Hemostasia en la Insuficiencia Hepática...de la coagulación • Los sitios de sangrado anormal son diferentes, siendo el más frecuente el digestivo • Uso masivo de productos sanguíneos

Hemostasia en la Insuficiencia Hepática

Dr. Jaime Pereira G.Departamento de Hematología-Oncología

Escuela de Medicina

Pontificia Universidad Católica de Chile

Coagulation Master Class

Bogotá, Colombia

Octubre 4-6, 2018

Plasminógeno

--

t-PA

Plasmina Trombolisis PDF

2-antiplasmina

Complejo inactivo

PAI

Célula que expresa FT

INICIACION

X

VIIaXa

Va

Xa

II

IIa

IX

IXa

FT

Célula que expresa FT

VIIa Xa

IX

IXa

FT

V

XIa

VIIIaVa

IIa

XIa

XI

Va

VIII/FvW

FvW

VIIIa

Plaqueta

Plaqueta activada

TFPI

CEBADO(“priming”)

XIa VIIIa Va

Plaqueta activada

IXa

IX

IXa

X

Xa

II

IIa

PROPAGACION

Defecto hemostático en la enfermedad hepática

• Por muchos años el concepto que ha prevalecido es que la insuficiencia hepática determina la existencia de una coagulopatía adquirida– Defecto en la síntesis de los factores de la coagulación

– Trombocitopenia (hiperesplenia)

– Hiperfibrinolisis

– Coagulación Intravascular Diseminada

– Deficiencia de vitamina K

– Defectos de función de las plaquetas

• Prolongación de los tiempos de coagulación, especialmente el tiempo de protrombina

• Sin embargo……………………..


• Pacientes con insuficiencia hepática sangran menos que aquellos con el mismo nivel de déficit congénitos de factores de la coagulación

• Los sitios de sangrado anormal son diferentes, siendo el más frecuente el digestivo

• Uso masivo de productos sanguíneos en trasplante hepático se ha reducido dramáticamente, solamente por refinamiento de la técnica quirúrgica

• Los tiempos de coagulación (TP y TTPA) se correlacionan muy pobremente con el grado de sangrado

• Reconsideración del defecto hemostático en la insuficiencia hepática…


Proteínas con efecto procoagulante Proteínas con efecto anticoagulante

FibrinógenoFII, FVII, FIX, FX, FXI, FXIIFV, FVIII*TAFIΑ2 antiplasminaSíntesis alterada de FXIII

AntitrombinaProteína CProteína STFPIPlasminógeno

* Otras fuentes

Procoagulantes Anticoagulantes

Situación normalBalance hemostático

Procoagulantes

Anticoagulantes

TrombofiliaHipercoagulabilidad

Procoagulantes

Anticoagulantes

HemofiliaHipocoagulabilidad

Procoagulantes Anticoagulantes

Insuficiencia hepáticaRebalance hemostático


• Mecanismos propuestos para el “defecto de hemostasia” en insuficiencia hepática

– Trombocitopenia

– Disfunción plaquetaria

– Disminución de múltiples factores de la coagulación




– Trombocitopenia




Defectos de hemostasia primaria en daño hepático crónico

• Recuento de plaquetas (x1000) :122 ± 33

– Rango : 32-422

– Recuento <100.000/µL :9/19 (47%)

• Tiempo de sangría (min) :12.1 ± 6.5

– Rango : 3.5 – 20

– TS >9.5 min : 9/19 (47%)

Fondecyt 1930616

Agregación plaquetaria en pacientes con daño hepático crónico

Controles Pacientes p

Araquidonato Na 1mM

80.2 ± 6.2 63.5 ± 22 0.02

ADP 4µM 72.7 ± 7.7 46.6 ± 17 0.0009

Colágeno 1µg/ml 71.9 ± 14 41.8 ± 23 0.001

N: 20; etiología diversa

Fondecyt 1930616

0

50

100

150

TS <9.5 min TS >9.5 min

p=0.0034

Sale

s b

ilia

res (

nM

/ml)

Concentración de sales biliares y tiempo de sangría

Fondecyt 1930616

Biliary obstruction Cholic acid0

20

40

60

80Control

Treatedp=0.005 p=0.03

% m

axim

al

ag

gre

gati

o

AD

P4/E

pi4

Pereira J et al. Thromb Res 1995; 80: 357-362

Efecto de las sales biliares sobre la función de las plaquetas

Factor von Willebrand y marcadores de activación de las plaquetas

La Mura V. et al. Gut 2011; 60:1133.

Reuken PA et al. Liver International 2014

Lisman T et al. J Hepatol 2006; 44: 53.

Aumento de la adhesión plaquetaria inducida por plasma de pacientes con cirrosis hepática



– Trombocitopenia




VIIIa

XIa

IXa

Va

VIIa Xa IIa

IIa

FT

TFPI AT

PCAPS

TM

PAI-1

tPA

uPA

TAFI

FXIII

IP

Fibrinógeno Fibrina

Plasminógeno

Plasmina

Productos de degradación de fibrina

Lisman T et al. J Thromb Haemost. 2012 Jul;10: 1312.

Tro

mb

ina

nM

Tiempo

Coagulación

Curva de generación de trombina

Generación de trombina en insuficiencia hepática

Lisman T et al. J Thromb Haemost 2012; 10: 1312

Lisman T et al. J Thromb Haemost. 2012 Jul;10: 1312.

