Hépatite chronique B Hépatite chronique B Pr Albert Tran Pr Albert Tran Clinique des Maladies du Foie Clinique des Maladies du Foie Hôpital l’Archet 2 Hôpital l’Archet 2
Hépatite chronique BHépatite chronique B
Pr Albert TranPr Albert Tran
Clinique des Maladies du FoieClinique des Maladies du FoieHôpital l’Archet 2Hôpital l’Archet 2
Hépatite Chronique B
• Histoire naturelle
• Dépistage
• Prise en charge des malades
• Traitement
Virus de l’hépatite B
- Virus à ADN
- 2 types :
- Virus sauvage (AgHBe+) : 35 %
- Virus mutant pré-C (AgHBe -) : 65 %
Zarski et al. 2004
Fung et Lok. Hepatology 2004
AD
D
DD Ba
CC
Bj
F
D
E
A
AD
BC
F
F
Génotypes du VHB
Histoire naturelle : une maladie silencieuse
HépatiteAiguë
Guérison
Hépatite Chronique Cirrhose
CarcinomeHépato-
cellulaire
10%
90%
20%
10 à 50 ans
Hépatite Chronique B
• Histoire naturelle
• Dépistage
• Prise en charge des malades
• Traitement
Pourquoi dépister ?
• Maladie fréquente :
– 0,68 % de la population en France – 300 000 personnes porteuses chroniques
• Risque d’évolution vers :
– Cirrhose– Cancer primitif du foie
• Traitements :– Diminuer la multiplication virale – Contrôler la progression de la fibrose
Qui dépister ?
• Obligatoire :– Donneurs de sang, d’organes, de tissus ou de
cellules– Femmes enceintes
• Recommandé :– Sujets contacts d’un malade ayant une hépatite B– Sujets ayant une augmentation des
transaminases– Sujets ayant des facteurs de risque d’infection :
• Transfusion sanguine• Toxicomanie• Exposition nosocomiale• Prisonnier• Migrant, zone d’endémie • Partenaires sexuels multiples
Comment dépister ?
Un test : antigène HBS
Hépatite Chronique B
• Histoire naturelle
• Dépistage
• Prise en charge des malades
• Traitement
Comment interpréter une sérologie VHB ?
Hépatite*Hépatite* VaccinVaccin GuérisonGuérison
Ag HBsAg HBs ++ -- --
Ac anti-HBsAc anti-HBs++
--++
++
--
Ac anti-HBcAc anti-HBc ++ -- ++
Portage inactifPortage inactif < 4 log*< 4 log* ++
--
Hépatite Hépatite chronique Bchronique B(Virus mutant)
> 5 log> 5 log ++
--
Hépatite Hépatite chronique Bchronique B(Virus sauvage)
> 5 log> 5 log --
++
InterprétationInterprétation ADN du VHBADN du VHB
Copies/mLCopies/mL Ac anti-HBeAc anti-HBe Ag HBeAg HBe
Diagnostic d’une hépatite chronique BDiagnostic d’une hépatite chronique B
*plusieurs dosages nécessaires
Transaminases
(fluctuantes)
N
(constantes)
Ou N
Portage inactifPortage inactif < 4 log*< 4 log* ++
--
Hépatite Hépatite chronique Bchronique B(Virus mutant)
> 5 log> 5 log ++
--
Hépatite Hépatite chronique Bchronique B(Virus sauvage)
> 5 log> 5 log --
++
InterprétationInterprétation ADN du VHBADN du VHB
Copies/mLCopies/mL Ac anti-HBeAc anti-HBe Ag HBeAg HBe
Diagnostic d’une hépatite chronique BDiagnostic d’une hépatite chronique B
*plusieurs dosages nécessaires
Transaminases
(fluctuantes)
N
(constantes)
Portage inactifPortage inactif < 4 log*< 4 log* ++
--
Hépatite Hépatite chronique Bchronique B(Virus mutant)
> 5 log> 5 log ++
--
Hépatite Hépatite chronique Bchronique B(Virus sauvage)
> 5 log> 5 log --
++
InterprétationInterprétation ADN du VHBADN du VHB
Copies/mL**Copies/mL** Ac anti-HBeAc anti-HBe Ag HBeAg HBe
