAg using the rabbit anti-HBs reagents as the primary
antibody [14]. The lesions with glomerular nephritis were
classified according to the 1990 WHO Classification Criteria [15].
The diagnosis of HBV-GN was established by serologic evidence of
HBV antigens/antibodies, presence of an immune complex
glomerulonephritis, immunohistochemical localization of 1 or more
HBV antigens, and pertinent clinical history, when available
[16].2.4. Statistical AnalysisStatistical analysis was performed
using PASW version 18 (IBM; Chicago, IL, USA). Comparisons were
made between the intervention group and the control group.
Proportions were compared using the Mann-Whitney test, Chi-square
test, or Fishers exact test, where appropriate. A value of less
than 0.05 was considered statistically significant.3. Results3.1.
Baseline CharacteristicsOne hundred and twenty-four patients with
seropositivity for HBsAg underwent kidney biopsy during the study
period. Sixty-nine patients were excluded because kidney biopsy was
performed for other reasons aside from proteinuria (e.g.,
hematuria, acute renal failure, or renal mass). A total of 55 HBsAg
positive patients with proteinuria were analyzed in this study. The
median age of patients was 51.0 years, and 46 (84%) were males. Six
patients (10.9%) had DM, 16 (27.3%) had hypertension, and 13
(23.6%) had concomitant hematuria. The median serum levels of BUN
and creatinine were 19.0mg/dL and 1.2mg/dL, respectively. The
median glomerular filtration rate was 54.2mL/min, estimated by the
Cockcroft-Gault equation. The median value of spot urine
protein-to-creatinine ratio was 3.5mg/g (Table 1).
Table 1: Baseline characteristics of total patients () and
HBV-GN patients () categorized by antiviral treatment
subgroups.3.2. Distribution of Histological Diagnosis in HBV
Patients with ProteinuriaKidney biopsies were performed on 55
patients with significant proteinuria. The most common final
histological diagnoses included MPGN in 13 (23.6%), MGN in 8
(14.5%), and immunoglobulin A nephropathy (IgAN) in 13 (23.6%).
Twenty-one patients had other types of GN including focal segmental
glomerulosclerosis 3 (5.4%), minimal change disease 3 (5.4%), and
diabetic nephropathy 7 (12.7%) (Table 2).
Table 2: Frequency of HBV-GN among patients with proteinuria and
hepatitis B and diagnostic distribution of renal pathologies in
HBV-GN patients.HBV-GN was diagnosed in 20 (36.4%) eligible
patients by confirming immune complex deposition: 12 patients (60%)
showed MPGN, 7 (35%) showed MGN, and 1 (5%) showed IgAN (Table 2).
The remaining 63.6% of patients displayed other types of GN.3.3.
Changes in Renal Function among HBV-GN Patients over Time
Categorized by Antiviral TreatmentThirteen of the 20HBV-GN patients
were treated with antiviral agents (the intervention group): 6 with
lamivudine, 5 with entecavir, 1 with clevudine, and 1 with
pegylated interferon alpha-2a. The median duration of antiviral
treatment was 11 months (range, 334 months). The remaining 7
patients underwent no antiviral treatment (the control group).
Baseline characteristics of both groups are described in Table 1.
Baseline HBV DNA level was higher in the intervention group
compared with the control group. Otherwise there was no significant
difference in baseline characteristics between the two groups.
Among the patients who were treated with antiviral agents, 7
patients (54%) showed complete virologic response and 6 (46%)
showed partial virologic response. We evaluated the clinical
efficacy of treatment by using two outcome measures: changes in
serum creatinine and amount of proteinuria (spot urine
protein-to-creatinine ratio and dipstick analysis).In the
intervention group, the median value of serum creatinine at
baseline and at 3, 6, 12, and 24 months was 2.8, 2.5, 3.0, 3.8, and
3.9mg/dL, respectively. The value of serum creatinine tended to
increase, and there was no significant difference between the
intervention and the control groups (Figure 1(a)).
Figure 1: Changes in renal function as determined by serum
creatinine level (a) and amount of proteinuria as determined by the
urine protein-to-creatinine ratio (b) classified by antiviral
treatment over time. Degree of proteinuria was not reduced, and
renal function was not significantly improved in the antiviral
intervention group when compared to the control group.In the
intervention group, the median value of random urine
protein-to-creatinine ratio was 2.0mg/g at baseline, 4.3mg/g at
month 3, 2.2mg/g at month 6, 2.6mg/g at month 12, and 1.8mg/g at
month 12. No significant difference was noted in the amount of
proteinuria between two groups (Figure 1(b)). The degree of
proteinuria was also evaluated by dipstick grading. Each group was
divided into three groups based on results of the dipstick protein
grading change: increased, decreased, and no significant change.
The intervention group showed a 46% decrease in proteinuria whereas
the control group showed a decrease of 57%. This difference was not
considered statistically significant () (Figure 2).
Figure 2: Changes in proteinuria as determined by a urine
dipstick test and classified by antiviral treatment. Decrease in
proteinuria between the intervention group and the control group
was not considered statistically significant ().4. DiscussionOne of
the aims of this study was to evaluate the causes of proteinuria
among Korean CHB patients and to assess the clinical outcomes of
HBV-GN. Our study showed that more than half of the patients with
significant proteinuria in CHB were not related to HBV-GN. HBV-GN
was diagnosed in 36.4% CHB patients with significant proteinuria
and the remaining 63.6% of patients displayed other types of
nephropathy aside from HBV-GN. To our knowledge, only a few reports
have examined the significance of proteinuria in CHB, and no
studies have reported the percentages of HBV-GN. Our study showed
that HBV-GN only accounts for approximately one-third of the
patients with proteinuria in CHB. The results obtained here suggest
that when ascertaining the cause of proteinuria is difficult,
kidney biopsy should be considered.Several reasons may explain the
relatively low incidence of HBV-GN in the current study. First,
factors other than HBV infection may influence patient outcomes.
Huang et al. have reported that DM was the most important factor
associated with proteinuria, followed by hypertension, anti-HCV
seropositivity, body mass index, age, and triglyceride levels in
HBV-infected subjects [17]. Although we excluded some of the
confounding comorbidities, patients with DM and hypertension
accounted for 10.9% and 27.3% of the patients enrolled in the
study, respectively. Consequently, these diseases may be
responsible for the proportion of HBV-GN observed. These findings
suggest that HBV-GN may be considered as the cause of proteinuria
in CHB, but metabolic abnormalities, such as DM, hypertension,
obesity, and dyslipidemia, as well as age, should also be
considered.Histological diagnosis is mandatory for the diagnosis of
HBV-GN, but it is not easily distinguished from forms. Comparison
of idiopathic GN with HBV-GN is difficult, but some differences
were noted. First, mesangial deposits were more frequently noted in
patients with HBV-associated MGN when compared to others with
idiopathic MGN [14]. Second, most of the children with
HBV-associated MGN are reported to be characterized by the
histological features of MPGN in addition to those of idiopathic
MGN [18]. In general, HBV-GN displayed a wide morphological
spectrum along with overlapping ultrastructural features in MGN and
MPGN when compared to typical MGN and MPGN [19]. Another
distinguishing characteristic of HBV-GN is that the subepithelial
immune deposits are frequently associated with subendothelial or
mesangial deposits [18, 20]. This is in contrast to idiopathic MGN,
where deposits are seen in a predominantly subepithelial location
[21]. Pathologists distinguish HBV-GN from idiopathic GN with these
findings, but interobserver discrepancy still exists between
pathologists. Although the renal pathology of our study is based on
the judgment of expert pathologists, diagnosis was made by
different pathologists, so different conclusions might have been
reached had other pathologists been consulted.The results of
histological diagnosis of HBV-GN showed that MPGN was most common,
followed by MGN and IgAN. These results correspond to those of
earlier studies. Kim et al. reported that the frequency of MPGN was
42.6%, MGN 35.5%, mesangial glomerulonephritis 20.0%, and minimal
change disease 18.8% [22]. Lee et al. reported that MPGN was most
common, followed by MGN and IgAN [14]. Yoon et al. reported that
the frequency of MGN was 35.7%, mesangial glomerulonephritis 28.6%,
MPGN 25%, and minimal change disease 10.7% [23].Another major
finding of this study was that antiviral therapy against HBV
infection failed to improve the renal prognosis of HBV-GN.
