C1. ANEMII DEFINITIE afectiuni caracterizate prin scaderea hemoglobinei circulante sub valorile normale pentru vârsta si sex (adult, barbati < 13 g%, femei < 12 g%). Adaptarea organismului la anemie 1. adaptarea intraeritrocitara se face prin cresterea activarii caii principale a glicolizei si cresterea producerii de 2 - 3 difosfoglicerat cu scaderea afinitatii hemoglobinei pentru O2. Curba de disociere a oxiHb se deplaseaza spre dreapta, tesuturile primind o cantitate > de O2. 2. adaptarea extraeritrocitara se face prin: a) redistribuirea sângelui în organism spre zonele “nobile” (cord, creier, rinichi) b) cresterea volumului plasmatic pentru compensarea volumului sanguin c) cresterea debitului cardiac prin cresterea frecventei cardiace si a volumului - bataie. CLASIFICAREA ETIOPATOGENICA I. Anemii prin consum exagerat de eritrocite 1. prin pierdere de sânge acuta sau cronica 2. prin distrugere crescuta a hematiilor (hemoliza) II. Anemii prin productie insuficienta de hematii 1. prin deficit nutritional de Fe, vit B12, acid folic (anomalie calitativa a eritropoiezei) 2. prin defect al sintezei hemoglobinei 3. prin reducerea precursorilor eritroizi în: a) aplazia medulara - pura - anemia aneritroblastica / globala b) infiltratia MO în: - leucemii, limfoame, MM, MMM, carcinoame 4. prin eritropoieza ineficienta a) în boli cronice b) în insuficiente endocrine: hipofizara, tiroidiana c) în insuficienta renala cronica d) în talasemii III. Anemii prin mecanisme multiple ex: în cancere pierdere de sânge + infiltratia MO + anemie de tip inflamator în talasemii prin hemoliza + hematopoieza ineficienta CLASIFICAREA DUPA MORFOLOGIA ERITROCITULUI 1
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
C1. ANEMII DEFINITIE
afectiuni caracterizate prin scaderea hemoglobinei circulante sub valorile normale pentru vârsta si sex (adult, barbati < 13 g%, femei < 12 g%).
Adaptarea organismului la anemie 1. adaptarea intraeritrocitara se face prin cresterea activarii caii principale a glicolizei si cresterea producerii de 2 - 3 difosfoglicerat cu scaderea afinitatii hemoglobinei pentru O2.Curba de disociere a oxiHb se deplaseaza spre dreapta, tesuturile primind o cantitate > de O2.2. adaptarea extraeritrocitara se face prin:
a) redistribuirea sângelui în organism spre zonele “nobile” (cord, creier, rinichi)b) cresterea volumului plasmatic pentru compensarea volumului sanguinc) cresterea debitului cardiac prin cresterea frecventei cardiace si a volumului - bataie.
CLASIFICAREA ETIOPATOGENICAI. Anemii prin consum exagerat de eritrocite
1. prin pierdere de sânge acuta sau cronica2. prin distrugere crescuta a hematiilor (hemoliza)
II. Anemii prin productie insuficienta de hematii1. prin deficit nutritional de Fe, vit B12, acid folic (anomalie calitativa a eritropoiezei)2. prin defect al sintezei hemoglobinei 3. prin reducerea precursorilor eritroizi în: a) aplazia medulara - pura - anemia aneritroblastica / globala b) infiltratia MO în: - leucemii, limfoame, MM, MMM, carcinoame4. prin eritropoieza ineficienta
a) în boli croniceb) în insuficiente endocrine: hipofizara, tiroidianac) în insuficienta renala cronicad) în talasemii
III. Anemii prin mecanisme multipleex: în cancere pierdere de sânge + infiltratia MO + anemie de tip inflamator
în talasemii prin hemoliza + hematopoieza ineficienta
CLASIFICAREA DUPA MORFOLOGIA ERITROCITULUI
I. Anemie normocitara si normocroma. VEM = 85 - 100 3
CHEM = 31 - 35 g/100 ml1. Anemie prin sângerare acuta2. Anemii hemolitice3. Anemii inflamatorii4. Anemii prin insuficienta medulara
a) anemia aplasticab) anemia aneritroblasticac) anemii prin infiltrarea maduvei cu celule maligne, mielo-fibroza, granulomatoza, d) displazii congenitale sau dobânditee) anemia din insuficienta renala cronicaf) anemii din boli endocrine
- severitatea anemiei- ritmul instalarii anemiei (anemia instalata rapid este mai prost tolerata)- vârsta bolnavului - starea aparatului cardio-vascular-capacitatea de transport a oxigenului (ex: hemoglobina S asigura o mai buna oxigenare a tesuturilor)
- prezenta unui numar mic de mieloblasti (pentru diagnosticul diferential intre o leucemie acuta si un sindrom mielodisplazic).
CLASIFICAREA ANEMIILOR HIPOCROMEA. Tulburari in sinteza hemului
I. Afectarea metabolismului fierului 1. Scaderea cantitatii totale de fier din organism: anemia feripriva2. Repartitia anormala a fierului in organisma. blocarea fierului in macrofage
- anemia din bolile cronice- anemia din hemosideroza pulmonara
b.anomalie in transp. Fe: atransferinemia congenitala/ dobinditac. blocarea R de fier a eritroblastilor: anemia Shahidi - Diamont
• Sarcina si nasterea pierd aproximativ 1 g de fier, iar lactatia 1 mg/ zi.
3
• Fierul din alimente Fe3+ Fe 2+ în prezenta acidului ascorbic care are rol de agent reducator si formeaza un complex molecular cu fierul, complex care este rapid rezorbabil
• Fierul este transportat legat de o proteina plasmatica, transferina.
• Numai 1/3 din transferina leaga fierul restul de 2/3 fiind libera.
Indicatorii utilizati în diagnosticul anemiei feriprive:
- feritina 40 - 140 ng/ml (scade în anemia feripriva sub 12 ng/ml)- transferina 1 - 2,5 mg/ml- capacitatea latenta de legarea fierului (CLLF)- sideremia + CLLF = CTLF- capacitatea totala de legarea fierului (CTLF) 300 - 400 g/100 ml- sideremia / CTLF = coeficient de saturare al transferinei N = 35% (scade în anemia feripriva sub 16%) ETIOLOGIE:I. 1. Pierderi în exces prin sângerari cronice
- pe cale genitala - pe cale digestiva (ulcere, hernii hiatale, esofagite, cancere, polipoze, diverticuloze, colite inflamatorii, hemoroizi, parazitoze)- pe alte cai (urinara, respiratorie)- donatori de sânge (o donare de 400 - 450 ml pierde 200 - 250 mg fier)
2. Hemoliza intravasculara cronica cu hemoglobinurie si hemosiderinurie 3. Pierdere prin transferinurie (în sindromul nefrotic) . II. Deficit de aport - regim vegetarian strict
- selectiva pentru fier (sindrom Riley)IV. Carente relative prin dezechilibru între aport si necesitati (sarcina, alaptare, prematuritate, perioade
de crestere).
PATOGENIE:
• Fe este un constituient al hemului, scaderea lui blocând eritropoieza.