Diagnostic d’une hépatite chronique BDiagnostic d’une hépatite chronique B
*plusieurs dosages nécessaires
Transaminases
(fluctuantes)
N
(constantes)
**1 UI = 5,8 copies/mL
FluctuantFluctuant 101033-10-1088 copies/mlcopies/ml<10<1044 copies/ml copies/ml
Portage inactif Portage inactif
>106 copies/ml
Hépatite chroniqueHépatite chroniqueAgHBe+AgHBe+
Hépatite chronique AgHBe- Hépatite chronique AgHBe-
ADN du VHB
L’ADN VHB ne permet pas de bien discriminer les porteurs inactifs des malades atteints d ’hépatite chronique AgHBe négatif.Seul le suivi régulier permet d ’affirmer le diagnostic de porteur sain
Charge virale et progression Charge virale et progression vers la cirrhose : étude vers la cirrhose : étude
REVEALREVEAL
Copies/mLCopies/mL RR ( IC 95 %)RR ( IC 95 %)
N = 3482N = 3482
Indétectable (< 300)Indétectable (< 300) 1 (référence)1 (référence)
300 – 9,9 x 10300 – 9,9 x 1033 1,4 (0,9 - 2,2)1,4 (0,9 - 2,2)
1 - 9,9 x 101 - 9,9 x 1044 2,5 (1,6 – 3,8 )2,5 (1,6 – 3,8 )
1 - 9,9 x 101 - 9,9 x 1055 5,6 (3,7 – 8,5)5,6 (3,7 – 8,5)
1 - 9,9 x 101 - 9,9 x 1066 6,5 (4,1 – 10,2)6,5 (4,1 – 10,2)
Gastroenterology 2006;130:678-86
REVEAL : Charge virale et CHCREVEAL : Charge virale et CHC
>106cpm
105-106cpm
104-105cpm
300-104cpm < 300cpm
15%
1.3%
RR=11
JAMA 2006;295:65-73
années
0
2
4
6
8
10
12
14
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Inci
denc
e cu
mul
ativ
e de
CH
C %
Evaluation de la fibrose
• Examen de référence : biopsie hépatique
• Examens non invasifs : évaluation en cours
• Marqueurs sériques
• Fibroscan
Biopsie Hépatique : score METAVIR
F1
F3
F4
F4
F 2
AASLD 2002 - D’après RP Myers et al, Paris, France, abstract 752D’après RP Myers et al, Paris, France, abstract 754
Cinq marqueurs sériques Cinq marqueurs sériques
2 macroglobuline2 macroglobuline
Apolipoprotéine A1Apolipoprotéine A1
HaptoglobineHaptoglobine
gGTgGT
BilirubineBilirubine
Fibrose MÉTAVIR
Fib
rote
st
Donneurssang
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0 1 2 3 4
Fibrose hépatique – Fibrotest
AASLD 2002 - D’après T Poygnard et al, Paris, France, abstract 753 actualisé D’après RP Myers et al, Paris, France, abstract 754 actualisé
Six marqueurs sériques Six marqueurs sériques
2 macroglobuline2 macroglobuline Apolipoprotéine A1Apolipoprotéine A1 HaptoglobineHaptoglobine gGTgGT BilirubineBilirubine ALATALAT
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Donneurssang
0 1 2 3
Activité MÉTAVIR
Act
ites
t
Activité hépatique – Actitest
Electronique spécifiqueCarte d'acquisition des ultrasonsTraitement de signal numérique
Ordinateur intégréBase de données patientsMesure de l'élasticité
FibroScanFibroScan®®
La tête de la sonde agit commeLa tête de la sonde agit comme• un un générateurgénérateur d'onde de cisaillementd'onde de cisaillement• et un et un transducteur ultrasonoretransducteur ultrasonore..
Un vibreur génère l'onde de cisaillement
Un transducteur émet et reçoit les ultrasons
La sondeLa sonde
• Les mesures sont réalisées sur le Les mesures sont réalisées sur le lobelobedroitdroit du foie par du foie par voie intercostalevoie intercostale..
