Hemosztázis (Vérzéscsillapítás)

Hemosztázis (Vérzéscsillapítás)

A hemosztázis feladata : A vér folyékony állapotban tartása az érpályán belül, érfali sérülés esetén az elvérzés megakadályozása, majd az érfali integritás helyreállítása. Ennek fázisai:

1. Érösszehúzódás (vaszkuláris fázis) (kb. 30 sec)

2 Vérlemezke fázis (trombocita dugó képződés) (kb. 3-7 perc)

3. Plazma fázis (fibrinképződés) (kb. 5-10 perc)

4. Fibrinolízis (48-72 óra)

Vérzékenység

Fokozott alvadási készség

Ér (vaszkuláris) - fázis

Vérlemezke (trombocita) - fázis

Nyugvó vérlemezkék

Aktiválódott vérlemezkék

Plazma - fázis (koaguláció)

The heart of the reaction involves just two molecules:

fibrinogen and thrombin

Fibrinogen FibrinThrombin

Thrombin removes A’s and B’s, converting fibrinogen to fibrin.Fibrin proteins clump together due to the affinity of a and b for the sticky crevices left by A’s and B’s excision.

Rube Goldberg machinesPencil Sharpener

Open window (A) and fly kite (B). String (C) lifts small door (D) allowing moths (E) to escape and eat red flannel shirt (F). As weight of shirt becomes less, shoe (G) steps on switch (H) which heats electric iron (I) and burns hole in pants (J). Smoke (K) enters hole in tree (L), smoking out opossum (M) which jumps into basket (N), pulling rope (O) and lifting cage (P), allowing woodpecker (Q) to chew wood from pencil (R), exposing lead. Emergency knife (S) is always handy in case opossum or the woodpecker gets sick and can't work.

The modern form of The Argument from Personal Incredulity:

Irreducible Complexity "An irreducibly complex system cannot be

produced directly by numerous, successive, slight modifications of a precursor system, because any precursor to an irreducibly complex system that is missing a part is by definition nonfunctional. .... Since natural selection can only choose systems that are already working, then if a biological system cannot be produced gradually it would have to arise as an integrated unit, in one fell swoop, for natural selection to have anything to act on."

Parastichopus parvimensis (warty sea cucumber)

Invertebrates DO have fibrinogen.

Orsóhal (ingola) az első gerinces állat, amelyben megjelent a fibrinogén

kb. 450 millió évvel ezelőtt.

Based upon the sequence comparisons, a scenario for when clotting proteins made their appearance

Doolittle, R. F., and Feng, D. F., (1987) Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology 52: 869-874.

Most serine proteases, including trypsin and thrombin, are auto-catalytic.

The inactive form of the protease (A) is changed into the active form (A*) when two things happen: it is bound to tissue factor (TF) and it is activated by tissue proteases, including our protease itself (that's the autocatalytic part). This means - and this is important - that our protease is actually involved in cutting two things: Fibrinogen, and also itself, converting A's inactive precursor protein into A*.

A model for the evolution of blood clotting

Ken Miller, http://biocrs.biomed.brown.edu/Darwin/DI/clot/Clotting.html

A gene duplication occurs in the gene for our protease, producing a new (B) version of the gene:

Proteins A and B are identical. Each can bind to TF, each can cleave fibrinogen into fibrin, and each can activate itself or its sister serum protease. So nothing has really changed - we've just got two copies of the same gene.


A mutation in the active site of B changes its behavior, making it a little less likely to cut fibrinogen and a little more likely to activate protease A.

Network rearrangements

But why would natural selection favor a mutation like this in B's active site?


The evolution of the meaning of protein function

post-genomic view traditional view

Eisenberg et al. Nature 2000 405: 823-6

Network expansion by gene duplication

b shows a small protein interaction network (blue) and the genes that encode the proteins (green). Whencells divide, occasionally one or several genes are copied twice into the offspring’s genome (illustrated by the green and red circles). This induces growth in the protein interaction network because now we have an extra gene that encodes a new protein (red circle). The new protein has the same structure as the old one, so they both interact with the same proteins. Ultimately, the proteins that interacted with the original duplicated protein will each gain a new interaction to the new protein. Therefore proteins with a large number of interactions tend to gain links more often, as it is more likely that they interact with the protein that has been duplicated. This is a mechanism that generates preferential attachment in cellular networks. Indeed, in the example that is shown it does not matter which gene is duplicated, the most connected central protein (hub) gains one interaction. In contrast, the square, which has only one link, gains a new link only if the hub is duplicated.

Barabasi & Oltvai. NRG. (2004) 5 101-113

Hálózatok evolúciója

1. Gén duplikáció

2. Pontmutáció (megváltozott funkció)

3. Új szabályozó mechanizmusok érvényre jutása

Yeast protein-protein interaction networks

LethalSlow-growthNon-lethalUnknown

Jeong et al. Nature 411, 41 - 42 (2001)

the phenotypic effect of removing the corresponding protein:

A véralvadási rendszer inhibitorai

• Antitrombin• Heparin kofaktor II

• α1-antitripszin

• α2-makroglobulin

• Tissue factor pathway inhibitor (TFPI)

• Trombomodulin• Protein C rendszer• Protein S• Heparin• Dermatán szulfát

Fibrinolízis

Fibrinolytic Pathway

Plasminogen

Plasmin

XL-FibrinXL-Fibrin, , fibrinogenfibrinogen

Tissue Plasminogen Activator (t-PA)Tissue Plasminogen Activator (t-PA)Urokinase (uPA)Urokinase (uPA)