• Sideropenia evolueaza în 3 timpi:1. scaderea rezervelor de Fe cu cresterea siderofilinei2. scaderea Fe seric3. afectarea eritropoiezei.
• Anemia feripriva =aregenerativa, se datoreaza unui defect de sinteza a hemoglobinei
• Fe de depozit este legat de hemosiderina si feritina, hemosiderina fiind evidentiata prin coloratia Perls (30 - 90% din Fe de depozit e în maduva).
4
• Fe intra si în structura unor proteine si enzime (citocromi, catalaze, peroxidaze implicate în procesele de oxidoreducere celulara) explicând suferinta celulara generalizata.
• Scaderea alfa-glicero-fosfat-dehidrogenazei (Fe-enzima) determina scaderea tolerantei la efort a bolnavului si în lipsa anemiei.
• Scaderea activitatii monoaminoxidazei (MAO) determina tulburarea dezvoltarii nervoase si intelectuale la copii.
• Sideropenia determina atrofia mucoasei din portiunea superioara a tractului digestiv, gastrita atrofica cu aclorhidrie histamino-refractara.
TABLOU CLINICSimptome:
- astenia se datoreaza scaderii hemoglobinei cu scaderea aportului de oxigen tisular si scaderii activitatii enzimelor Fe-dependente.
- dispnee de efort, tahipnee- palpitatii- sufluri cardiace- cefalee, acufene
- modificari ale fanerelor: par uscat si friabilunghii friabile, plate (platonichie), exavate (choilonichie)
- splenomegalie (în 10% din cazuri)- semnele bolii de baza
TESTE DE LABORATOR- scaderea Hb si Ht- numarul de eritrocite este proportional <scazut decit Hb- microcitoza VEM < 80 3 (prin exces de mitoze eritroblastice)- hipocromie, eritrocite palide, anulocite- poikilocitoza, anizocitoza prin eritropoieza ineficace- nr de reticulocite N/scazut - leuco-trombocitoza (prin stimulare
– coloratia Perls (cu ferocianura de potasiu sau albastru de Prusia) arata absenta rezervelor medulare de Fe (hemosiderinei)
– Ebl mici, zdrentuiti, maduva normo/hiperplazica, cu sideroblasti
5
< 10% (N = 30 - 50%)- aclorhidrie gastrica- absorbtia intestinala a Fe crescuta > 50% (N=5-30%)
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL 1) Anemii prin tulburari in transportul fierului (atransferinemii).a. congenitalaSe transmite autosomal recesiv.Transferina serica este scazuta/absenta (prin sintezei sau distrugerii) Fierul absorbit se depune in ficat hemocromatoza.Fierul nu ajunge in MO, hemosiderina medulara fiind absenta.Fierul seric este scazut.CTLF este foarte scazuta (prin scaderea transferinei).b. secundare
- sindromul nefrotic- eritroleucemie- infectii urinare cronice- transferina este anormala functional prin legare cu IgG (poate lega fierul dar nu se leaga
de receptorul pentru transferina de pe membrana eritroblastului).Tratament - plasma proaspata sau transferina purificata (cronic).
c. anemia prin deficit de cupru
Cuprul= o feroxidaza, mentine fierul legat de transferina.Anemia este microcitara, hipocroma, hiposideremica + neutropenie, osteoporoza, fracturi de corpi vertebrali, leziuni similare celor din scorbut.In - malnutritie,
-alimentatie parenterala prelungita, - enteropatii exudative, - boala Wilson
- Mecanisme :- tulburarea metabolismului fierului, cu fixarea lui în macrofage
• IL I de apoferitina si lactoferina blocarea fierului Mcf
• - productiei de transferina circulanta si nr receptorilor pentru transferina de pe macrofage- hipoplazie eritroblastica prin scaderea eritropoietinei- hemoliza usoara prin actiunea unor factori extracorpusulari- factori inhibitori ai eritropoiezei (durata de viata a er. este sazuta)
Caracteristici:
- sideremie - CTLF N/ (prin scaderea transferinei circulante)- feritina serica - saturarea transferinei cu Fe (dar > de 16%)- MO- sideroblasti cu numar si hemosiderinei din macrofage- sindrom inflamator ( VSH, fibrinogenului, alfa 2 globuline)
Tratament:
- nu necesita tratament cu Fe- este al bolii de baza- se discuta oportunitatea tratamentului cu eritropoietina
+ alte boli cu mecanism imun: LED, PTI, artrite reumatoide, boala celiaca, sindrom Goodpasture, sindrom nefrotic, gamapatii monoclonale cu IgA.- tuse, hemoptizie, dispnee, hipertensiune arteriala pulmonara, insuficienta cardiaca- Macrofagele din sputa sunt incarcate cu Fe.- Probele functionale respiratorii - CV si a difuziunii oxigenului.- Administrarea de Fe59 sau Cr51 evidentiaza acumularea izotopului in leziunile pulmonare.- Tratamentul: +/-feroterapie,
- imunosupresoare (ciclofosfamida, azatrioprina, corticoterapie, inclusiv inhalatori)
4) TalasemiiSunt anemii hipocrome si microcitare.Fe seric este normal sau crescut .Diagnosticul se pune prin electroforeza hemoglobinei
5) Anemia sideroblastica= sindrom mielodisplazic - anemie diseritropoietica (moartea Ebl prin deficit de sinteza a hemului).
- sideroblasti în coroana sau inelari > 60%.7
- anemia normocitara sau microcitara, hipocroma si aregenerativa- fierul seric este crescut
a) primara, idiopatica - congenitala (la barbati, transmitere X recesiva) - dobândita
b) secundara determinata de:- toxine, etanol, saturnism, cloramfenicol, ciclofosfamida- în cadrul altor boli: limfom, MM, boli mieloproliferative, neoplazii- deficitul de vitamina B6Este posibil ca în evolutie sa se transforme în LA
Tratament:- îndepartarea medicamentelor si toxicelor- vitamina B6 200 mg/zi-MER în cantitati mici (risc de hemocromatoza) - acid folic, prednison, androgeni- interferon, eritropoietina, GM-CSF, interleukina 3, transplant de maduva osoasa (sunt în studiu).
EVOLUTIA ANEMIEI FERIPRIVEStadii:
I. Epuizarea rezervelor:- Fe seric normal- hemoglobina normala- feritina scazuta- transferina crescuta
II. Stadiul de eritropoieza sideropriva:- sideremie scazuta- CTLF crescuta > 350 g/100 ml- CS al transferinei scazut sub 16%
III. Microcitoza, hipocromieVEM scazut, CHEM scazut
IV. Instalarea anemiei
8
V. Aparitia modificarilor epitelialeEvolutia
- în general favorabila în câteva saptamâni daca este tratataDupa 5 - 10 zile de tratament se produce criza reticulocitaraNetratata agravarea anemiei si tulburarilor trofice cu malabsorbtie secundara si instalarea unui cerc
vicios Prognosticul este în functie de cauza anemiei.