• Le Le patientpatient est allongé sur le dos avec est allongé sur le dos avecle bras droit relevé derrière la tête.le bras droit relevé derrière la tête.
• La La sondesonde doit être perpendiculaire à doit être perpendiculaire àla surface de la peau.la surface de la peau.
• La La pression pression exercée par l'opérateurexercée par l'opérateurest contrôlée.est contrôlée.
• Réaliser l’examen au moins Réaliser l’examen au moins deuxdeuxheuresheures après un repas. après un repas.
• Si le patient est Si le patient est stresséstressé, il peut être utile de faire les mesures , il peut être utile de faire les mesures en en apnéeapnée..
• L’opérateur doit réaliser L’opérateur doit réaliser 10 mesures valides10 mesures valides..
• Le résultat final est la Le résultat final est la médianemédiane des mesures valides. des mesures valides.
L’examenL’examen
• La capacité d’un milieu à se La capacité d’un milieu à se déformer lorsqu’on lui applique déformer lorsqu’on lui applique une contrainte mécaniqueune contrainte mécanique
• Plus un milieu est dur plus son Plus un milieu est dur plus son élasticité augmenteélasticité augmente
• S’exprime en Pascal (Pa) comme S’exprime en Pascal (Pa) comme une pressionune pression
Qu’est-ce que l’élasticité ?Qu’est-ce que l’élasticité ?
Comparaison des signaux ultrasonores consécutifs Comparaison des signaux ultrasonores consécutifs pour cartographier les déformations locales du milieupour cartographier les déformations locales du milieu
%
-5
0
5
ElastogrammeElastogramme
Mesure de la vitesse VMesure de la vitesse VSS
0 10 20 30 40 50 60 70 80
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
Time (ms)
De
pth
(m
m) dz
dt
Vitesse de l’ondeélastique (m/s)
Elasticité(kPa)
Exemples dans le foieExemples dans le foie
0 10 20 30 40 50 60 70 80
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
Time (ms)
De
pth
(m
m)
0 10 20 30 40 50 60 70 80
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
Time (ms)
De
pth
(m
m)
0 10 20 30 40 50 60 70 80
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
Time (ms)
De
pth
(m
m)
VS = 1.1 m/s
E ~ 3 kPaVS = 1.7 m/s
E ~ 9 kPaVS = 3.6 m/s
E ~ 40 kPa
F0 F2 F4F1 F3
Hépatite Chronique B
• Histoire naturelle
• Dépistage
• Prise en charge des malades
• Traitement
Traitement de l’hépatite chronique BMédicaments ayant l ’AMM
- Lamivudine (Zeffix®)-Adefovir dipivoxil (Hepsera®)-Entecavir (Baraclude®)-Telbivudine (Sebivo®)-Tenofovir (Viread)
- Interféron pegylé alpha 2a (Pegasys®)
Médicaments en cours d’évaluation
• Nouvelles molécules :•Emtricitabine•Truvada •Clevudine•Pradefovir…
• Combinaisons :• Interféron pegylé + analogue• Deux analogues
TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE BDEUX STRATEGIES
• INTERFERON • ANALOGUES
Durée limitée Durée indéfinie
RÉPONSE PROLONGÉE RÉPONSE MAINTENUE
INTERFERON
Réplication(ADN VHB)
Activité(ALAT
histologie)
IFN
Réponseprolongée
ANALOGUES
Rplication(ADN VHB)
Activité(ALAT
histologie)
Analogue nucléos(t)idique
Rés
ista
nce
Éch
appe
men
t
Réponsemaintenue
40 39
29
4048
67
80
6056
25
100
20
40
60
80
100
Comparison of antivirals in HBeAg(+) Comparison of antivirals in HBeAg(+) nucleoside-naïve patients: undetectable nucleoside-naïve patients: undetectable
HBV DNAHBV DNA
1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006;44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4. Gish R, et al. Hepatology. 2005; 42(S1):267-8A (Abstract 181); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 6. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9.