Consequently, we reached the conclusion that the degree of
proteinuria was not reduced, and renal function was not
significantly improved in the antiviral intervention group when
compared to the control group, although more than half of the
intervention group showed complete virologic response. These
findings contrast with the results of previous studies, which
indicated that most patients with HBV-GN were successfully treated
by antiviral therapy and that the overall estimate for remission of
nephrotic syndrome was more than 60% [13, 24]. We suppose that the
following factors may contribute to the outcome. First, a
retrospective study design and small sample size may have caused
this negative result. Besides, heterogeneous antiviral regimens and
doses may have also confounded the effect of treatment. Second, the
fact that most patients were adults may be another possible reason
for failure of antiviral treatment to improve renal function. The
natural history of HBV-associated nephrotic syndrome shows gradual
improvement in younger patients, whereas, in adults, it generally
continues to progress with a low remission rate [25, 26]. The
median age of patients in the present study was 48.3 years and they
are thought to be acquiring chronic HBV infection in perinatal
period. In these patients, HBV DNA integrates into host-cell
chromosomal DNA and this makes the antiviral therapy less
effective. If we had studied more patients including children, the
results may have been different. Thus, well-designed prospective
studies in younger patients are warranted. Third, there is a
possibility that antiviral therapy might not be effective when
irreversible structural changes in the glomeruli and immune deposit
exist. In our study, all the patients showed complete or partial
virologic response, but the clinical efficacy of antiviral agents
of renal function was disappointing. It is assumed that immune
deposit and irreversible change still persist even in the absence
of circulating serum HBV DNA, and this reduces the effect of
treatment.In summary, our study showed that HBV-GN was diagnosed in
36.4% of CHB patients with significant proteinuria, while the
remaining 63.6% had other types aside from HBV-GN. The most common
histological diagnosis of HBV-GN was MPGN, followed by MGN and
IgAN. Antiviral treatment failed to demonstrate either improvement
of renal function or reduction in proteinuria.In conclusion,
proteinuria among CHB patients in Korea can be caused by various
entities. HBV-GN is not a single predominant cause of proteinuria
in CHB, and metabolic abnormalitiesshould also be considered.
Insufficient evidence is available to confirm whether antiviral
therapy against HBV infection may improve the renal prognosis of
HBV-GN, and further well-designed prospective studies are
needed.
Terkait HBV GN
Perspektif Sejarah
Menyusul penemuan tengara pada tahun 1965 dari antigen
Australia, kemudian berganti nama menjadi antigen permukaan
hepatitis B (HBsAg), Combes dan rekan kerja pertama menggambarkan
terjadinya nefropati membranosa (MN) karena deposisi glomerulus
kompleks imun antigen yang mengandung Australia dalam 53- tahun
pria pada tahun 1971. [1] jenis histologis yang berbeda dari lesi
glomerulus sejak telah dijelaskan dalam hubungan dengan infeksi
HBV; Namun, yang paling mencolok adalah masih MN.
HBV Virologi
HBV adalah hepatotropic, double-stranded DNA virus dari keluarga
Hepadnaviridae. HBV memiliki dua dikupas virion 42-47 nm diameter,
inti 27-nm internal kelebihan yang tidak lengkap bola 22-nm, dan
genom DNA melingkar dengan panjang bervariasi antara 3.000 dan
3.300 pasangan basa. Genom DNA hanya 4 gen yang mengkode protein
virus. Ini termasuk permukaan (S) gen, yang mengkode 3 bentuk
HBsAg, yang precore / inti (PC / C) gen, yang mengkode protein inti
dan hepatitis B e antigen (HBeAg), gen X, yang mengkodekan X
protein, dan polimerase (P) gen, yang mengkodekan polimerase DNA
virus. HBV sendiri tidak sitopatik, tetapi hepatitis sering
berkembang karena reaksi kekebalan host terhadap hepatosit
terinfeksi. HBV menggunakan strategi replikasi terkait erat dengan
retrovirus, dalam transkripsi RNA menjadi DNA merupakan langkah
penting. Berbeda dengan mekanisme diamati pada infeksi retroviral,
replikasi HBV tidak melibatkan integrasi DNA virus ke dalam DNA sel
inang. Setelah partikel HBV telah terikat dan masuk hepatosit, maka
DNA HBV memasuki inti sel, di mana ia diubah menjadi kovalen
ditutup DNA melingkar, struktur yang sangat stabil yang bertindak
sebagai template perantara untuk copy RNA transkripsi. MRNA
pregenomic ini diangkut ke sitoplasma, di mana ia melakukan dua
fungsi: berfungsi sebagai template untuk sintesis DNA HBV baru dan
mengandung informasi genetik yang diperlukan untuk mengarahkan
sintesis protein virus.
Epidemiologi
Hari ini, HBV menginfeksi 350-400000000 orang di seluruh dunia.
-HBV terkait prevalensi nefropati, terutama MN, berikut pola
prevalensi HBV geografis erat. Infeksi HBV terjadi di seluruh dunia
dan endemik di negara-negara berkembang, seperti Afrika, Eropa
Timur, Timur Tengah, Asia Tengah, Cina, Asia tenggara, Kepulauan
Pasifik dan cekungan Amazon di Amerika Selatan (tingkat prevalensi
hingga 10% atau lebih tinggi).
Penularan vertikal dari ibu ke anak mendominasi di daerah
endemik. Di daerah nonendemic, transmisi horisontal dapat terjadi
melalui selaput lendir (misalnya, kontak seksual), melalui kontak
darah-darah langsung (misalnya, selama transfusi darah) atau
melalui kontak dengan darah atau cairan tubuh dan rute perkutan
(misalnya, praktek jarum berbagi penggunaan narkoba suntikan
terlarang).
Definisi GN-HBV terkait
Peran patogenetik dari HBV pada penyakit ginjal telah menarik
banyak perhatian, karena Combes et al. [1] pada tahun 1971
melaporkan GN dengan kompleks imun dari HBsAg dan antibodi yang
(anti-HBs) pada pasien yang terinfeksi HBV. Pengamatan sebelumnya
dari insiden lebih besar dari perkiraan dari operator HBsAg kronis
antara pasien dengan berbagai bentuk glomerulonephritides
dibandingkan dengan populasi rumah sakit umum di wilayah geografis
yang berbeda cenderung mendukung hipotesis dari hubungan
patogenetik antara infeksi HBV kronis dan GN. [2 , 3] Berbagai pola
morfologi termasuk MN, MCGN, minimal perubahan nefropati dan
mesangial proliferasi GN sejak telah dijelaskan. [2,3]
Satu-satunya cara yang pasti untuk membuktikan bahwa GN tertentu
etiologi terkait dengan infeksi HBV kronis adalah untuk memenuhi
kriteria sebagai berikut:
Patologi harus direproduksi pada hewan percobaan yang terinfeksi
virus;
Demonstrasi antigen-HBV spesifik (s) dan / atau genom di
glomerulus;
Hilangnya lesi patologis dengan pemberantasan virus.
Sayangnya, riset yang solid mereproduksi GN pada hewan percobaan
yang terinfeksi kurang sampai saat ini. Inokulasi primata dengan
jumlah yang bervariasi dari plasma manusia mengandung HBsAg
mengakibatkan lesi yang terdiri dari progresif fokus GN dengan
perubahan mesangial yang berkembang selama periode 4-10 bulan
setelah inokulasi. Penjelasan yang paling mungkin adalah deposisi
kompleks imun. Kemungkinan bahwa deposisi kompleks imun mungkin
dihasilkan dari respon antibodi terhadap plasma manusia yang
disuntikkan dapat dikecualikan, karena pada kelinci disuntik dengan
dosis tunggal bovine serum albumin lesi ginjal yang reversibel dan
tidak terdeteksi oleh 4 minggu setelah injeksi. Dalam primata lesi
ginjal yang progresif, dan perkembangan temporal lesi ini diamati,
yang mirip dengan yang dilaporkan dalam bovine serum albumin
Model-kelinci kronis.