Complicatii: - cardiovasculare: cardiopatie ischemica, insuficienta cardiaca- neuropsihice- tulburari gastro-intestinale- infectii severe (micotice)- tromboze (ale membrelor inferioare, sinusurilor cerebrale)- cancer gastric (secundar atrofiei gastrice) si faringoesofagian (favorizat de leziunile inflamatorii
subcricoidiene)
TRATAMENT:1. Tratamentul bolii de baza2. Refacerea rezervelor de fierPreparate de fier per os sub forma de saruri: Glutamat feros - Glubifer 100 mg /dg, 23 mg Fe / dg
Fumarat feros 100 mg / cpSulfat feros - Ferro-Gradumet 105 mg/dj.Gluconat feros - Ferglurom fiole buvabile 12 (24) mg/fiolaDoza 100 - 200 mg Fe / zi+/- un acidifiant gastric - vitamina CRA:- greata, varsaturi, dureri epigastrice, diaree, constipatieDurata- cel putin 3 luni dupa corectarea anemiei (în medie 6 luni)Pentru unele boli -toata viata (ex. boala Rendu-Osler)Lipsa de raspuns la tratament - malabsorbtie
- continuare a sângerarii.Preparate de fier cu administrare parenterala:
Ex: Fe Haussmann 100 mg/fiola Jectofer (Fe - Sorbitol)
Venofer ( )RA: durere, pigmentare, sarcom la locul injectarii, reactii anafilactice severe.
Indicatii: - bolnavi cu tulburari digestive, sindroame de malabsorbtie, - bolnavi psihici
- bolnavi cu deficit congenital al proteinei transportoare la nivelul celulei endoteliale.Transfuziile de sânge se fac numai pentru corectarea rapida a anemiei înainte de interventii chirurgicale sau de nastere.
3. Tratament preventiv al carentei martiale
- sarcina se administreaza 50 mg Fe/zi din luna a IV-a- la prematuri - la gastrectomizati- la donatorii de sânge
9
C2. ANEMII MEGALOBLASTICE
Boli celulare generale determinate de carenta de vitamina B12 si / sau acid folic caracterizate prin modificari ale celulelor sanguine, mucoasei digestive si a sistemului nervos.
Vitamina B12 2 forme stabile de cobalamine - Ciancobalamina - Hidroxicobalamina
- surse: proteine animale, - necesar: 1 - 3 μg/zi- se combina cu FI sintetizat de celulele parietale gastrice din corpul si fundul stomacului si cu proteinele R- se absoarbe la nivelul ileonului- se leaga în plasma de proteine plasmatice (transcobalamine I, II, III)- nivel plasmatic 200 - 900 pg/ml- este depozitata în ficat 3 - 5 mg- pierderi de 0,1% / zi prin urina, materii fecale, bila, descuamarea celulelor epiteliale- anemia apare dupa mai mult de 2 ani de la aparitia deficitului (organismul are rezerve mari)
Acidul folic • surse: folatii din alimente de origine animala si vegetala
(ficat, legume verzi, ciuperci, cereale, ciocolata, fructe uscate)• se distrug prin conservare si fierbere excesiva• necesar: 100 - 200 g folati / zi (este mai mare în sarcina)• se absorbe la nivelul duodenului si jejunului dupa ce poliglutamatii au fost transformati în
monoglutamati• nivel plasmatic 6 - 20 ng/ml• se depoziteaza în ficat 8 - 20 mg• se pierde zilnic 1 -2% prin descuamarea celulelor epitaliale si ale tractului intestinal, bila, urina,
transpiratie sau saliva• anemia apare mult mai rapid dupa instalarea deficientei fata de anemia prin deficit de vitamina
B12.
ETIOLOGIE Deficitul de vitamina B121. aport insuficient (regim vegetarian)2.tulburare de absorbţie de cauză : -gastrică (anemie Biermer, gastrectomie, cancer gastric, deficit congenital de factor intrinsec),
- de cauză intestinală (rezectii de ileon, ileita terminala, boala celiaca, malabsorbtie selectiva de vitamina B12 (sindrom Imerslund) - sau prin insuficienţă pancreatică;
4. medicamente care interfereaza cu absorbtia vitaminei B12 (Colchicina, Neomicina, Fenformin etc)
5. deficienta ereditara de transcobalamina II
10
Deficitul de acid folic1. aport insuficient2. alcoolismul cronic
(deficit de captare si stocare, malnutritie, malabsorbtie)3. malabsorbtie:
boala celiaca, rezectii jejunale, malabsorbtie selectiva a acidului folic
4. medicamente care interfereaza cu absorbtia acidului folic(sulfamide, anticonvulsivante, colestiramina, HIN, salazopirina)5. consum exagerat: sarcina, neoplazii, parazitoze6. pierderi exagerate:
anemii hemolitice, exfolieri cutanate masive (psoriazis)7. utilizare ineficienta datorita deficitului unor enzime (dihidrofolat-reductaza, metionin-sintetaza) în cursul unor boli hepatice
Deficit combinat de vitamina B12 si acid folic- sindroame de malabsorbtie
Alte cauze independente de vitamina B12 si acidul folic
1. sindroame mielodisplazice - eritroleucemia acuta Di Guglielmo2. anemii congenitale diseritropoietice3. aciduria orotica (tulburare ereditara a metabolismului pirimidinelor)4. medicamente care interfereaza cu metabolismul acizilor nucleici (Azatioprina, Hidroxiurea, Ciclofosfamida, ARA-C).
FIZIOPATOLOGIE • Vitamina B12 si acidul folic intervin în sinteza acizilor nucleici.• Vitamina B12 participa la metabolismul acidului folic si la degradarea unor acizi grasi.
• Metilcobalamina transforma 5 metil-tetrahidrofolatul în tetrahidrofolat care intervine în transformarea homocisteinei în metionina. Deficitul de metionina deficit al fosfatil-colinei si proteinei metilate care intra în structura tecii de mielina.
• Adenozil-cobalamina transforma metil-malonil-CoA în succinil-CoA intermediar în ciclul Krebs, furnizor de energie pentru mitocondrii. Acumularea de metil-malonic CoA sinteza de acizi grasi anormali încorporati în lipidele neuronale.
Se observa si o eliminare urinara crescuta a acidului metil-malonic.
• Acidul folic în prezenta dihidrofolat - reductazei se transforma în tetrahidrofolat care participa la sinteza timidinelor, deci a ADN-ului.
• Deficitele de vitamina B12 si acid folic determina aparitia megaloblastozei. Megaloblastul = eritroblast patologic cu o cantitate insuficienta de ADN, cu talie mare , cu nucelu mare si citoplasma în cantitate normala (asincronism de maturatie nucleo-citoplasmatica). O parte din eritroblastii anormali sunt avortati în maduva eritropoieza ineficienta calitativa. Se realizeaza si o hemoliza periferica.
11
• Tulburarea de sinteza a ADN-ului influenteaza si granulopoieza (mielocite si metamielocite gigante) si trombopoieza precum si alte celule cu multiplicare activa (celulele epiteliului tractului digestiv).
ANEMIA BIERMER• Este mai frecventa în Europa de Nord.• Frecventa este mai mare la femei si creste cu vârsta.
• Se produce printr-un mecanism autoimun.