11 22 11 3322
PCR negativePCR negativeTelbivudineTelbivudine11
<300 copies/mL<300 copies/mL
LamivudineLamivudine11 AdefovirAdefovir22
<1000 copies/mL<1000 copies/mLEntecavirEntecavir3–43–4
<300 copies/mL<300 copies/mL
Duration of therapy (years)Duration of therapy (years)11 2*2* 11 22 11
Peg- 2a5
<400 copies/mL<400 copies/mL
11
Peg 2b6
<400 copies/mL<400 copies/mL
*Cumulative confirmed analysis*Cumulative confirmed analysis
Collation of currently available data – not from head-to-head Collation of currently available data – not from head-to-head studiesstudies
Pat
ien
ts w
ith
P
atie
nts
wit
h
un
det
ecta
ble
HB
V D
NA
(%
)u
nd
etec
tab
le H
BV
DN
A (
%)
75
62 63
7380
68
87
7770
3934
0
20
40
60
80
100
*Cumulative confirmed analysis*Cumulative confirmed analysis
1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005; 42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4. De Man R, et al. 12th ISVHLD, July 1–5, 2006, Paris, France. Poster presentation. J Clin Virol. 2006; 36(Suppl 2):S89 (Abstract P.090); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 6. Janssen H et al. Lancet. 2005; 365:123-9.
Collation of currently available data – not from head-to-head studiesCollation of currently available data – not from head-to-head studies
11 2*2* 11 2211 22 11 3322
AL
T n
orm
alis
atio
n (
%)
AL
T n
orm
alis
atio
n (
%)
Duration of therapy (years)Duration of therapy (years)
Comparison of antivirals in HBeAg(+) Comparison of antivirals in HBeAg(+) nucleoside-naïve patients: ALT nucleoside-naïve patients: ALT
normalisationnormalisation
11
LamivudineLamivudine11 AdefovirAdefovir22 EntecavirEntecavir3–43–4 TelbivudineTelbivudine11 Peg-IFN5 Peg IFN alpha-2b6
11
2125
12
29
43
21
31
22
3027
32
22
29
0
20
40
60Collation of currently available data – not from head-to-head studiesCollation of currently available data – not from head-to-head studies
LamivudineLamivudine11 AdefovirAdefovir22 EntecavirEntecavir3–43–4 TelbivudineTelbivudine11
11†† 33††22††
Pat
ien
ts w
ith
HB
eAg
P
atie
nts
wit
h H
BeA
g
sero
con
vers
ion
(%
)se
roco
nve
rsio
n (
%)
Duration of therapy (years)Duration of therapy (years)
HBeAg seroconversion ratesHBeAg seroconversion rates
11 22 11 2*2* 11 22 11 End of End of Follow-up‡Follow-up‡
Peg-IFN5
1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. J Hepatol. 2005; 40(S2):S31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10; 4. Gish R, et al. Hepatology. 2005; 42(S1):267-8A (Abstract 181); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 6. Janssen H et al. Lancet. 2005; 365:123-9.
* cumulative confirmed* cumulative confirmed†† Kaplan-Meier analysisKaplan-Meier analysis
Peg IFN alpha-2b6
11 End of End of Follow-up‡Follow-up‡
‡‡ 24–26 weeks off treatment24–26 weeks off treatment
Entécavir chez les patients Ag Entécavir chez les patients Ag HBe+ : HBe+ :
résultats à 4 ans résultats à 4 ans • Cohorte de 146 patients Ag HBe+ traités pendant 4 ans par entécavir 0,5 mg/j Cohorte de 146 patients Ag HBe+ traités pendant 4 ans par entécavir 0,5 mg/j • Cohorte de 146 patients Ag HBe+ traités pendant 4 ans par entécavir 0,5 mg/j Cohorte de 146 patients Ag HBe+ traités pendant 4 ans par entécavir 0,5 mg/j
AASLD 2007 – Han S, Etats-Unis, Abstract 938
ETV-022
Proportion de patients ayant un ADN VHB < 300 c/ml
236/354 80/146 116/140 116/131 98/108
Semaine 192
39/96 15/96
67 %55 %
83 % 89 % 91 %
0 %
20 %
40 %
60 %
80 %
100 %
S48 S48 S96 S144 S192
41 %
16 %
0 %
10 %
20 %
30 %
40 %
50 %
Perte AgHBe Séroconversion HBe
www.hepatonews.com
Comparison of antivirals in HBeAg(–) Comparison of antivirals in HBeAg(–) nucleoside-naïve patients: undetectable nucleoside-naïve patients: undetectable
HBV DNAHBV DNA
1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2673-81; 4. Hadziyannis SJ, et al. Hepatology. 2005; 42 (suppl 1):754A (Abstract LB14); 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1011-20; 6. Shouval D, et al. 41st EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 7. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351:1206-17.