Pengamatan dari infeksi virus hepatitis woodchuck kronis di
woodchucks mengungkapkan tiga jenis GN, yaitu: MN dengan kapiler
hepatitis B antigen inti (HBcAg) deposito, mesangial
glomerulonefritis proliferatif dengan deposito mesangial HBsAg, dan
dicampur membran dan mesangial proliferatif GN dengan deposito
kapiler dari HBcAg dan mesangial deposito HBsAg. [4] Model hewan
woodchuck hepatitis mungkin berharga untuk studi eksperimental dari
perkembangan alami dari lesi ginjal, seperti temuan patologis
mereka mirip dengan manusia. Nefropati membranosa adalah jenis yang
paling umum dari GN pada manusia dan sangat sering pada anak-anak
laki-laki. [3] Prognosis bentuk proliferatif dengan deposito IgA
tampaknya lebih umum pada orang dewasa. [2] Woodchucks dengan
komponen membran tampak lebih muda, sedangkan woodchucks dengan
mesangial proliferatif GN tampaknya lebih tua. Hewan yang terkena
sebagian besar adalah laki-laki dibandingkan dengan populasi
pembawa kronis. Dengan demikian, pola terjadinya jenis GN adalah
serupa dengan yang diamati pada ginjal manusia, dengan pengecualian
HBeAg, sebagai woodchuck sistem hepatitis antigen belum
ditandai.
Hilangnya lengkap dari patologi dengan pemberantasan virus pada
manusia tidak mudah dibuktikan karena pertimbangan etika biopsi
ginjal pada pasien di remisi klinis. Oleh karena itu, diagnosis
GN-HBV terkait, saat ini, tergantung pada demonstrasi HBV antigen
spesifik (s) dalam glomeruli.
Patologi GN-HBV terkait
Nefropati membranosa tetap glomerulopathy terbaik yang diakui
terkait dengan infeksi HBV kronis. Koeksistensi mesangial
proliferatif GN dengan IgA mesangial deposito pertama kali
dilaporkan di lima operator HBsAg kronis dengan Nagy et al. [5] dan
kemudian di dua pasien dengan Sluzarczk et al .. [6] mesangial IgA
nefropati terkait dengan infeksi HBV kronis kemudian didukung oleh
peneliti lain [7] MCGN adalah. juga glomerulopathy diakui terkait
dengan infeksi HBV kronis.
Hubungan antara infeksi HBV kronis dan patologi ginjal lainnya
seperti glomerulosklerosis focal, minimal perubahan nefropati dan
poliarteritis nodosa (PAN) masih belum jelas. Glomerulosklerosis
fokal di operator HBsAg mungkin menjadi sekunder untuk perkembangan
jenis GN-HBV terkait atau sekuel dari sirosis hati. Meskipun minim
perubahan nefropati telah dilaporkan di operator HBV kronis,
asosiasi patogenetik tidak mungkin, karena pengendapan glomerulus
imunoglobulin dan antigen HBV jarang diamati. Selanjutnya,
prevalensi antigenemia permukaan hepatitis B pada pasien nefrotik
dengan minimal perubahan nefropati tidak lebih tinggi dari populasi
umum. [2] Hubungan menarik antara PAN dan hepatitis B pertama kali
dilaporkan pada tahun 1970. Selanjutnya, kejadian operator HBsAg
antara berbagai seri telah dicatat di 0-54% dari kasus PAN
(ditinjau oleh Johnson dan Couser [3]). Yang menarik adalah
pengamatan bahwa PAN terkait dengan hepatitis B telah terutama
dilaporkan di Eropa dan Amerika Serikat, di mana infeksi biasanya
diperoleh melalui rute parenteral dan dengan prevalensi lebih
tinggi dari HBsAg carrier pada orang dewasa. Sebaliknya, PAN
terkait dengan hepatitis B jarang di daerah endemik seperti Asia
Tenggara dan Afrika, di mana sebagian besar infeksi terjadi pada
anak-anak melalui penularan dari orang tua atau saudara kandung.
Selanjutnya, variabilitas dalam kejadian HBsAg di PAN dalam USA
dapat dipertanggungjawabkan oleh prevalensi yang berbeda dari
penyalahgunaan obat intravena dan tingkat pembawa HBV di berbagai
pusat pelaporan. Misalnya, hingga 40% dari PAN adalah HBV terkait
di New York, Amerika Serikat, sebagai lawan Ann Arbor, MI, USA, dan
Rochester, MN, USA, di mana tarif berkisar 6-25%. [3] ulasan A PAN
dan polyangiitis mikroskopis gagal menunjukkan adanya hubungan
antara HBV dan vaskulitid sistemik. [8] analisis retrospektif dari
115 pasien dengan PAN HBV terkait mengungkapkan bahwa ketika
keterlibatan ginjal hadir, patologi adalah vaskulitis tanpa kasus
glomerulonephritides. [9] Meskipun pengamatan ini, hubungan
etiologi antara infeksi HBV kronis dan PAN / polyangiitis
mikroskopis belum dibuktikan.
Sifat Antigen HBV di glomeruli
GN HBV terkait adalah penyakit kompleks yang diperantarai imun.
Tiga antigen yang berbeda, HBsAg, HBcAg, dan HBeAg telah terdeteksi
oleh penelitian imunofluoresensi di biopsi ginjal dari pasien
dengan GN HBV terkait. Kedua HBcAg dan HBsAg memiliki berat molekul
lebih dari 2 juta Da. HBeAg, yang merupakan bagian dari
nukleoprotein virus yang berasal dari terdenaturasi HBcAg,
ditemukan dalam dua bentuk dengan berat molekul 19.000 dan 300.000
Da. HBeAg mampu merangsang MN dengan menjadi istimewa disimpan
bersama dinding kapiler. [10] Jika HBV antigen dengan berat molekul
rendah (yaitu, HBeAg) menginduksi MN, orang akan memprediksi bahwa
mesangial proliferatif atau MCGN terkait dengan infeksi HBV kronis
akan menunjukkan kompleks imun dengan antigen berat molekul tinggi
(yaitu, HBsAg). Selanjutnya, gambaran beragam mesangial IgA dan MN
harus dilihat dalam GN-HBV terkait, karena kompleks imun dengan
berat molekul yang berbeda mungkin hadir secara bersamaan dalam
beberapa pasien. Seperti badan glomerulopathic telah dilaporkan
dengan mesangial deposito HBsAg dan HBeAg kapiler, [11,12] sehingga
mengkonfirmasikan hipotesis tersebut dan juga setuju dengan temuan
eksperimental Germouth et al .. [13]
MN deposisi kapiler glomerulus terkait HBV HBsAg, HBcAg, dan
HBeAg di-HBV terkait MN nefropati telah diamati oleh berbagai
peneliti menggunakan reagen yang berbeda. Hirose et al. telah
menggunakan F (ab ') 2 fragmen dari anti-HBsAg antibodi monoklonal
untuk menunjukkan bahwa deposito kapiler yang HBeAg di alam. [12]
Menggunakan sama F (ab') 2 fragmen dari anti-HBeAg antibodi
monoklonal dan antibodi monoklonal lain terhadap HBeAg , Lai et al.
menunjukkan kapiler deposito HBeAg dalam dua-pertiga dari biopsi,
[14] dan insiden itu mirip dengan yang dilaporkan oleh Hirose et al
.. [12] Namun, identik kapiler HBeAg immunostaining ditunjukkan
ketika antibodi poliklonal digunakan. [14] Selanjutnya Studi
mengungkapkan bahwa komersial poliklonal anti-HBeAg antiserum
mengandung kedua anti-HBeAg dan aktivitas anti-HBcAg (Gambar 1C).
[14] Hal ini dapat dijelaskan oleh fakta bahwa HBeAg merupakan
komponen integral dari HBcAg.
Klik untuk memperbesar(Perbesar Gambar)Gambar 1.
Patologi terkait HBV nefropati membranosa. (A) Pada mikroskop
cahaya, glomerulus lesi karakteristik adalah penebalan difus
dinding kapiler glomerulus membentuk tebal 'membran' (hematoxylin
dan eosin noda, 200). (B) Periodic acid-Schiff dan methenamine
pewarnaan perak menyoroti 'spike' formasi epimembranous
karakteristik (panah), proyeksi glomerulus bahan membran basement
antara kompleks imun yang menyebabkan penampilan gigi seperti
gergaji dari membran basal glomerulus ( 400) . (C)
Immunofluorescence menggunakan antibodi monoklonal atau poliklonal
terhadap antigen-HBV spesifik menunjukkan pewarnaan positif
hepatitis B e antigen atau hepatitis B antigen inti sepanjang
dinding kapiler glomerulus ( 100). Temuan (D) ultrastruktur
biasanya terdiri dari kedua subepitel (panah) dan sesekali
subendothelial (panah) deposito. Kehadiran deposito subendothelial,
kadang-kadang disebut sebagai membranoproliferative jenis
glomerulonefritis III perubahan (campuran dari membran dan MCGN
tipe I patologi), nikmat kasus nefropati membranosa menjadi
sekunder seperti terkait HBV daripada idiopatik.