• Se poate asocia cu alte boli autoimune: tiroidita Hashimoto, mixedem, boala Basedow, DZ, vitiligo, insuficienta suprarenaliana, sindrom Sjogren, anemie hemolitica sau trombocitopenie autoimuna.
normocroma - anizocitoza si poikilocitoza - aregenerativa (numar de reticulocite scazut)
- granulocite neutrofile hipersegmentate (5-10 lobi) cu nucleu hiperpigmentat,leucopenie si trombocitopenie
- MO (aspect de “maduva albastra”):- hiperplazie eritroida, megaloblastoza- metamielocite gigante- megakariocite hipersegmentate
• vitamina B12 în ser < 100 pg/ml• acidul folic - folati plasmatici < 3 ng/ml
- folati eritrocitari < 160 ng/ml• acid metil-malonic urinar crescut peste 3 mg/24 ore• homocisteina seria crescuta (test precoce)• test Schilling • determinarea factorului intrinsec (laborioasa)• anticorpi anticelule parietale gastrice si anti-factor intrinsec• anaciditate gastrica histaminorefractara• gastrita atrofica• teste care evidentiaza hemoliza intramedulara
- bilirubina indirecta crescuta- Fe seric normal sau crescut- LDH crescut- lizozim crescut
Test Schilling – confirmă malabsorbţia vitaminei B12 şi permite stabilirea mecanismului etiopatogenic. Se administrează 2g vitamină B12 marcată radioactiv cu 57C sau 58Cr per os. După 1-2 ore se administrează vitamină B12 1000 i.m. care realizează saturarea celei mai mari părţi din
transcobalamină. Vitamina B12 marcată se elimină urinar şi se poate doza (normal cantitatea este peste 10%).
Dacă există tulburare de absorbţie vitamina B12 se elimină prin materii fecale, cantitatea din urină fiind sub 10%.
După administrarea de factor intrinsec există două posibilităţi: Dacă testul se corectează, tulburarea de absorbţie este gastrică; dacă testul nu este influenţat, tulburarea este ileală.
Testul dU supresiei Se incubeaza celulele cu dezoxiuridina care determina încorporarea timidinei tridiate în ADN. Normal dezoxiuridina determina supresia încorporarii. În caz de megaloblastoza supresia este redusa.
Test terapeutic (se face când nu se pot doza vitamina B12 si acidul folic).Se administreaza vitamina B12 1 g/zi sau acid folic 50 g/zi timp de 6 zile. Între ziua a 4-a 8- a se determina numarul de reticulocite si Fe seric.
13
Test pozitiv : numarul de R > 200.000/mm3 si scade nivelul FeTestarea se poate face succesiv cu cele 2 medicamente (pauza de 2 saptamâni între ele).
TRATAMENT Corectarea carentelor de vitamina B12 si acid folic.a) Anemia BiermerVit. B12 pe cale parenterala :
Ex:- 100 / zi ,2 saptamâni apoi,100 de 2 - 3 ori / saptamâna pâna la 2 luni apoi100 / luna toata viata.
- 1000/zi timp de 10-14 zile, apoi 1000/săptămănă până la normalizarea Hb şi apoi 1000/lună toata viaţa
• Se asociaza tratament cu Fe din saptamâna a 2-a (poate apare deficit de Fe prin consum crescut în faza de eritropoieza accelerata).
• În formele severe se face tratament cu potasiu (vit. B12 determina patrunderea potasiului intracelular )
• Transfuzii mici de masa eritrocitara (tablou clinic sever) • Se asociaza tratament cu acid folic.
Răspunsul la tratament : - dispariţia megaloblastozei medulare în 12-24 ore,
- criza reticulocitară între ziua a 5-a şi a10-a,- normalizarea numărului de leucocite şi a numărului de trombocite în câteva zile, - normalizarea hemoglobinei şi a hematocritului în 1-2 luni
- hipersegmentarea granulocitelor persistă 10-14 zile de la începerea tratamentului
- starea generală se ameliorează imediat, leziunile mucoase dispar mai târziu, leziunile neurologice sunt însă mai greu reversibile
b) Carenta de acid folic• Acid folic per os 5 mg/zi cel putin 3 luni (în functie de cauza). • În cazul administrarii de medicamente antifolice se asociaza tratament cu acid folinic- Leucovorin
24 mg/zi.
• Tratamentul profilactic cu acid folic se indică în circumstanţe care favorizează apariţia carenţei: sarcină, anemie hemolitică, ciroză hepatică.
Tratament etiologic1. Antiparazitar în botriocefaloza2. Tratament dietetic, antibiotic, chirurgical în malabsorbtie3. Întreruperea medicamentelor toxice
EVOLUTIE. COMPLICATII • Anemia Biermer netratata exitus.• Tratamentul cu vitamina B12 se face toata viata (nu este influentata cauza)• Normalizarea hemoglobinei se realizeaza în aproximativ 6 saptamâni.• Sindromul neurologic poate fi ireversibil.• Bolnavii cu anemie Biermer au risc de dezvoltare a unui neoplasm gastric (supraveghere
endoscopica anuala)14
ALTE CAUZE DE MACROCITOZA CU ERITROPOIEZA NORMOBLASTICA 1. Nou-nascut (fiziologic)2. Alcoolism cronic (prin efect toxic al acetaldehidei)3. Boli hepatice cronice4. Anemie hemolitica (eritropoieza accelerata)5. Hipotiroidism (prin deficit de tiroxina)6. Medicamente anticonvulsivante (Fenitoin)7. Sarcina8. Boli pulmonare cronice9. Anemie sideroblastica10. Anemie aplastica.
ANEMII APLASTICE (Aplazia medulara)Definitie
Pancitopenie prin scaderea cantitatii de tesut hematopoietic. Apar ca efect al alterarii celulelor stem hematopoietice.
