Hepatitis B • Doppelsträngige DNA • kleinste bekannte Virus • horizontale und perinatale Übertragung – 65-90% der Neugeborenen von HBs-Ag positiven Mütter werden chronische HBs-Ag Carrier – perinatale Übertragung macht 35-40% aller neuen HBV- Infektionen • Übertragung: Blut, enger Kontakt, Körperflüssigkeiten, Geschlechtsverkehr
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Hepatitis B
• Doppelsträngige DNA• kleinste bekannte Virus• horizontale und perinatale Übertragung
– 65-90% der Neugeborenen von HBs-Ag positiven Mütter werden chronische HBs-Ag Carrier
– perinatale Übertragung macht 35-40% aller neuen HBV-Infektionen
• Übertragung: Blut, enger Kontakt, Körperflüssigkeiten, Geschlechtsverkehr
Hepatitis B
• Replikation in Kern und Zytoplasma• nicht züchtbar• Nachweis: Ag-Elisa im Serum, Ak-Elisa, PCR• Infektiosität im Serum wird zerstört nach 5 min
Kochen bei 100 oC; Autoklavieren bei 124 oC für 20 min; gutes Inaktivierungmittel ist Na-Hypochlorit mit freiem Chlor.
Hepatitis B
• Virus ist relativ resistent• 400-500 Millionen HBV-Carrier (5%)• 2 Milliarden haben HBV Infektion durchgemacht• 1-1.5 Millionen Todesfälle/Jahr• Prevalence: Afrika: 8-18%; Westeuropa: < 0.5%;
Südamerika: 2-7%.• 25-30% sterben an Zirrhose, chronischer
Lebererkrankung und hepatozellulären Karzinom
Inkubationszeit, Symptome,Verlauf
50-85% Chronifizierung
Häufig asymtomatisch, klinischer Ikterus oft fehlend, extrahepat.:Kryoglobulinämie, GN
4-8 WochenHepatitis C
Heilt zum überwiegenden Teil spontan (>95%)
1-6 MonateHepatitis B
selbstlimitierendGelenksschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit, Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Fieber, oft Ikterus
wichtiger Parameter für akute Hepatitis– Quantifizierung von Anti-HBc-IgM-Ak: Unterscheidung zw.
Akuter Hepatits und chronischer Hepatitis mit neuem Schub
• HBeAg bzw. Anti-HBe-Ak: Infektiosität des Patienten: HBeAg bedeutet hohe Infektiosität
• HBV-DNA: bei Verdacht auf HBV bei unklarem und negativen HBsAg mit erhöhten Transaminasen und zur Therapieplanung– 105 copies: Cut off zw. Inaktiver, nicht progressiver Form und
den aktiven, progressiven Verläufen
Typische Befundkonstellationen der verschiedenen Stadien der Hepatitis B
-+++++++++(+)HBV-DNA
-(+)+---Anti-HBe-Ak
--++-HBeAg
---(+)+-Anti-HBc-IgM-Ak
++++-Anti-HBc-Ak
+----Anti-HBs-Ak
-++++HBsAg
St.p.HepBHBe-neg CHBHBeAg-posCHB
Akute Hep. BInkubation
HBV-DNA
• Detektionslimit von mindestens 200 HBV-DNA-Kopien/ml
• Ausreichender Linenearitätsbereich über 5 log10
• Testergebnis sollte in IU/ml angegeben werden• Vergleichbarkeit der Tests nur sehr
eingeschränkt
• Wertänderung von > 1.0 log10 im Vergleich zu Vorwert ist als signifikant anzusehen.