Terkait HBV mesangial proliferatif GN Dengan mesangial IgA
Deposit Lai et al. melaporkan deteksi glomerulus HBsAg oleh
antisera poliklonal di 30% dari biopsi ginjal dari operator HBsAg
dengan nefropati IgA. [2] Berbeda dengan temuan patologis di MN
terkait HBV, deposito HBeAg glomerulus tidak terdeteksi pada biopsi
ginjal diambil dari kronis ini operator HBsAg dengan IgA nefropati
menggunakan kedua poliklonal dan antibodi monoklonal. Sebaliknya,
deposito mesangial HBsAg mirip dengan distribusi IgA immunostaining
terdeteksi di 40% dan 21% dari biopsi ginjal oleh poliklonal dan
antibodi monoklonal, masing-masing, [14] menunjukkan bahwa HBsAg
daripada HBeAg mungkin memainkan peran patogenetik di beberapa
pasien dengan nefropati IgA yang terkait dengan infeksi HBV
kronis.
Terkait HBV MCGN Nah didokumentasikan laporan dari badan
glomerulopathic seperti kedua menunjukkan glomerulus simultan
pengendapan HBeAg dan HBsAg, [15] mendukung hipotesis bahwa
kompleks imun dengan antigen HBV dari berat molekul yang berbeda
bisa menimbulkan pola campuran GN seperti yang ditunjukkan
sebelumnya dalam kasus campuran IgA dan MN. [11]
Immunopathology dari GN-HBV terkait
Hewan percobaan dan pengamatan pada subyek manusia telah
menunjukkan bahwa HBV yang mengandung kompleks imun dapat dibentuk
dalam perjalanan HBV-diinduksi hepatitis akut dan kronis.
Kompleks-dimediasi kekebalan GN membutuhkan kelangsungan penyediaan
antigen dan respon antibodi yang berkelanjutan, dan, tampaknya,
persyaratan ini tampaknya akan bertemu di operator HBV kronis.
Meskipun deteksi beredar kompleks imun di MN terkait HBV, beredar
kompleks imun yang mengandung antigen HBV (s) sebagai bagian
integral belum tegas ditunjukkan pada pasien ini. Hal ini
menimbulkan kemungkinan pembentukan kekebalan tubuh yang kompleks
di situ (yang terjadi di MN primer) di MN terkait HBV.
Replikasi HBV ekstrahepatik terjadi pada subyek manusia, tetapi
tidak jelas apakah replikasi virus terjadi dalam ginjal pada pasien
dengan GN-HBV terkait. Partikel mirip virus 40-50 diameter nm telah
dibuktikan dalam elektron-padat deposito glomerular di biopsi
ginjal dari pasien dengan GN-HBV terkait. HBV replikasi virus pada
ginjal beberapa GN-HBV terkait ini disarankan oleh lokalisasi HBV
DNA genom dengan hibridisasi in situ di glomeruli. [16,17]
Mekanisme ini didukung oleh temuan di woodchucks. De sintesis novo
antigen virus pada infeksi virus telah ditunjukkan dalam jaringan
ginjal woodchucks, dan sejumlah kecil mRNA virus-spesifik, termasuk
transkrip full-length, telah dibuktikan dalam glomeruli dari yang
terinfeksi virus hepatitis woodchuck woodchucks. [18]
Lin telah mendeteksi DNA HBV di glomeruli dan epitel tubular
dengan hibridisasi in situ pada pasien dengan awal-awal MN terkait
HBV, tapi DNA HBV yang glomerulus secara eksklusif ekstraseluler.
[19] Hal ini masuk akal bahwa kehadiran seperti HBcAg atau HBV DNA
hasil dari endositosis oleh proksimal tubulus epitel ketika DNA HBV
dalam filtrat urin melintasi perbatasan luminal mereka. Atau,
kehadiran HBV DNA di epitel tubular bisa menunjukkan replikasi HBV
di epitel tubular, dan temuan ini sesuai dengan studi tikus
transgenik lainnya mengungkapkan ekspresi genom virus dari HBcAg
atau HBeAg hanya di sel epitel tubular. [20] menggunakan PCR dan
hibridisasi in situ di, Lai et al. menunjukkan bahwa HBV DNA itu
sering hadir dalam sitoplasma tubulus proksimal ginjal di
glomerulonephritides terkait HBV berbeda durasi panjang. [21] Lebih
penting lagi, mereka mendeteksi genom HBV transcriptionally aktif
atau mRNA dalam glomeruli di biopsi dari glomerulonephritides
terkait HBV oleh di situ hibridisasi dengan probe RNA-HBV tertentu.
The HBcAg mRNA lokal terutama dalam sel-sel epitel di MN terkait
HBV, dan dalam kedua sel epitel dan mesangial di-HBV terkait IgA
nefropati. Temuan ini sangat menyarankan gagasan bahwa nefropati
mungkin timbul dari pembentukan kompleks imun in situ.
Temuan klinis
Gejala & Tanda Pediatric dan pasien dewasa cenderung
memiliki manifestasi klinis yang sedikit berbeda dari MN terkait
HBV (Tabel 1). Ada dominan laki-laki yang kuat pada anak-anak di
anak MN terkait HBV dan sindrom nefrotik adalah presentasi yang
paling sering. Sebagian kecil menyajikan dengan hematuria
mikroskopik dengan fungsi ginjal normal atau sedikit gangguan.
Operator Pediatric HBV kronis sering tidak memiliki penyakit hati
yang jelas, dan tingkat transaminase biasanya normal. Pada pasien
dewasa, manifestasi yang paling umum adalah sindrom nefrotik atau
proteinuria. Dominan terjadinya pada laki-laki dewasa kurang jelas
dibandingkan dengan yang diamati pada anak-anak. Selain itu, orang
dewasa lebih mungkin untuk menderita hipertensi, gangguan fungsi
ginjal dan bukti klinis penyakit hati daripada anak-anak.
MN terkait HBV memiliki prognosis yang menguntungkan pada
anak-anak, dengan beberapa daerah prevalensi tinggi melaporkan
fungsi ginjal stabil dan tingginya tingkat remisi spontan, termasuk
Hong Kong, Afrika Selatan dan Turki. [22] Di sisi lain, orang
dewasa dengan HBV-terkait MN biasanya mengembangkan penyakit
progresif. Di Hong Kong, misalnya, sampai dengan 29% dari pasien
mengalami gagal ginjal progresif, sementara lebih 10% mengembangkan
stadium akhir penyakit ginjal lebih dari 5 tahun. [23] Pada pasien
dengan nefrotik-range proteinuria dan hepatitis terbuka pada
presentasi, yang prognosis yang lebih buruk lagi, dengan lebih dari
50% dari pasien yang membutuhkan terapi pengganti ginjal lebih dari
3 tahun. [24] Prognosis lebih buruk pada mereka dengan vertikal
dibandingkan dengan mereka dengan transmisi horisontal dan juga
buruk dalam endemik terhadap infeksi sporadis.
Laboratorium & Temuan patologis tes laboratorium termasuk
biochemistries standar hati (serum alanine aminotransferase,
-glutamyltransferase dan tingkat bilirubin), dan serologi HBV
(HBsAg, HBeAg, anti-HBe dan antibodi anti-HBc) harus dipantau untuk
tujuan diagnostik dan juga untuk menilai respon terhadap
pengobatan. HBeAg hadir dalam 80% dari pasien, yang juga mungkin
memiliki titer tinggi anti-HBc. Ketika hepatitis biokimia yang
diamati, pelajaran juga harus diuji untuk tingkat sirkulasi HBV
DNA, dan menjalani biopsi hati. Selain itu, uji -fetoprotein bisa
menjadi pelengkap diagnostik yang berguna. Serum C3 dan C4 tingkat
mungkin rendah di 20-50% pasien.