Exogenous: streptokinaseExogenous: streptokinase

XL- fibrinXL- fibrindegradation products (FDP)degradation products (FDP)

Plasmin Inhibitor

PAI-1

Anticoagulation Pathways – Protein C

FVIIIa

FXa

FX

FVa

PL, Ca2+

Prothrombin

Thrombin

Fibrinogen Fibrin

Protein C

APC

Thrombo-modulin

FV

Protein S

Protein C Inhibitor (PAI-3)

Trypsin Inhibitor

2-Macroglobulin

ThrombinThrombin

FXFXaaVVaa

ProthrombinProthrombin

PLPL

FXFX

Anticoagulation Pathways - Antithrombin

Antithrombin III

TFTFFVIIaFVIIa

TFPI

Heparin (cofactor)

Véralvadási szűrő tesztek

• Vérzési idő• Protrombin idő (PI) (extrinszik út

faktorai)• Aktivált parciális tromboplasztin idő

(APTI) (intrinszik út faktorai)• Trombin idő (TI)• Fibrinogén koncentráció• D-dimer teszt

Vérzékenységi betegségek

• Vérlemezkékkel kapcsolatos zavarok:

Csökkent szám (trombocitopéniák)

„ funkció (trombocitopátiák)

• Alvadási zavarok (koagulopátiák)

• Komplex zavarok

• Egyéb

Hemofiliák

•Hemofilia A (VIII Faktor képzési zavara, X-kromoszóma)

•Hemofilia B (IX Faktor képzési zavara, X-kromoszóma)

•Hemofilia C (XI Faktor képzési zavara, 4. kromoszóma)

Hemofilia A legjellemzőbb tünetei: (gyakoriság: 20/100 ezer fiú) Ismétlődő izületi és izomközi bevérzések, bőralatti vérzések, műtétek és traumák utáni szűnni nem akaró vérzések. Izületi deformitások

Súlyos: VIIIF szint < 1%, mérsékelt: 1-4%, enyhe: 5-25%

A hemofilia B tünetei hasonlóak a Hemofilia A-hoz

A hemofilia C tünetei enyhébbek a másik kettőnél

von Willebrand betegség

Három formája ismeretes:

1. A vWF működése normális, de a mennyisége kevés

2. A vWF mennyisége normális, de a működése kóros

3. A vWF csaknem teljesen hiányzik

Tünetei: bőr és nyálkahártya vérzések (enyhe traumák után), orrvérzés, foghúzás utáni elhúzódó vérzések. Típustól függően enyhétől az igen súlyosig terjedhetnek.

A trombózis veleszületett hajlamosító tényezői

• A protein C képzés zavarai

• Az FV Leiden mutáció (Arg506Gln)

• Emelkedett FVIII szint (>150%)

• Emelkedett FXI szint• A fibrinogén

képződés mennyiségi és minőségi zavarai

• A fibrinolítikus enzim-rendszer működésének zavarai

A trombózis szerzett hajlamosító tényezői

• Érelmeszesedés (az artériás oldalt érinti)

• Rosszindulatú betegségek (főleg a vénás oldalt érintik)

• Hemolízis• Fokozott viszkozitás• Általános sebészeti

műtétek• Ortopédiai műtétek

• Általános sebészeti műtétek

• Terhesség• Orális

fogamzásgátlók, hormonpótló kezelés

• Tartós immobilitás• Elhízás• Antifoszfolipd

szindroma

„Don’t worry about your heart, it will last you

as long you live”

(W.C. Fields)

Mély vénás trombózis

LOVE = HEMOSTASIS

Everybody talks about it, nobody understands it.

JH Levy 2000

Contact Activation Tissue Factor + VIITissue Factor + VII

XIIIXIIIaa

XIIIXIII

ThrombinThrombin

FibrinFibrinPolymerPolymer

FibrinogenFibrinogen Fibrin Fibrin MonomerMonomer

IXIX

XIXI

XIXIaa

IXIXaa

XXaaVVaa

XIIXIIaaProthrombinProthrombin

TF-VIITF-VIIaa

(Prothrombinase)(Prothrombinase)

PLPL

PL, CaPL, Ca2+2+

(Tenase)(Tenase)

VIIIVIIIaa

PL, CaPL, Ca2+2+

XX

Intrinsic Pathway

PrekallikreinPrekallikreinHMW HMW

KininogenKininogen

Extrinsic Pathway

Common Pathway

TF Pathway

Coagulation Cascade

Anticoagulation proteins: Protein C, Protein S,

Antithrombin III

Ca2+

Most of the enzymes involved in clotting are serine proteases

The Evolution of Vertebrate Blood Clotting By Kenneth Miller, http://biocrs.biomed.brown.edu/Darwin/DI/clot/Clotting.html

The N-terminal segments are thought to be responsible, at least in part, for the specificities of the proteolytic blood clotting factors.

The serine proteases are homologous. They are also homologous to the pancreatic serine proteases trypsin, chymotrypsin, and elastase.

The blood clotting system looks like a Rube Goldberg machine

From Stryers’ Biochemistry

Is it Irreducibly Complexity?

Peer Bork’s Modules page: http://www.bork.embl-heidelberg.de/Modules/extra.html

The domain architecture of blood coagulation proteins reveals a history of exon shuffling

Fibrinogen is composed of two each of three homologous polypeptide chains ()

Szöveti faktor + VII Faktor komplex

A A+

TF

Fibrinogén Fibrin

B+ B

TF

B B+

A A+

TF

Fibrinogén Fibrin

Hemosztázis (Vérzéscsillapítás)

Documents