Leberbiopsie
• Integraler Teil der Diagnose und des Management von HBV
• Diagnose der Chronizität, Definition von Aktivität und Stadium
• Cave: Risiko• Häufig korrelieren TA mit Grad der
entzündlichen Aktivität und Bili, Albumin, Quickwert und Thrombos mit Präsenz einer Zirrhose
• ev. zur Indikationsstellung einer Tx bei geringer (2-fach TA Erhöhung)
Klassifikation der chronischen HBV-Infektion
Klassifikation der chronischen HBV-Infektion
HBV-DNA < 104-105 copies/mlHBeAg-TA normal oder gering erhöht
HBV-DNA < 105 copies/mlHBeAg-TA normal oder gering erhöht
Niedrigreplikative Phase
HBV-DNA > 104-105 copies/mlHBeAg-Transaminasen deutlich erhöht
HBV-DNA > 105 copies/mlHBeAg+Transaminasen deutlich erhöht
Immunaktive (hochreplikative Phase)
HBV-DNA > 104-105 copies/mlHBe Ag-Transaminasen normal
HBV-DNA > 105 copies/mlHBe Ag+Transaminasen normal
Immuntolerante Phase
HBV Precore-MutanteHBV Wild-type
Klassifikationen der chronischen HBV-Infektion
• Immuntolerante Phase– Hohe Virusreplikation
– Wegen Immuntoleranz keine relevante Leberentzündung
– TA normal bis gering erhöht– Wildtyp: HBsAg + HBeAg nachweisbar
Klassifikationen der chronischen HBV-Infektion
• Immunaktive (hochreplikative) Phase– Immunreaktion gg. Hepatozyten– Leberentzündung– TA erhöht– Hepatits kann gering, mäßig oder schwer sein– Wildtyp: HBs- HBeAg = HBeAg positive chronische
Hepatitis– HBV-Precore Mutante
• Rekurrierende TA Anstieg mit zwischenzeit. vollständiger Normalisierung
• Rekurrierender TA Anstieg ohne vollständige Normalisierung• Kontinuierlicher TA Anstieg
– HBeAg negative chronische Hepaitis
Klassifikationen der chronischen HBV-Infektion
• Niedrigreplikative Phase– Virusreplikation durch Immunsystem
unterdrückt– Niedriger Virustiter
– TA normal bis gering erhöht– Histo: keine relevante entzündliche
Progression
– Inaktiver Carrier-Status
Verlauf der chronischen HBV Infektion
Immuntolerante Phase
Immunaktive hochreplikative Phase
Niedrig replikative Phase
Spontan, Verlust von HBeAg, Anti-HBeGeleg. TA Anstieg mit schwerer Hepatitis
Verlust von HBsAg, Auftreten von AntiHBs,Vollständige Ausheilung möglich,Selektion von Precore Mutanten
Therapieindikation ???
Indikation zur antiviralen Therapie
• Immuntolerante Phase– Nicht empfohlen (keine klinisch relevante
Hepatitis, Resistenzentwicklung)
• Immunaktive Phase– HBeAg pos:
• Mild: TA nur gering erhöht, histo gering --zuwarten
• Mäßiggr. Oder schwere Hepatitis: TA deutlich erhöht, Histo: mäßig bis schwere Entzündung
–Therapie empfohlen!!
Indikation zur antiviralen Therapie
• Immunaktive Phase– HBeAg neg:
• mild: zuwarten• Mäßig bis schwer: Therapie empfohlen• Merke: HBeAg neg. Form verläuft aggressiver und
Übergang in niedrigreplikative Phase ist seltener !
Indikation zur antiviralen Therapie
• Niedrig replikative Phase:– Nicht empfohlen
– Außer: Pat. Mit inaktivem Carrierstatus + immunsuppressiver Therapie --
Therapieziel bei chronischer Hepatitis B
• Langfristige Hemmung der Virusreplikation• < 105 copies/ml• Durch Hemmung der Replikation kann weitere
Progression der Erkrankung und ev. Rückbildung von Schäden
• Überführung in eine niedrig-replikative Phase mit fast normalen TA
• Wild-type: Serokonversion mit Verlust des HBeAg und Auftreten von Anti-HBe– Deutliche Senkung des Risikos einer Progression zu Zirrhose
oder Hepatom– Verbesserung der Lebensqualität– Verringerung der Mortalität
Therapieziel bei chronischer Hepatitis B
• Keine relevante Elimination des HBsAg• Keine vollständige Elimination des Virus• Die in die körpereigene DNA integrierte
HBV-DNA ist derzeit der antiviralenTherapie nicht zugänglich
• Einmal HBV-Infektion immer HBV-Infektion
Definition des Therapieerfolges bei chronischer Hepatitis B
• Normalisierung der Transaminasen• Virustiter < 105 copies/ml- bei wild-type soll auch
HBeAg verschwinden• Histo: Scores: HAI (histologic activity index) oder
der Mevir Score: nekroinflammatorische Aktivität und Fibrose beurteilt. (Abnahme des HAI um mind. 2 Punkte)
• Kombiniertes Ansprechen: Kriterien für biochemisches, virologisches und histologisches Ansprechen