Temuan cahaya mikroskopis yang mirip dengan MN idiopatik, dengan
beberapa fitur pembeda (Gambar 1). The glomerulus lesi
karakteristik adalah penebalan difus dinding kapiler glomerulus
membentuk tebal 'membran' (Gambar 1A). Sekarang mapan bahwa
perubahan ini disebabkan oleh kompleks imun yang menumpuk
subepithelially pada aspek luar membran glomerulus basement (GBM)
yang mengasumsikan morfologi 'membran' dengan cara bertahap. Temuan
cahaya terkait lainnya mikroskopis tercermin oleh perubahan
struktural reaktif dari GBM disebabkan oleh kompleks imun. Oleh
karena itu, noda khusus menyoroti GBM, seperti methenamine perak
dan periodik asam-Schiff (PASM atau perak noda) atau noda
trichrome, lebih berguna. Perubahan paling awal pada pewarnaan
perak penampilan berbintik-bintik terbaik terlihat pada bagian
tangensial dan merupakan sedikit lekukan dari GBM oleh kompleks
imun mengikuti permukaannya. Perubahan yang paling spesifik dari
GBM adalah disebut 'spike' formasi (Gambar 1B). Ini adalah proyeksi
dari bahan GBM antara kompleks imun yang menyebabkan penampilan
gigi gergaji seperti dari GBM. Pola ini patognomonik dari MN
full-blown. Hasil perkembangan penyakit pada penebalan difus dari
GBM. Konstituen utama dari kompleks imun yang IgG bersama dengan
C3; IgM, IgA dan C1q dapat hadir. Temuan ultra biasanya terdiri
dari kedua deposito subendothelial subepitel dan sesekali (Gambar
1D). Kehadiran deposito subendothelial, kadang-kadang disebut
sebagai tipe MCGN perubahan III, meningkatkan kemungkinan bahwa
kasus MN adalah sekunder (misalnya, terkait HBV) daripada
idiopatik. Kehadiran proliferasi mesangial pada mikroskop cahaya
sangat membantu dalam membedakan bentuk MN sekunder dari MN
idiopatik.
Temuan mikroskopis cahaya mesangial terkait HBV proliferatif GN
dengan IgA mesangial deposito menyerupai nefropati IgA primer.
Terlepas dari temuan patologis, penting untuk menemukan antigen-HBV
tertentu dalam biopsi. Untuk mendokumentasikan hubungan etiologi
antara HBV dan MN atau bentuk lain dari lesi glomerulus,
demonstrasi antigen-HBV tertentu dengan imunofluoresensi sangat
diperlukan. Selanjutnya, HBV DNA dan mRNA telah terdeteksi dalam
glomerulus dan tubular epitel dengan PCR dan hibridisasi in situ
dengan probe RNA HBV tertentu. [21]
Pengobatan
Tidak seperti penyakit masa kanak-kanak, di mana ada tingkat
tinggi remisi spontan, [25] orang dewasa dengan MN terkait HBV
biasanya menjalani kursus progresif penyakit. [23] Sebagai belum,
agen terapi yang ideal belum ditemukan. Idealnya, pengobatan untuk
penyakit glomerular terkait HBV harus mencapai tujuan sebagai
berikut:
Ameliorasi sindrom nefrotik dan komplikasi yang terkait, seperti
hiperlipidemia, edema, infeksi dan trombosis vena;
Pelestarian fungsi ginjal;
Fungsi hati normalisasi dan pencegahan komplikasi hati terkait
HBV;
Pemberantasan permanen HBV.
Mengingat sifat kompleks imun penyakit ini, itu sekali modis
untuk menggunakan terapi imunosupresif, mirip dengan yang digunakan
dalam bentuk idiopatik penyakit. Meskipun kortikosteroid telah
dilaporkan sebelumnya untuk memberikan bantuan gejala dalam
kasus-kasus terisolasi, tampilan saat ini adalah bahwa steroid
seperti dan agen sitotoksik dapat membahayakan lebih dari mereka
membantu, dengan menyebabkan flare hati merusak atau dekompensasi
bahkan fatal karena meningkatkan replikasi virus pada penarikan
pengobatan. [ 26]
Antivirus telah muncul sebagai pilihan terapi yang penting. IFN-
adalah sitokin alami diproduksi oleh B-limfosit, limfosit nol dan
makrofag, dan memiliki antivirus, antiproliferatif dan efek
imunomodulator. Sementara dilaporkan berguna pada anak-anak, IFN-
telah menghasilkan hasil yang beragam pada orang dewasa dengan MN
terkait HBV.
Pengobatan infeksi HBV kronis telah merevolusi oleh pengenalan
lamivudine analog nukleosida. Sayangnya, bagaimanapun, pengobatan
jangka panjang dengan lamivudine mungkin dibatasi oleh munculnya
potensi strain yang resistan terhadap obat karena induksi dan
seleksi HBV varian dengan mutasi pada motif YMDD polimerase DNA
mereka. Agen alternatif yang bisa dipertimbangkan untuk digunakan
dalam kasus lamivudine-tahan tersebut adefovir dipivoxil, sebuah
nukleotida analog asiklik. Agen ini efektif terhadap
kedua-lamivudine tahan dan tipe liar HBV. Agen ini berpotensi
nefrotoksik, bagaimanapun, dan belum belum ada uji klinis mengenai
kemanjurannya dalam pengobatan MN terkait HBV responsif terhadap
pengobatan lamivudine. Ada data yang menunjukkan bahwa dosis yang
dianjurkan 10 mg adefovir dipivoxil dikaitkan dengan rendahnya
risiko nefrotoksisitas. [27]
Tidak seperti penyakit hati kronis akibat hepatitis B, yang
dirancang dengan baik uji klinis terkontrol plasebo (TTB) yang
tersedia, studi tentang pengobatan GN-HBV terkait biasanya laporan
kasus atau kecil-sampel uji coba terkontrol. Dalam rangka untuk
menarik kesimpulan yang dapat diandalkan, uji klinis tersebut harus
memenuhi seperangkat kriteria termasuk hasil terapi antivirus
utama, respon virologi (VR) dan respon klinis sebagai titik akhir
klinis. Keseluruhan perkiraan untuk remisi berkelanjutan
proteinuria yang disebabkan oleh terapi interferon dalam lima TTB,
kasus-kontrol atau studi kohort adalah 50%. [23,28-31] operator HBV
kronis dengan fungsi ginjal normal biasanya memiliki respon yang
lebih baik. Dalam populasi umum, terapi interferon membersihkan
HBeAg dari serum dalam 30-40% pasien dengan infeksi hepatitis B
kronis. [32] Tampaknya bahwa tingkat tanggapan lebih tinggi pada
anak-anak dan pasien dewasa dari daerah nonendemic. Sejarah alami
sindrom nefrotik terkait HBV pada anak-anak cenderung menunjukkan
peningkatan bertahap dalam banyak kasus. Untuk pasien dari daerah
nonendemic, durasi yang lebih pendek dari infeksi dapat mendukung
sebuah VR baik untuk terapi antivirus. Namun, pasien dari daerah
endemik yang memperoleh infeksi HBV sebagai neonatus atau pada usia
yang sangat muda dan orang-orang dengan insufisiensi ginjal kronis
pada diagnosis cenderung memiliki respon yang kurang menguntungkan
terhadap terapi interferon.
Tabel 2 merangkum sembilan laporan (satu CCT dan delapan laporan
kasus) pada efek terapi dari lamivudine di GN-HBV terkait. [33-41]
keseluruhan klinis dan VRS dengan lamivudine yang lebih baik dari
interferon. Hubungan antara berkelanjutan proteinuria remisi dan
HBeAg izin lebih kuat dengan studi berbasis lamivudine dari
penelitian berbasis interferon.
Efikasi dan keamanan dari adefovir dipivoxil diperiksa dalam
enam pasien dengan GN HBV terkait. [42] Setelah 1 tahun pengobatan
(100 mg setiap hari), penyakit mereda sepenuhnya dalam tiga pasien
(50%) dan sebagian dalam dua. Tingkat konversi negatif HBV DNA dan
HBeAg pada 6 bulan yang masing-masing 83,3% dan 66,7%. Temuan ini
menunjukkan nilai terapeutik adefovir dipivoxil di GN HBV-terkait,
tetapi dosis optimal pertama harus dibentuk untuk mencegah
nefrotoksisitas. [27]
Pencegahan
Sebelumnya, kurang agen yang ideal untuk pengobatan
glomerulopathy terkait HBV, imunisasi aktif tetap ukuran yang
paling efektif imunoprofilaksis. Pencegahan dengan program
vaksinasi yang efektif masih jauh lebih unggul pengobatan antivirus
meskipun terapi antivirus baru yang menjanjikan. Obat-obat ini
mahal dan masa pengobatan diperpanjang, dengan tidak ada pendapat
konsensus durasi pengobatan. Vaksinasi untuk semua bayi yang baru
lahir di beberapa daerah endemik telah secara dramatis mengurangi
kejadian infeksi HBV kronis dan komplikasi yang terkait pada
anak-anak dan remaja. Di Taiwan, imunisasi aktif dari semua bayi
yang baru lahir sejak tahun 1984 telah menyebabkan (sepuluh kali
lipat) penurunan kejadian infeksi HBV neonatal dan gejala sisa
selanjutnya dramatis. [43] Sebuah studi dari Shanghai di Cina
mengungkapkan bahwa hanya 3,5% dari anak-anak yang divaksinasi
dikembangkan HBV -terkait GN dibandingkan dengan 12,6% dari
anak-anak tidak divaksinasi. [44] Selanjutnya, kejadian GN-HBV
terkait turun 50% dalam waktu 10 tahun dari pengenalan program
vaksinasi di daerah endemik. Penurunan serupa di tingkat kejadian
MN terkait HBV dilaporkan pada populasi pediatrik di Afrika
Selatan. [45] [46] Pada tahun 2003, WHO merekomendasikan bahwa
semua negara menyediakan program imunisasi HBV universal untuk bayi
dan remaja.