71
5751
7179
65 67
9094
8882
63
0
20
40
60
80
100
Duration of therapy (years)Duration of therapy (years)
LamivudineLamivudine11 AdefovirAdefovir2–42–4 EntecavirEntecavir5,65,6
<1000 copies/mL<1000 copies/mL <300 copies/mL<300 copies/mLTelbivudineTelbivudine11 Peg-IFN7
<400 copies/mL<400 copies/mL
11 22 11 3322 1155 2*2* 11 22 1144
*Cumulative confirmed analysis*Cumulative confirmed analysis
Pat
ien
ts w
ith
P
atie
nts
wit
h
un
det
ecta
ble
HB
V D
NA
(%
)u
nd
etec
tab
le H
BV
DN
A (
%) Collation of currently available data – not from head-to-head Collation of currently available data – not from head-to-head
studiesstudies
<300 copies/mL<300 copies/mL <300 copies/mL<300 copies/mL
79
70 72 7369 70 69
78
89
7478
38
0
20
40
60
80
100
11 3322 44 5511 22 11 2*2* 11 22
1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2673-81; 4. Hadziyannis SJ, et al. Hepatology. 2005; 42(suppl 1):754A (Abstract LB14); 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1011-20; 6. Shouval D, et al. 41st EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 6. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351:1206-17.
Comparison of antivirals in HBeAg(-) Comparison of antivirals in HBeAg(-) nucleoside-naïve patients: ALT nucleoside-naïve patients: ALT
normalisationnormalisation
*Cumulative confirmed analysis*Cumulative confirmed analysis
AL
T n
orm
alis
atio
n (
%)
AL
T n
orm
alis
atio
n (
%)
Duration of therapy (years)Duration of therapy (years)
LamivudineLamivudine11 AdefovirAdefovir2–42–4 EntecavirEntecavir5,65,6 TelbivudineTelbivudine11 Peg-IFN6
11
Collation of currently available data – not from head-to-head studiesCollation of currently available data – not from head-to-head studies
89%82%
P=0.138
Per
cent
age
(%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Weeks on Study
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76
176TDF N= 176176 165165165 160160160 145145145 90ADV N= 90 90 85 85 85 85 85 85 81 81 81
Randomized Double Blind Open Label TDF
Observed Data
~ 88% Retention
TDF vs ADVTDF vs ADV% Patients with HBV DNA < 69 IU/mL % Patients with HBV DNA < 69 IU/mL (400 c/mL) (95% CI) by Visit – AgHBe+(400 c/mL) (95% CI) by Visit – AgHBe+
TDF vs ADVTDF vs ADV% Patients with HBV DNA < 69 IU/mL % Patients with HBV DNA < 69 IU/mL (400 c/mL) (95% CI) by Visit – AgHBe-(400 c/mL) (95% CI) by Visit – AgHBe-
14%Per
cent
age
(%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Weeks on Study
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76
250TDF N= 250250 239239239 240240240 226226226125ADV N= 125125 121121121 117117117 111111111
Randomized Double Blind Open Label TDF
98%98%
P=0.983
~ 90% Retention
Observed Data
Résumé
AgHBs +
ADN VHB > 10 000 cp/mL et transaminases élevées
Ponction Biopsie
< A1 et F1 > A2 ou F2
Surveillance Traitement