Definition des Therapieerfolges bei chronischer Hepatitis B
• Komplettes Ansprechen: Elimination von HBsAg aus dem Serum
• Initiales Ansprechen: Ansprechen während der ersten 3-6Therapiemonate
• End of treatment: Ansprechen zum Zeitpunkt der Beendigung der Tx
• Sustained response: 6-12 Monate nach Therapieende
Therapie bei chronischer Hepatitis BInterferon-alpha
• Antivirale und immunmodulatorischeEigenschaften
• Ziel: hochreplikativ – niedrig replikativ• Pegylierung der Interferone
– Pegasys– PegIntron
• Cave Nebenwirkungen
Nebenwirkungen von Interferon-alpha
• Grippeartige Symptome wie Fieber, Kopfschmerzen, Übelkeit
• Müdigkeit, Schlafstörungen, Depressionen• GI-Unverträglichkeit, Diarrhoe• Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust• Leuko,Thrombopenie• Anstieg der TG• Haarausfall• Schilddrüsenfunktionsstörungen• Exantheme• Induktion von Autoimmunerkrankungen
KI gegen Interferon-alpha
• Endogene Depression, Schizophrenie, Epilepsie• Schwere Allgemeinerkrankungen• Autoimmunerkrankungen• Gleichzeitige Antikoagulation• Fortgeschrittene Leberzirrhose (Child-Pugh B und C)• Hepatische Encephalopathie, Aszites,
Ösophagusvarizenblutung• Schwangerschaft• Thrombopenie (< 50000), Leukopenie (< 2000)• Aktiver Drogen und Alkoholabusus• Psoariasis und andere Hauterkrankungen
Antivirale Substanzen
• Hemmung der HBV-Polymerase– Lamivudin (Zeffix®), Nukleosidanalogon
• Beide ausgezeichnet verträglich• Tenofovir (bei HIV) auch bei HBV
Primärtherapie der HBeAg-positivenchronischen Hepatitis
• Tx mit Interferon führt in höheren Prozentsatz zur stabilen Überführung in eine niedrig replikative Phase als mit Nukleosid/Nukleotid Analoga
• Nach Absetzen von Nukeosid/tid Analoga sind Relapses häufig. Cave Resistenzenstehung
Primärtherapie der HBeAg-positivenchronischen Hepatitis
• Primärtherapie: Interferon-alpha (48 Wochen)
• Bei KI od. Nichtansprechen: Lamivudine oder Adenofovir
• Wenn Lamivudin als Primärtherapie; Dauer 4-6 Monate nach HBeAg Serokonversion
• Wenn unter Lamivudin keine Serokonversion, dann sollte Lamivudin bis zum Auftreten von Resistenzen verabreicht werden (sonst Reaktivierung der Infektion).
Primärtherapie der HBeAg negativen chronischen Hepatitis B
• First line: Peginterferon alpha• Therapiedauer: 1 Jahr• Bei Unverträglichkeit oder Ki werden
• Reoccurence DNA nach Therapie– HBeAg pos Patient 15-25%– HBeAg neg Patient 90%
• Resistenz– 1 Jahr 14-32%– 4 Jahre 60%
Charakteristika der Therapie der CHB
•Dauerheilungen sind selten und nehmen nach Therapieende noch ab•Akute Hepatitis-Rezidive bis zum Leberversagen wurden nach Absetzen von Nukleosid Analoga beobachtet
Nukleosid-Resistenz
• Können sich unter Tx relativ schnell HBV-Mutanten, die gegen jeweiliges Medikament resistent sind entwickeln.
• Unter 3-jähriger Lamivudin Therapie kommt es in 50% zu Resistenzentwicklung
• Nachweis: Virusanstieg > 1.0log10 –Testung auf Mutationen
VerlaufskontrollenHBV
• Unter Interferon werden bei Therapieende und 6 Monate danach HBeAg und Anti-HBe-Akqualitativ sowie HBV-DNA quantitativ bestimmt.
• Sollte HBeAg/Anti-HBe-Ak Serokonversionerfolgt sein, werden HBsAg und Anti-HBs-Akbestimmt
• Bei Nukleosidtherapie wird ab Monat 6 nach Therapiebeginn und in 3 monatigen Abständen HBV-DNA im Serum bestimmt.
Management von Therapieversagern
• Pat. die auf Interferon-alpha nicht ansprechen sollen Lamivudine oder Adenofovir erhalten.
• Bei Resistenz gegen Lamivudin kommt es bereits Wochen bis Monate vor Anstieg der TA zum Anstieg des Titers
• Kontrolle des HBV-DNA Titers alle 3-6 Monate• Bei Anstieg um mehr als einen dekadischen
Logarithmus – Resistenz (YMDD Mutanten)• Teil von Patienten profitiert von Weiterführung
der Lamivudine Tx trotz Resistenz (weiter wild-type vorhanden)
Management von Therapieversagern
Bei Lamivudin-Resistenz Umsteigen auf Adenofovir. (zu Beginn für einige Wochen gemeinsam mit Lamivudin weil sonst Gefahr von Schüben).
Management von Patienten mit Leberzirrhose
• Bei kompensierter Leberzirrhose gleiche Tx-Empfehlung wie bei präzirrhotischenPatienten
• Dekompensierte Leberzirrh: INF-alpha Ki, Nukleosid/tid Analoga als Primärtherapie