Hepatitis B Virus-Terkait Glomerulonefritis: Bukan Penyebab
Dominan dari Proteinuria pada pasien Korea dengan kronis Hepatitis
BJeong-Ju Yoo, 1 Jeong-Hoon Lee, Jung-Hwan 1 Yoon, 1 Minjong Lee, 1
Dong Hyeon Lee, 1 Yuri Cho, 1 Eun Sun Jang, 2 Eun Ju Cho, 1 Su Jong
Yu, 1 Juni Yoon Kim, 1 dan Hyo-Suk lee11Jurusan of Internal
Medicine dan hati Research Institute, Seoul National University
College of Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul
110744, Republik Korea2Department of Internal Medicine, Seoul
National University College of Medicine, Bundang National
University Hospital Seoul, Seongnam City, Gyeonggi-do, Seoul
110744, Republik KoreaMenerima 15 Oktober 2014; Revisi 28 Januari
2015; Diterima 29 Januari 2015Akademik Editor: Paolo GionchettiHak
Cipta 2015 Jeong-Ju Yoo et al. Ini adalah sebuah artikel akses
terbuka didistribusikan di bawah Lisensi Creative Commons Atribusi,
yang memungkinkan penggunaan tak terbatas, distribusi, dan
reproduksi dalam media apapun, asalkan karya asli dikutip
benar.AbstrakLatar Belakang / Tujuan. Virus hepatitis B (HBV) dapat
membentuk kompleks imun yang dapat mengakibatkan berbagai jenis
glomerulonefritis (GN). Namun, proteinuria dapat terjadi karena
penyakit ginjal lain selain HBV terkait GN (HBV-GN). Tujuan dari
penelitian ini adalah untuk menjelaskan penyebab proteinuria dan
melaporkan hasil klinis HBV-GN. Metode. Kami meninjau catatan medis
pasien positif serum hepatitis B antigen permukaan yang menjalani
biopsi ginjal karena proteinuria di sebuah pusat medis tersier di
Korea. Hasil. Sebanyak 55 pasien dilibatkan. HBV-GN didiagnosis
pada 20 (36,4%) dari pasien dengan mengkonfirmasi kehadiran
kompleks imun (12 dari 13 glomerulonefritis membranoproliferative,
7 dari 8 glomerulonefritis membranosa, dan 1 dari 13 imunoglobulin
A nefropati). Dua puluh satu pasien memiliki jenis lain dari GN.
Sebanyak 13 (65%) pasien HBV-GN diobati dengan antivirus selama
rata-rata 11 bulan. Namun, derajat proteinuria tidak berkurang
secara signifikan pada kelompok intervensi antivirus jika
dibandingkan dengan kelompok kontrol. Kesimpulan. Proteinuria dapat
disebabkan oleh berbagai penyakit glomerulus dan rekening HBV-GN
untuk sepertiga dari total kasus GN. Dirancang dengan baik studi
prospektif diperlukan untuk menilai apakah terapi antivirus
terhadap infeksi HBV dapat meningkatkan prognosis HBV-GN.1.
PerkenalanPerbedaan ditandai terlihat dalam epidemiologi virus
hepatitis B (HBV) infeksi antara berbagai daerah [1]. Di Korea,
prevalensi infeksi HBV setinggi sekitar 5%, dan infeksi HBV
merupakan penyebab paling penting dari penyakit hati kronis
termasuk sirosis hati dan karsinoma hepatoseluler [2]. Infeksi HBV
juga dapat mewujudkan extrahepatically dengan penyakit seperti
poliarteritis nodosa, vaskulitis nekrotikans sistemik dimediasi
oleh kompleks imun [3]. Terkait HBV glomerulonefritis (HBV-GN)
merupakan salah satu manifestasi ekstrahepatik hepatitis B kronis
(CHB) infeksi dan merupakan jarang, tapi bermasalah, komplikasi
dari hepatitis B kronis (CHB). HBV telah dilaporkan untuk membentuk
kompleks imun yang dapat deposit dalam glomeruli ginjal dan
mengakibatkan berbagai jenis glomerulonefritis (GN). HBV-GN dapat
hadir dengan ringan sampai sedang proteinuria, sindrom nefrotik,
dan hematuria [4].Diagnosis terkait HBV GN (HBV-GN) dibuat melalui
serangkaian penanda serologis HBV, serta dengan biopsi ginjal.
Temuan yang paling umum di histologi ginjal glomerulonefritis
membranosa (MGN), glomerulonefritis membranoproliferative (MPGN),
dan mesangial glomerulonefritis proliferatif [5]. Biasanya, MGN
lebih sering terjadi pada anak-anak daripada orang dewasa,
sedangkan MPGN lebih sering terjadi pada orang dewasa [6]. Berbagai
pendekatan terapi untuk HBV-GN telah diuji, termasuk interferon,
lamivudine, dan terapi entecavir dengan atau tanpa kortikosteroid
[7-11]. Beberapa seri kasus menyarankan bahwa agen antivirus dapat
meningkatkan proteinuria dan hasil ginjal [12, 13]. Namun, sebagian
besar hasil yang berasal dari serangkaian kasus skala kecil, dan
standar perawatan belum ditetapkan belum.Proteinuria pada pasien
CHB dapat terjadi karena HBV-GN tetapi juga akibat dari penyakit
ginjal primer, seperti nefropati diabetik, nefropati hipertensi,
multiple myeloma, atau amiloidosis [1]. Namun, tidak ada laporan
telah menggambarkan penyebab proteinuria antara pasien CHB. Dalam
studi ini, kami bertujuan untuk menjelaskan penyebab proteinuria,
serta pentingnya klinis dan hasil HBV-GN antara pasien CHB Korea.2.
Pasien dan Metode2.1. PasienKami retrospektif meninjau catatan
medis pasien dengan seropositif untuk antigen permukaan hepatitis B
(HBsAg) yang menjalani biopsi ginjal untuk klinis proteinuria
signifikan (> 500 mg / hari, diamati dalam 3 bulan terakhir)
dari Mei 2005 sampai Maret 2011 dengan tersier tunggal pusat medis,
Seoul National University Hospital (Seoul, Republik Korea).Pasien
dengan probabilitas tinggi nefropati diabetik (yaitu, retinopati
diabetes atau> 10 tahun riwayat diabetes mellitus (DM)) atau
nefropati hipertensi (yaitu, riwayat hipertensi urgensi atau
krisis) dikeluarkan dari penelitian ini. Mereka yang memiliki bukti
koinfeksi dengan hepatitis C, hepatitis D, dan / atau human
immunodeficiency virus dikeluarkan. Protokol penelitian sesuai
dengan pedoman etis dari Asosiasi Medis Deklarasi Dunia Helsinki
dan telah disetujui oleh Institutional Review Board dari Seoul
National University Hospital (nomor IRB H-9908-058-003).