- transfuzie de M.E.- antibioterapie energica- perfuzii de masa granulocitara (citopenie foarte importanta)- combaterea sindromului hemoragic - PDN, Vitamina C
- transfuzii de MT
16
3) Androgeni (stimuleaza in special eritropoieza) - Oximetalon 3 - 5 mg/kg/zi, 3 luni
4) Corticosteroizi in doze mari - PDN - 2 mg/kg/zi5) Imunomodulatoare
- Globulina antilimfocitara (GAL)- Ciclosporina A
6) Transplant de M.O. – Indicatii : tineri < 40 ani, forme severe, donatori Imunosupresoare -> inainte de transplant
Ciclofosfamida + Prednison
Evolutie
Remisiune - partiala - sub pragul de risc L < 2000/mmc Tr < 100.000/mmc
I. De cauza corpuscularaa) defect al hemoglobinei (hemoglobinopatii calitative sau cantitative)
- drepanocitoza- hemoglobine instabile- talasemii
b) deficit enzimatic cu instabilitate de membrana (enzimopatii)- reducerea producerii de energie: deficit de piruvat-kinaza- reducerea potentialului redox: deficit de G6 PDH
c) defect structural al membranei (membranopatii)- constitutionale: microsferocitoza, eliptocitoza, acantocitoza
- prin autoimunizare- prin izoimunizare- medicamentoase
b) toxice: plumb, medicamentec) bacteriened) parazitare: malariae) mecanicef) arsuri
DREPANOCITOZA • defect de structura al globinei ce consta in inlocuirea celui de al 6-lea acid aminat din lantul (valina in locul acidului glutamic) cu aparitia hemoglobinei S• Aceasta hemoglobina altereaza forma si rezistenta hematiilor (hematii in secera)• Hemoliza extra si intravasculara si blocajul microcirculatiei cu hipoxie secundara • Transmitere autosomal recesiva, • La rasa neagra, in bazinul Mediteranean, Orientul Mijlociu, India Tablou clinic• Forma homozigota (HbS > 80%)
• Forma heterozigota (HbS 20 - 40%) = asimptomatica. - infarctizari in caz de hipooxigenare (saturatia Hb cu O2< 40%)
(anestezie, zbor cu avionul)Date de laborator: - Hb ~ 6-9g/dl
- prezenta hematiilor in secera si a poikilocitozei -test de siclizare in prezenta metabisulfitului/sodium dithionat
- electroforeza hemoglobinei evidentiaza hemoglobina de tip SEvolutie
Deces in primii 2 ani prin sechestrare splenica acuta sau infectii datorate hiposplenismului si anomaliilor de opsonizare- NN: Peniciline zilnic + imunizare S. pneumoniae, H. influenzae., Neisseria meningitidisTratament • simptomatic - al infectiilor recurente/Ab empiric
- antalgice -opioide- hidratare- oxigen hiperbar
- suplimentare cu acid folic- transfuzii de MER in caz de hemolize severe sau sechestrare splenica acuta
- splenectomie in caz de sechestrare splenica - Prevenirea siclizarii: se evita sursele de infectii, deshidratarea, temperaturile prea crescute sau prea scazute.• Terapii noi : medicamente ce cresc Hb F (hidroxiuree, eritropoietina, 5-azacytidina, acizi grasi cu lant scurt-butirat) +/- Transplant de maduva• Prevenirea bolii - diagnosticul prenatal prin studiul ADN (trim I/II)
ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFICITE ENZIMATICE (ENZIMOPATII) Deficitul de Piruvat-kinază
- Deficitul PK defect în producerea de energie (ATP)- Se transmite autosomal recesiv - Hemoliză cronică + pusee acute (poate fi prezenta de la nastere)- Hematiile au aspect normal sau sunt crenelate
Diagnosticul se pune prin:a. proba autohemolizei la 48 ore – hemoliza este accentuată, nu se corectează la glucoză,
se corectează la ATPb. dozarea enzimei
Tratament – transfuzii - splenectomie în caz de sechestrare splenică
+ acid folic
20
Deficitul de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza (G6PDH)• Impiedică NADP+ NADPH (cofactor al glutation peroxidazei). acumulare de produşi peroxidici toxici leziuni la nivelul hemoglobinei (precipitate – corpi Heinz), membranei eritrocitare (hemoliză) şi spectrinei (rigidizare)• Transmitere recesivă, X –linkata (apare aproape exclusiv la bărbaţi) • Polimorfism genetic (peste 300 variante moleculare) - tablourilor clinice diverse2 forme principale:
- forma A (la negri) - nu există hemoliză cronică ci numai crize hemolitice după oxidanţi;
- forma B, mediteraneeană; activitate enzimatică foarte redusă (< 5%) hemoliză cronică + crize hemolitice severe.
Se manifestă ca:a. hemoliză cronică permanentă saub. hemolize paroxistice induse de: - medicamente oxidante (incepe la 1-3 zile , maxim la 7-10 zile, risc si severitate
legate de doza)(antialgice, antipiretice, antiinflamatorii, Ab: Cloramfenicol, Streptomicină, antimalarice, tuberculostatice – HIN, antiepileptice, sulfamide, vitamina K, C)
- boabe de fasole din specia “fava” (dupa ore/zile, poate fi fatala) - boli dobândite – hepatita acută virală, pneumonii - efort fizic - interventii chirurgicale
• Diagnostic : dozarea enzimei şi det. producţiei de NADPH (la 6 sapt dupa criza de hemoliza) • Tratament – evitarea medicamentelor oxidative - Transfuzii la nevoie
-Splenectomie–de discutat pentru hemoliza cronică severa.+ acid folic
ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFECTE STRUCTURALE ALE MEMBRANEI Microsferocitoza ereditară (boala Minkowski-Chauffard)
Transmitere autosomal dominantă. (cel mai frecvent)Scăderea conţinutului în spectrină (o proteină din structura membranei eritrocitare) şi
defect în interacţiunea cu proteina 4.1.
destabilizarea stratului dublu lipidic al membranei eritrocitare microcite şi perturbarea funcţiei ATP-azei Na+, K+cu aport crescut de Na în celulă, hiperhidratare şi formarea de sferocite
Microsferocitele au o rigiditate crescută hemoliza cronica. • Anemie cronică cu pusee paroxistice, care pot fi crize minore sau majore de deglobulinizare. (uneori induse de infectii)• Litiaza biliară este frecventă (85% din cazuri)
21
Diagnosticul se pune prin:- evidenţierea microsferocitelor pe FSP (>50% din hematii)- VEM sau N, CHEM- scaderea rezistentei globulare osmotice
(hemoliza se corecteaza prin adaus de glucoza si nu prin adaus de ATP)- scaderea conţinutului în spectrină (det. radioimunometrică)
• caracterul familial al bolii.Tratament - Splenectomie(nu se face înainte de 5 ani datorită riscului infecţios postoperator). Se indică - în anemiile severe sau medii,
- dacă există fenomene de compresiune sau infarcte splenice repetate.- Transfuzii de sânge- Acid folic- Colagoge, coleretice
Eliptocitoza ereditara (Ovalocitoza)
- Se transmite autosomal dominant - Se datorează unor defecte ale citoscheletului, spectrinei şi proteinei 4.1- Hematiile au forma ovală sau eliptică.- Manifestările clinice absente sau hemoliză cronică (12%)
Acantocitoza- Hematiile au aspect de hematii cu spiculi- Forma congenitală se datorează unei a betalipoproteinemii congenitale.- Există şi o formă dobândită.
HEMOGLOBINURIA PAROXISTICĂ NOCTURNĂ (BOALA MARCHIAFAVA-MICHELI)• Boală foarte rară (câteva sute de cazuri). • Dobândită . • Boală a celulei stem caracterizată prin formarea de Er, L, Tr anormale, cu sensibilitate exagerată la acţiunea litică a C activat şi a properdinei. • Hemoliza intravasculara cronică cu accese acute. • Se datorează unui defect al membranei:• deficit de DAF (decay accelerating factor), factor responsabil de degradarea C3 – convertazei→ amplificarea fracţiunii C3 b a C• deficit de fosfatidil – inozitol care asigură legarea DAF de membrană• Scăderea nocturnă a pH-ului activează complementul şi explică hemoglobinuria nocturnă, cu apariţia urinilor negre matinale. Clinic
- hemoliză cronică sau - pacienţi aparent sănătoşi cu episoade de hemoglobinurie nocturnă
Hemoglobinuria poate apare şi după :- infecţii, - exerciţiu fizic,- transfuzii de sânge.
Tablou paraclinic:- anemie hemolitică- neutropenie, ↓FAL- pancitopenie- trombocitopenie- MO: hiperplazie eritroidă sau aplazie medulară- hemoglobinurie şi hemosiderinurie- hiposideremie (aspect de anemie hipocromă)- test Ham (hemoliză în mediu acid)- test Crosby- test cu sucroză- AcMo ce detectează structurile legate de fosfatidil-inozitol.