Tripodi A et al. Hepatology 2006; 44: 440

Potze et al. BJH, 2013



– Trombocitopenia




Fibrinolisis en insuficiencia hepática

Lisman T et al. J Thromb Haemost 2012; 10: 1312

Hugenholtz GCG et al. J Thromb Haemost 2016; 14: 1054

Pruebas de laboratorio que evalúan la hemostasia secundaria en insuficiencia hepática

• Tiempo de protrombina y TTPA

– Solamente sensibles a los déficits de proteínas procoagulantes

– El TP se expresa erróneamente como INR

Bellest L et al. Hepatology 1996; 46: 528

Por qué no se debe usar el INR en insuficiencia hepática

DHC VKA0

10

20

30

40C

V (

%)

Coeficiente de variación del INR en pacientes con daño hepático crónico (DHC) versus anticoagulante oral (VKA)

Lisman et al. Liver International 2008.

Defecto hemostático en la insuficiencia hepática

• Desde el punto de vista de laboratorio no hay evidencia de hipocoagulabilidad

• Clinica?

Riesgo de TEV en enfermedad hepática

99.444 casos de TEV; 496.872 controles

Soogard KK et al. Am J Gastroenterol 2009; 104: 96

Wu H, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 800–5

Manejo del defecto hemostático en insuficiencia hepática

• Sangrado

– No se dispone de pruebas de laboratorio que tengan capacidad de predecir sangrado• TP, TTPA y TS no han mostrado ser predictores de sangrado

quirúrgico o en biopsia

• TP si es predictor de mortalidad (MELD, Child-Pugh score)

• Otras pruebas

– Generación de trombina

– PFA-100

– Tromboelastografía (trasplante hepático).

Manejo del defecto hemostático en insuficiencia hepática (2)

• Sangrado

– Uso profiláctico de plasma para corregir prolongación de los tiempos de coagulación no está indicado• < 15% corrige el TP

• Frecuentemente sub dosificado

• La corrección del TP no previene sangrados mayores

• Alta tasa de complicaciones (sobrecarga de volumen, TRALI, de ascitis etc)

Tripodi et al. Intern Emerg Med 2012; 7: 139

Efecto del plasma normal 4.1 sobre GT y TP


• Sangrado

– Transfusión de plaquetas• Indicado cuando recuento <10.000/µL o sangrado activo

• Recuento <50.000/µL previo a procedimentos invasivos

– DDAVP• Ha mostrado corregir el tiempo de sangría; sin embargo, no existe

evidencia de su eficacia clínica

– Antifibrinolíticos• Solamente se ha demostrado su utilidad en el manejo del

sangrado durante el trasplante hepático


• Sangrado

– Factor VII recombinante• Se ha usado para corregir TP y reducir sangrado por várices

esofágicas, previo a biopsia y trasplante.

• Corrige bien el TP pero no se ha demostrado efecto sobre reducción de sangrado clínico

• Aumento significativo de trombosis arterial y venosa

• No está aprobado para uso en insuficiencia hepática

– Eltrombopag• Un ensayo fase II en cirrosis por VHC, con buenos resultados


• Tromboprofilaxis y trombosis

– Paciente de riesgo hospitalizado, inmovilizado• Tromboprofilaxis de acuerdo a guías clínicas

– Infecciones o IR no son candidatos a TP farmacológica (mecánica)

– Tratamiento de trombosis• Solo un estudio de uso de TACO en pacientes con insuficiencia

hepática83% de sangrado. Monitorización difícil por TP basalmente elevado

• Heparina: bajos niveles de AT

• Inhibidores de Xa: no hay ensayos clínicos

Equilibrio

Hemostasia normal

Hemostasia en insuficiencia hepática

TrombocitopeniaDisfunción plaquetaria

TPONO y prostaciclina

Factores II, V, VIII, IX, X y XIDeficiencia vitamina K

Disfibrinogenemia

Nivel α2-antiplasmina Factor XIII y TAFInivel de t-PA

Nivel de FvW de ADAMTS 13

Nivel de factor VIIIPC, PS . ATIII, CII Hep.Trombofilia hereditaria

Nivel de plasminógeno PAI

Factores prohemostáticos

Factores prohemostáticosFactores antihemostáticos

Factores antihemostáticos

NEJM 2011; 365: 147

En resumen…

• Las pruebas de laboratorio rutinarias (TP, TTPA y TS) no reflejan el estado de la hemostasia en pacientes con insuficiencia hepática

• La disminución de anti y procoagulantes lleva a un nuevo balance hemostático pero inestable

• Ya que no existe evidencia que la transfusión de productos sanguíneos previo a procedimientos invasivos reduzca el sangrado clínico, aunque corrija las pruebas de laboratorio, está práctica debe ser reconsiderada

• Aunque estos pacientes presentan alteraciones muy importantes de parámetros hemostáticos de laboratorio, tienen un riesgo aumentado de presentar trombosis

• Las estrategias para prevenir y tratar la trombosis necesita de ensayos clínicos

Gracias

Hemostasia en la Insuficiencia Hepática...de la coagulación • Los sitios de sangrado anormal son diferentes, siendo el más frecuente el digestivo • Uso masivo de productos sanguíneos

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