2.2. Data klinisDalam setiap pasien kami mencatat data klinis
termasuk usia, jenis kelamin, komorbiditas (DM, hipertensi),
laporan histologi ginjal (mikroskop cahaya, mikroskop elektron, dan
imunohistokimia), dan penggunaan antivirus (interferon atau nucleos
[t] ide analog) di saat biopsi ginjal dilakukan.Jika seorang pasien
diobati dengan antivirus, perubahan parameter ditentukan dengan
mengumpulkan data sebelum dan setelah pengobatan. Tes darah rutin
mencakup jumlah darah lengkap, serum alanine aminotransferase
aspartat aminotransferase dan, bilirubin langsung dan total,
albumin, kolesterol, nitrogen urea darah (BUN), dan kreatinin. Data
laboratorium diperoleh setiap tiga bulan sejak tanggal kinerja
biopsi ginjal.Fungsi ginjal dievaluasi dengan menggunakan kadar
kreatinin serum dan tingkat proteinuria. Protein ekskresi dan
kreatinin dinilai di tempat acak urine rasio dan tes urine dipstick
protein-to-kreatinin. Pengukuran urin dipstick dilakukan dengan
menggunakan Uropaper alpha III-9L (Shinyang Chemical Co, Ltd,
Korea). Hasil dipstick urin dilaporkan sebagai 0 sampai 4 +
menggunakan pembaca otomatis (US-3100R Ditambah; EIKEN Chemical Co,
Ltd, Jepang). Konsentrasi protein dalam urin dinilai sebagai
berikut: - (0 mg / dL), ( 300 mg / dL). Laju filtrasi glomerulus
dinilai menggunakan formula Cockcroft-Gault. Proporsi HBV-GN pada
pasien CHB dengan proteinuria dan perubahan fungsi ginjal dari
waktu ke waktu diklasifikasikan oleh pengobatan antivirus
dievaluasi.2.3. Studi patologisPenentuan patologi ginjal dibuat
oleh ahli patologi dengan pengalaman minimal 10 tahun '. Biopsi
ginjal, yang semuanya mengandung setidaknya enam glomeruli,
diproses untuk cahaya, elektron, dan immunofluorescent (bernoda
untuk imunoglobulin manusia G / M / A, C3, dan fibrinogen)
mikroskop menggunakan metodologi standar dijelaskan sebelumnya
[14]. Pengujian imunofluoresensi tidak langsung dilakukan untuk
HBsAg menggunakan kelinci reagen anti-HBs sebagai antibodi primer
[14]. Lesi dengan nefritis glomerulus diklasifikasikan menurut
tahun 1990 WHO Klasifikasi Kriteria [15]. Diagnosis HBV-GN
didirikan oleh bukti serologis HBV antigen / antibodi, kehadiran
glomerulonefritis kompleks imun, lokalisasi imunohistokimia dari 1
atau lebih antigen HBV, dan riwayat klinis yang bersangkutan, bila
tersedia [16].2.4. Analisis StatistikAnalisis statistik dilakukan
dengan menggunakan PASW versi 18 (IBM, Chicago, IL, USA).
Perbandingan dibuat antara kelompok intervensi dan kelompok
kontrol. Proporsi dibandingkan dengan menggunakan uji Mann-Whitney,
uji Chi-square, atau uji Fisher, mana yang sesuai. Sebuah nilai
kurang dari 0,05 dianggap signifikan secara statistik.3. Hasil3.1.
Karakteristik dasarSeratus dua puluh empat pasien dengan
seropositif HBsAg menjalani biopsi ginjal selama periode
penelitian. Enam puluh sembilan pasien dikeluarkan karena biopsi
ginjal dilakukan untuk alasan lain selain dari proteinuria
(misalnya, hematuria, gagal ginjal akut, atau massa ginjal).
Sebanyak 55 pasien HBsAg positif dengan proteinuria dianalisis
dalam penelitian ini. Usia rata-rata pasien adalah 51,0 tahun, dan
46 (84%) adalah laki-laki. Enam pasien (10,9%) memiliki DM, 16
(27,3%) memiliki hipertensi, dan 13 (23,6%) memiliki hematuria
bersamaan. Kadar serum median BUN dan kreatinin yang 19,0 mg / dL
dan 1,2 mg / dL, masing-masing. Laju filtrasi glomerulus rata-rata
adalah 54,2 mL / menit, diperkirakan oleh persamaan
Cockcroft-Gault. Nilai rata-rata tempat urine protein-to-kreatinin
rasio adalah 3,5 mg / g (Tabel 1).
Tabel 1: Karakteristik awal dari jumlah pasien () dan pasien
HBV-GN () dikategorikan oleh subkelompok pengobatan antivirus.3.2.
Distribusi histologi Diagnosis pada pasien HBV dengan
ProteinuriaBiopsi ginjal dilakukan pada 55 pasien dengan
proteinuria signifikan. Diagnosa histologis akhir yang paling umum
termasuk MPGN di 13 (23,6%), MGN di 8 (14,5%), dan imunoglobulin A
nefropati (Igan) di 13 (23,6%). Dua puluh satu pasien memiliki
jenis lain dari GN termasuk glomerulosklerosis fokal segmental 3
(5,4%), penyakit perubahan minimal 3 (5,4%), dan nefropati diabetik
7 (12,7%) (Tabel 2).
Tabel 2: Frekuensi HBV-GN antara pasien dengan proteinuria dan
hepatitis B dan distribusi diagnostik patologi ginjal pada pasien
HBV-GN.HBV-GN didiagnosis pada 20 (36,4%) pasien yang memenuhi
syarat dengan mengkonfirmasi deposisi kompleks imun: 12 pasien
(60%) menunjukkan MPGN, 7 (35%) menunjukkan MGN, dan 1 (5%)
menunjukkan Igan (Tabel 2). Sisanya 63,6% dari pasien ditampilkan
jenis GN.3.3. Perubahan fungsi ginjal antara HBV-GN Pasien lebih
Waktu Dikategorikan oleh Antiviral PengobatanTiga belas dari pasien
20 HBV-GN diobati dengan antivirus (kelompok intervensi): 6 dengan
lamivudine, 5 dengan entecavir, 1 dengan clevudine, dan 1 dengan
pegylated interferon alpha-2a. Durasi rata-rata pengobatan
antivirus adalah 11 bulan (kisaran, 3-34 bulan). Sisa 7 pasien
menjalani ada pengobatan antivirus (kelompok kontrol).
Karakteristik dasar dari kedua kelompok yang dijelaskan pada Tabel
1. Tingkat Dasar HBV DNA lebih tinggi pada kelompok intervensi
dibandingkan dengan kelompok kontrol. Jika tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam karakteristik awal antara kedua kelompok. Di
antara pasien yang diobati dengan antivirus, 7 pasien (54%)
menunjukkan respon virologi lengkap dan 6 (46%) menunjukkan respon
virologi parsial. Kami mengevaluasi kemanjuran klinis pengobatan
dengan menggunakan dua ukuran hasil: perubahan kreatinin serum dan
jumlah proteinuria (tempat urin protein-to-kreatinin rasio dan
analisis dipstick).Pada kelompok intervensi, nilai rata-rata serum
kreatinin pada awal dan pada 3, 6, 12, dan 24 bulan adalah 2,8,
2,5, 3,0, 3,8, dan 3,9 mg / dL, masing-masing. Nilai serum
kreatinin cenderung meningkat, dan tidak ada perbedaan yang
signifikan antara intervensi dan kelompok kontrol (Gambar 1
(a)).
Gambar 1: Perubahan fungsi ginjal yang ditentukan oleh tingkat
kreatinin serum (a) dan jumlah proteinuria yang ditentukan oleh
rasio urine (b) protein-to-kreatinin diklasifikasikan oleh
pengobatan antivirus dari waktu ke waktu. Derajat proteinuria tidak
berkurang, dan fungsi ginjal tidak meningkat secara signifikan pada
kelompok intervensi antivirus jika dibandingkan dengan kelompok
kontrol.Pada kelompok intervensi, nilai median urin acak
protein-to-kreatinin rasio adalah 2,0 mg / g pada awal, 4,3 mg / g
pada bulan 3, 2,2 mg / g pada bulan 6, 2,6 mg / g pada bulan 12,
dan 1,8 mg / g pada bulan 12. Tidak ada perbedaan signifikan yang
dicatat dalam jumlah proteinuria antara dua kelompok (Gambar 1
(b)). Derajat proteinuria juga dievaluasi oleh dipstick grading.
Setiap kelompok dibagi menjadi tiga kelompok berdasarkan hasil dari
perubahan dipstick protein gradasi: meningkat, menurun, dan tidak
ada perubahan yang signifikan. Kelompok intervensi menunjukkan
penurunan 46% proteinuria sedangkan kelompok kontrol menunjukkan
penurunan dari 57%. Perbedaan ini tidak dianggap signifikan secara
statistik () (Gambar 2).