Evoluţie - gravă cu crize repetate de hemoliză şi tromboze venoase / arteriale - evoluează spre aplazie medulară şi foarte rar spre leucemie acută (5%)Tratament
- transfuzii de masă eritrocitară spălată- preparate de fier per os dacă apare microcitoză secundară hemoglobinuriei cronice
(cu atenţie deoarece pot declanşa crize de hemoliză)- perfuzii de Dextran în crizele acute (leagă properdina)- tromboliza + heparina +ACO pe termen lung- steroizi PDN 60 mg/zi- androgeni (danazol)- acid folic- transplant de MO (< 50 ani, forme severe)
HEMOGLOBINOPATIILE
• cantitative prin defect de sinteză a unui lanţ al globinei ( sindroame talasemice)
• calitative prin înlocuirea unui aminoacid cu altul ( hemoglobinoze).Talasemiile
• Boli ereditare, transmise autosomal recesiv, caracterizate prin microcitoză, eritropoieză ineficientă, hemoliză.• Diagnosticul se pune prin electroforeza hemoglobinei.• Mutaţii la nivelul genelor care codifică sinteza globinei cu scăderea / abolirea sintezei anumitor tipuri de lanţuri ale globinei• Hemoglobina normală a adultului
HbA1 (α2β2) = 95 – 97,5% HbA2 (α2δ2) = 1,5 – 3,5% HbF (α2γ2) = până la 1%
23
• Producţia deficitară a unor lanţuri globinice →↓ cantităţii de Hb şi un exces al celorlalte lanţuri de globină care vor avea tendinţa la precipitare.• În funcţie de tipul de lanţ deficitar se disting:
- α - talasemii- β - talasemii- δβ – talasemii
α – TalasemiileIn Asia de Sud-Est, Asia Centrală, Africa, bazinul mediteranean.4 gene α, câte 2 pe fiecare crs 16. Simptomatologia clinică se corelează cu numărul de gene α funcţionale restanteSe notează cu :• αo – existenţa pe acelaşi cromosom a 2 gene α anormale• α+ - existenţa pe acelaşi cromosom a unei gene α normale şi a uneia nefuncţionale Tipurile de α-talasemii :• Anasarca feto-placentară (hidropsul fetal)
- forma homozigotă (αo/αo) în care fătul nu este viabil. - Studiul sângelui din CO arată prezenţa exclusivă a Hb Bart (γ4), o Hb cu afinitate
crescută pentru O2 pe care nu îl cedează ţesuturilor• Hemoglobina H
- Heterozigotul (α+αo) nu are decât o genă α funcţională. - Gravitate medie, anemie microcitară hipocromă şi splenomegalie.- Electroforeza Hb - Hb H (β4) - 2-40%
• α – talasemia minoră - rămân 2 gene α funcţionale: heterozigot (αo/α normal) sau homozigot (α+/α+). - Anemia este discretă sau absentă.- Diagnosticul de certitudine se pune prin studii genetice.
• Trăsătura de α talasemie - O singură genă nu este funcţională. Există o microcitoză discretă
β –talasemiile• La toate etniile, mai frecventă în bazinul mediteranean, în Orientul Mijlociu şi în Extremul Orient• Defectul genei pentru lantul β de pe cromosomul 11• Scăderea/absenţa lanţurilor β →↓ cantitatea de Hb • Lanţurile α în exces precipită ducând la distrugerea de eritroblaşti în măduvă şi de hematii în splină
Mecanismele anemiei :- scăderea sintezei de hemoglobină, eritropoieza ineficientă, hemoliza intrasplenică şi
hemodiluţiaAnemia → hipoxie tisulară → hiperproducţie de Epo→ hiperplazie eritroidă şi apariţia unor focare de hematopoieză extramedulară.
24
Forma homozigotă majoră (boala Cooley)• Anemia severă din primul an de viaţă.• Facies mongoloid, icter, hepatosplenomegalie importantă, întârziere în creştere, infecţii repetitive şi fracturi osoase ( fragilităte osoasa ) • “Craniu în turn” şi radiologic oasele craniului au corticala redusă, cu aspect de “margine în perie” (prin hiperplazie medulară)
• Anemie microcitară, hipocromă, Fe; Reticulocitoza este moderată. • FSP : anizocitoză, poikilocitoză, hematii “în picătură” , hematii “în semn de tras la ţintă”, hematii cu punctaţii bazofile, cu corpi Jolly, Ebl • Medulograma : hiperplazia seriei eritrocitare cu exces de fier în MO
• Electroforeza hemoglobinei arată: Hb F crescută (până la 90%), HbA2 N/uşor , HbA1 ↓/ absentă
• Evoluţie gravă (rar ajung la vârsta adultă)
Formele heterozigote• Forme minore, clinic asimptomatice sau tara de talasemie• ± anemie minimă +splenomegalie, subicter scleral, boltă palatină ogivală.• Microcitoza, hipocromie, modificări morfologice Er• Sideremie N / uşor • Electroforeza Hb: HbA2 >3,5 – 4% şi ↓ HbA.
Forma intermedia• Forma homozigotă care nu necesită transfuzii sistematice. • Anemie stabilă, Hb între 7 şi 10 g/dl.
Talasemia δβ şi persistenţa ereditară a HbF =2 variante moleculare caracterizate printr-un nivel crescut al HbF.• Forma homozigota δβ realizează un tablou moderat de boală Cooley. • Heterozigotul are o creştere a HbF în timp ce HbA2 este normală sau scăzută.TRATAMENT
• În forma majoră de β-talasemie - transfuzii de MER pentru menţinerea Hb peste 10 g/dl- Se asociază tratament cu chelatori de fier (Desferoxamină).acid folic şi medicaţie care să favorizeze drenajul biliar.- Transplantul medular este indicat la copii care nu au încă complicaţii severe, în general
peste 7 ani.
25
• Formele minore nu necesită tratament specific.- evitarea infecţiilor, a efortului fizic mare, a mediului toxic care ar putea agrava
hemoliza
• Persoanele heterozigote trebuie să beneficieze de sfat genetic. • Se contraindică sarcina în cazul părinţilor heterozigoţi. Diagnosticul precoce prenatal al homozigoţilor se poate face prin analiza moleculară a ADN din lichidul amniotic.
4. Distrucţie mecanică: (proteze valvulare, hemoglobinuria de marş,
microangiopatii (CIVD, PTT, vasculite).
ANEMII HEMOLITICE TOXICE• Etiologia - toxice care nu acţionează prin mecanism alergic şi nu provoacă auto-imunizare.• Mecanisme:
- alterează metabolismul globular cu formare de corpi Henz care deformeaza membrana eritrocitului
- agresiune directă asupra membranei• Etiologie:
- Toxice profesionale sau accidentale: anilină, benzen, nitrobenzen, naftalină, plumb
- Medicamente: sulfone, sulfamide, Fenacetină- Alţi agenţi terapeutici: O2 hiperbar, apa distilată- Toxine: venin de şerpi, toxine ale unor ciuperci
ANEMII HEMOLITICE BACTERIENE ŞI PARAZITARE• Septicemia cu Bacteroides perfringens, mai rar în septicemii cu coli, streptococi hemolitici, clostridii, leptospiroze.• Pot apare şi în malarie (Plasmodium falciparum)
ANEMII HEMOLITICE DE CAUZĂ MECANICĂ Cauze: -turbulenţă provocata de proteze (mai ales intracardiace)
- pasajul în vase alterate (microangiopatie)• Etiologie:
-CID-SHU, PTT-cancere cu metastaze (medulare)-LED, PAN-HTA malignă-eclampsia-angioame gigante
• FSP: schizocite (fragmente de hematii cu formă triunghiulară), hematii în formă de semilună sau microsferocite.• Gravitatea afectarea renală (uneori necesită epurare extrarenală)• Sunt posibile remisiuni spontane şi recăderi
ANEMII HEMOLITICE PRIN IZOIMUNIZAREFetomaternă
- imunizarea mamei împotriva antigenelor eritrocitare ale fătului- cea mai frecventă şi mai gravă este în sistem Rh
(mamă Rh -, tată Rh+, pentru antigenul D)- prima sarcină N, în ultimele săptămâni hematii fetale trec în circulaţia mamei, aceasta
dezvoltând anticorpi anti D- În a 2-a sarcină Ac materni sunt reactivaţi, trec transplacentar şi determină hemoliza
hematiilor fătului- Poate apare şi la prima sarcină dacă mama a fost imunizată anterior prin transfuzie
incompatibilă cu sânge Rh pozitiv- Hemoliza poate fi indusă şi de incompatibilitatea în sisteme Kell, Duffy, Kidd, Lews,
ABO sau de alte antigene ale sistemului Rh: c, C, e, E- Diagnostic – Anemie hemolitică neonatală cu risc de icter nuclear
- Test Coombs pozitiv în sângele din cordonul ombilical - Anasarcă feto-placentară - Moarte intrauterină - Avorturi repetate
• Tratament – preventiv:gama-globuline anti-D ( prod. de Ac anti-D) - transfuzii intrauterine de hematii Rh – - plasmafereze repetate pentru epurarea Ac circulanţi
Posttransfuzională• Ac formaţi de tip IgM şi vor determina aglutinare, hemoliză + CIVD• Incompatibilitatea ABO determină hemoliză intravasculară• Manifestări clinice:
• Tip haptenă - la Peniciline în doze mari, cefalosporine, Cisplatin- mecanism: fixarea medicamentului pe membrana eritrocitară cu apariţia de Ac anti
complex medicament-eritrocit- test Coombs pozitiv cu ser anti-IgG, uneori şi cu ser anti-C- tratament – întreruperea administrării medicamentului
• Tip complexe imune - apare la Rifampicină, Sulfamide, Chinină- mecanism: medicamentul + o proteină serică, Ac impotriva acestui complex se va
fixa pe suprafaţa Er activarea C cu hemoliză- Test Coombs direct pozitiv cu ser anti C- Ac tip IgM
• Anemie hemolitică autoimună propriu-zisă - apare la – Metil-dopa, Acid Mefenamic, Procainamidă, Hidaltoină- mecanism: inhibiţia LTs cu activarea LB- Ac sunt de tip IgG activi la cald- Test Coombs pozitiv (10 – 20%) cu ser antiglobulinic
ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE• Sinteza de Ac împotriva unor antigene normale ale eritrocitelor Complexele Er + antigen + C3 fagocitate de macrofage
• Etiologie : - boli maligne ale ţesutului limfoid: LLC, b. Waldenstrom, limfoame.- LED, sclerodermie, PR- Infecţii virale – mononucleoza infecţioasă, CMV, hepatita acută- Infecţii cu mycoplasme- Ciroza hepatică- Tratamente prelungite cu alfa-metil-dopa, L-dopa- Tumori ovariene- Sifilis
28
- Cauze necunoscute (50%).
CLASIFICARE I. AHAI cu anticorpi la cald (hemoliza se produce la 37C) 1) Primare (50% din cazuri) 2) Secundare:
a) boli autoimune: LES, PR; b) limfoproliferări maligne: leucemie limfatică cronică, LMNH; c) neoplazii solide (ex; ovar);
d) infecţii; e) medicamente (ex: metilDOPA).
II. AHAI cu anticorpi la rece (hemoliza se produce sub 37C) 1) Primare 2) Secundare:
a) infecţii: Mycoplasma pneumoniae, virus Epstein Barr, H. influenzae; b) limfoproliferări maligne.
III. Hemoglobinuria paroxistică la frig 1) Primară 2) Secundară: sifilis secundar sau terţiar.
ANEMIA HEMOLITICĂ AUTOIMUNĂ CU ANTICORPI LA CALD• Ac au o activitate maximă la 370C, tip IgG, pot fixa C şi au specificitate antiRh (produc hemolize IgG1 şi IgG3)
• Apare în - boli de colagen, - limfoproliferări de tip B, - după administrare de medicamente
• FSP: sferocite, normoblaşti, un număr crescut de reticulocite
• Tratament:- tratarea cauzei când se cunoaşte- transfuzii de sânge- Prednison 1,5 – 2 mg/kgc/zi –3-4 săptămâni apoi se scade lent- Splenectomie : eşec al PDN / necesar de doze prea mari- Sechestrare splenică importantă- Imunosupresoare în caz de eşec al splenectomiei (AZT, CFM)
ANEMIA HEMOLITICĂ CU ANTICORPI LA RECE • Ac au activitate maxima la 4oC, de tip IgM, puternic fixatori de C, împotriva antigenelor eritrocitare I• Apare în - infecţii virale (virus Epstein-Barr),
-cu micoplasme, - colagenoze,
29
- limfoproliferări B
• Clinic: fenomene Raynaud, acrocianoză, hemoglobinurie declanşată de frig
• FSP: hematii aglutinate în fişicuri• Testul Coombs este pozitiv cu ser anti-C• Testul pentru aglutinine la rece este pozitiv
- transfuzie de MER(se evită transfuziile de sânge integral -aport de C)- plasmafereză în formele grave
HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA LA RECE
• Ac sunt de tip hemolizine bifazice. • Ac de tip IgG care se leagă de hematii la temperaturi scăzute, fixatori de C• Hemoliza se produce însă la > 32C
• Testul Coombs + cu ser anti-IgG la temperaturi scăzute şi cu ser anti-C la temperaturi ridicate
30
C4. LEUCEMIA LIMFATICA CRONICADEFINITIE
• Boala clonala a limfocitelor caracterizata prin acumularea progresiva de limfocite cu aspect matur imortalizate si incompetente d.p.v. immunologic
• Este o proliferare maligna a limfocitelor, cu aspect de limfocite mici care se acumuleaza in MO, ganglioni, splina, ficat, ± in alte organe
• Clona maligna provine din limfocitul B in 95% din cazuri si in 5% din cazuri din limfocitul T.
ETIOLOGIE• Nu se cunoaste. • Incriminati :
- factori genetici (incidenta mai mare in unele familii)- mai frecvent la b. cu boli autoimune
• Frecventa mai mare intre 50 - 60 ani. - 1/100 000 - <50 ani- 10/100 000 >70 ani
• M:F = 2:1,• mai frecventa la rasa alba• Mecanism: anomalie a apoptozei prin supraexprimarea genei bcl-2.