Gambar 2: Perubahan proteinuria yang ditentukan oleh tes
dipstick urin dan diklasifikasikan dengan pengobatan antivirus.
Penurunan proteinuria antara kelompok intervensi dan kelompok
kontrol tidak dianggap signifikan secara statistik ().4.
DiskusiSalah satu tujuan dari penelitian ini adalah untuk
mengevaluasi penyebab proteinuria antara pasien CHB Korea dan untuk
menilai hasil klinis HBV-GN. Studi kami menunjukkan bahwa lebih
dari setengah dari pasien dengan proteinuria signifikan di CHB
tidak berhubungan dengan HBV-GN. HBV-GN didiagnosis pada pasien CHB
36,4% dengan proteinuria signifikan dan sisanya 63,6% dari pasien
ditampilkan jenis lain nefropati selain HBV-GN. Untuk pengetahuan
kita, hanya beberapa laporan telah meneliti pentingnya proteinuria
di CHB, dan tidak ada penelitian telah melaporkan persentase
HBV-GN. Studi kami menunjukkan bahwa HBV-GN hanya menyumbang
sekitar sepertiga dari pasien dengan proteinuria di CHB. Hasil yang
diperoleh di sini menunjukkan bahwa ketika memastikan penyebab
proteinuria sulit, biopsi ginjal harus dipertimbangkan.Beberapa
alasan dapat menjelaskan kejadian yang relatif rendah HBV-GN dalam
penelitian ini. Pertama, faktor selain infeksi HBV dapat
mempengaruhi hasil pasien. Huang et al. telah melaporkan bahwa DM
merupakan faktor yang paling penting yang terkait dengan
proteinuria, diikuti oleh hipertensi, seropositif anti-HCV, indeks
massa tubuh, usia, dan kadar trigliserida dalam mata pelajaran yang
terinfeksi HBV [17]. Meskipun kami dikecualikan beberapa
komorbiditas pengganggu, pasien dengan DM dan hipertensi menyumbang
10,9% dan 27,3% dari pasien yang terdaftar dalam penelitian ini,
masing-masing. Akibatnya, penyakit ini mungkin bertanggung jawab
untuk proporsi HBV-GN diamati. Temuan ini menunjukkan bahwa HBV-GN
dapat dianggap sebagai penyebab proteinuria di CHB, tetapi kelainan
metabolik, seperti DM, hipertensi, obesitas, dan dislipidemia,
serta usia, juga harus dipertimbangkan.Diagnosis histologis adalah
wajib untuk diagnosis HBV-GN, tetapi tidak mudah dibedakan dari
bentuk. Perbandingan GN idiopatik dengan HBV-GN sulit, tetapi
beberapa perbedaan yang tercatat. Pertama, deposito mesangial yang
lebih sering dicatat pada pasien dengan MGN HBV terkait bila
dibandingkan dengan orang lain dengan idiopatik MGN [14]. Kedua,
sebagian besar anak-anak dengan MGN HBV terkait dilaporkan ditandai
dengan fitur histologis MPGN selain yang dari idiopatik MGN [18].
Secara umum, HBV-GN ditampilkan spektrum morfologi yang luas
bersama dengan fitur ultra tumpang tindih di MGN dan MPGN bila
dibandingkan dengan MGN khas dan MPGN [19]. Karakteristik lain yang
membedakan HBV-GN adalah bahwa deposit imun subepitel sering
dikaitkan dengan subendothelial atau mesangial deposito [18, 20].
Hal ini berbeda dengan idiopatik MGN, di mana deposito terlihat di
lokasi didominasi subepitel [21]. Patolog membedakan HBV-GN dari
idiopatik GN dengan temuan ini, tapi interobserver perbedaan masih
ada antara patolog. Meskipun patologi ginjal dari penelitian kami
didasarkan pada penilaian patolog ahli, diagnosis dibuat oleh ahli
patologi yang berbeda, sehingga kesimpulan yang berbeda mungkin
telah mencapai telah patolog lainnya telah dikonsultasikan.Hasil
diagnosis histologis HBV-GN menunjukkan bahwa MPGN adalah yang
paling umum, diikuti oleh MGN dan Igan. Hasil ini sesuai dengan
orang-orang dari studi sebelumnya. Kim et al. melaporkan bahwa
frekuensi MPGN adalah 42,6%, 35,5% MGN, glomerulonefritis mesangial
20,0%, dan penyakit perubahan minimal 18,8% [22]. Lee et al.
melaporkan bahwa MPGN adalah yang paling umum, diikuti oleh MGN dan
Igan [14]. Yoon et al. melaporkan bahwa frekuensi MGN adalah 35,7%,
glomerulonefritis mesangial 28,6%, MPGN 25%, dan penyakit perubahan
minimal 10,7% [23].Temuan lain utama dari penelitian ini adalah
bahwa terapi antivirus terhadap infeksi HBV gagal meningkatkan
prognosis ginjal HBV-GN. Akibatnya, kita mencapai kesimpulan bahwa
tingkat proteinuria tidak berkurang, dan fungsi ginjal tidak
meningkat secara signifikan pada kelompok intervensi antivirus jika
dibandingkan dengan kelompok kontrol, meskipun lebih dari setengah
dari kelompok intervensi menunjukkan respon virologi lengkap.
Temuan ini kontras dengan hasil penelitian sebelumnya, yang
menunjukkan bahwa sebagian besar pasien dengan HBV-GN yang berhasil
diobati dengan terapi antivirus dan estimasi keseluruhan untuk
pengampunan sindrom nefrotik adalah lebih dari 60% [13, 24]. Kami
menganggap bahwa faktor-faktor berikut dapat berkontribusi
hasilnya. Pertama, desain penelitian retrospektif dan ukuran sampel
yang kecil mungkin menyebabkan hasil negatif ini. Selain itu,
rejimen antivirus heterogen dan dosis mungkin juga bingung efek
pengobatan. Kedua, fakta bahwa sebagian besar pasien adalah orang
dewasa mungkin alasan lain yang mungkin untuk kegagalan pengobatan
antivirus untuk meningkatkan fungsi ginjal. Sejarah alam HBV
terkait sindrom nefrotik menunjukkan peningkatan bertahap pada
pasien yang lebih muda, sedangkan, pada orang dewasa, umumnya terus
berkembang dengan tingkat rendah remisi [25, 26]. Usia rata-rata
pasien dalam penelitian ini adalah 48,3 tahun dan mereka dianggap
memperoleh infeksi HBV kronis pada periode perinatal. Pada pasien
ini, HBV DNA terintegrasi ke dalam DNA kromosom sel inang dan ini
membuat terapi antivirus kurang efektif. Jika kita telah belajar
lebih banyak pasien termasuk anak-anak, hasilnya mungkin akan
berbeda. Dengan demikian, yang dirancang dengan baik studi
prospektif pada pasien yang lebih muda dijamin. Ketiga, ada
kemungkinan bahwa terapi antivirus mungkin tidak efektif jika
perubahan struktural ireversibel dalam glomeruli dan deposito
kekebalan tubuh ada. Dalam penelitian kami, semua pasien
menunjukkan respon virologi lengkap atau parsial, tetapi kemanjuran
klinis dari agen antivirus fungsi ginjal mengecewakan. Hal ini
diasumsikan bahwa deposit kekebalan tubuh dan perubahan ireversibel
masih bertahan bahkan tanpa adanya sirkulasi serum HBV DNA, dan ini
mengurangi efek pengobatan.Singkatnya, penelitian kami menunjukkan
bahwa HBV-GN didiagnosis pada 36,4% pasien dengan proteinuria CHB
signifikan, sedangkan 63,6% sisanya memiliki jenis lain selain dari
HBV-GN. Diagnosis histologis yang paling umum dari HBV-GN adalah
MPGN, diikuti oleh MGN dan Igan. Pengobatan antivirus gagal
menunjukkan baik perbaikan fungsi ginjal atau pengurangan
proteinuria.Kesimpulannya, proteinuria antara pasien CHB di Korea
dapat disebabkan oleh berbagai entitas. HBV-GN bukanlah penyebab
dominan tunggal proteinuria di CHB, dan abnormalitiesshould
metabolik juga dipertimbangkan. Bukti yang cukup tersedia untuk
mengkonfirmasi apakah terapi antivirus terhadap infeksi HBV dapat
meningkatkan prognosis ginjal HBV-GN, dan selanjutnya dirancang
dengan baik studi prospektif diperlukan.