CLINIC• Asimptomatic • Debut cu astenie , infectii intercurente, frecvent respiratorii.• Adenopatii - 80% din cazuri
- frecvent generalizate, superficiale (intratoracice, intraabdominale) - simetrice - moi sau mai ferme - indolore - necompresive
• Splenomegalie - moderata (50 - 75% din cazuri)• Hepatomegalie• Paloare, Sindrom hemoragipar• Infiltrare limfocitara a altor organe
- amigdale, glande lacrimale i salivare = sindrom Mikulicz- tegumente - aspect de "oameni rosii"- facies "leonin"- plamini, pleura- tub digestiv, oase, SN
31
PARACLINIC• Leucocitoza cu Limfocitoza peste 5.000/mm3 (Li 70-95%)
- Limfocite aparent normale d.p.d.v. morfologic (mici, citoplasma, usor bazofila, fara granulatii, nucleu cu contur regulat)
- hemoliza autoimuna- hipersplenism- pierderi pe cale digestiva
• Neutropenie ( in faze avansate)• Trombocitopenie• Ex. Mo si BOM: infiltrarea cu Li >30%. (tip nodular sau difuz)• PBG nu are interes pentru diagnostic(infiltrare Li). • Imunofenotiparea
- majoritatea Li B, cu Ag de suprafata - CD 19, CD 20, CD 5, CD23 (specifice pentru limfocitul proliferat anormal)+Ig de suprafata IgM/D
• Tulburari imunologice- Hipogamaglobulinemie infectii severe- Imunoglobuline monoclonale (frecvent IgM)- Ac antieritrocitari, test Coombs pozitiv- Ac antitrombocitari- Alterarea imunitatii de tip celular
- cresterea nr. de Li T supresor - numarului de limfocite T Nk si helper - manifestari de tip hipersensibilitate
- trisomie 12 + , t (11; 14), inv 14 au prognostic mai prost.STADIALIZARE
• RAI 1975 - Stadiul 0 - limfocitoza sanghina> 5.000/mm3 MO > 30% = risc ↓
- Stadiul I - + adenopatii = risc intermediar - Stadiul II - + hepato si/sau splenomegalie - Stadiul III - anemie (Hb< 10 g%)(de cauza centrala) -Stadiul IV - trombocitopenie (Tr<100.000/mm3) (de cauza centrala)
Risc inalt32
• BINET - Stadiul A- limfocitoza cu prinderea a <de 3 arii limfatice - Stadiul B - limfocitoza cu prinderea a > de 3 arii limfatice - Stadiul C - anemie trombocitopenie
Se considera arii limfatice ganglionii cervicali, axilari, inghinali, splina si ficatul.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL1.Limfoame maligne leucemizate (limfom nonHodgkinian cu celule mici sau cu celule foliculare mari si mici)2. Leucemia cu celule paroase 3. Limfocitoza infectioase benigne4. Tusea convulsiva5. Toxoplasmoza6. Infectii cu virus citomegalic7. Mononucleoza infectioasa8. Alte infectii (hepatita virala, varicela, rujeola)EVOLUTIE
• In general lenta • Chimioterapia
remisiune clinica completa (Li < 4.000/mmc) sau partiala ( cu > 50% din numarul initial).
• Sunt posibile recaderi• Evolutie in medie de 8-10 ani• Evolutii particulare
- polichimioterapie - CHOP, COP, CHOP - Bleo - indicatii - mase tumorale ganglionare importante - localizari viscerale - insuficienta medulara
Analogi purinici (nucleotidici) - Fludarabina - pentru cazurile rezistente la Clorambucil ( la tineri remisiuni complete 90%) – Cladribine similar cu Fludarabina
(Pentostatin - rezultate mai <) RA– imunosupresie marcata( depresie LiTCD4+)
- stadiul bolii ↑- timpul de dublare al Li < 12 luni- numar absolut initial de Li >50 000/mmc- cariotip aN (ex: trisomie 12- la 20-25% din pacienti)
Cluster of differentiation 38 (CD38) or Z-chain–associated protein kinase-70 (ZAP-70) may be surrogate markers of high risk subtype of CLL
1. Deletions of part of the short arm of chromosome 17 (del 17p) FORME PARTICULARE
1. Leucemia limfatica cronica cu prolimfocite (20% de tip T)- adenopatii mici- splenomegalie voluminoasa- leucocitoza importanta >100.000/mm3- prolimfocite = celule mari cu citoplasma abundenta, nucleu cu citoplasma
mai densa, cu nucleol central- IFT: Ig de suprafata +, CD22+, FMC7+, - citogenetic t (11;14)- raspunde prost la tratament- supravietuirea ~ 3 ani
2. Leucemia limfatica cronica cu celule T- evolueaza frecvent cu atingere cutanata- forma cu LT CD8 (citotoxice)
- splenomegalie importanta - poliartrita
- limfocite cu granulatii azurofile- evolutie rapida
3. Leucemia cu celule "paroase" - Hairy - Cell Leukemia- mai frecventa la barbati >40 ani- splenomegalie foarte mare- adenopatii mici si putine- fenomene de tip vasculita (eritem nodos, noduli sc)- infectii frecvente - pancitopenie
35
- celule atipice cu prelungiri citoplasmatice +Ag specifice LB (citoplasma crescuta, palida, cu margini neclare) - R CD25 ai IL2
- BOM - proliferarea fibrelor de reticulina- MO - spatiul liber in jurul Li- microscopia cu contrast de faza: prelungiri pe suprafata celulelor- infiltratie cu mononucleare a pulpei rosii a splinei- citochimic- FA , fosfataza acida rezistenta la tartrat
• 4. LGM (L cu Li granulare mari) - cu celule T: -neutropenie severa – infectii recurente - splenomegalie + artrita reumatoida - cu celule NK: - la mai tineri (<40 ani)
- febra - hepatosplenomegalie importante
- neutropenie mai putin importanta - anemie si trombocitopenie mai severe - raspuns slab la tratament
36
C5. SINDROAME MIELO-PROLIFERATIVE
Proliferarea unei clone neoplazice de malignitate joasa derivata dintr-o celula stem pluri sau multipotenta
Caracteristici:- se dezvolta din tesutul mieloid- prezinta splenomegalie- hiperplazia celor 3 linii mieloide cu predominenta uneia dintre ele- exista forme de transformare intre afectiunile din grup- fibroza reactiva (prin stimularea fibroblastilor de factori eliberati dde Mgk aN)
- evolutie terminala spre LA (cu frecventa variabila in functie de afectiune).
Hemopatie maligna a celulei stem pluripotente caracterizata prin: - cresterea anormala a masei granulocitare totale, - aparitia de granulocite imature in singe- si mielopoieza extramedulara in splina si ficat
• 2 markeri biologici: - citogenetic - cromosomul Philadelphia (Ph1) (oncogenei de fuziune bcr-abl)
- citochimic – FAL scazuta sau 0.
Crs. Philadelphia prin deletie / translocatie reciproca t (9; 22). • In toti bl. (Mbl, Lbl, Ebl, Mobl)• Exista leucemii mieloide cronice fara crs Ph (copii, batrini, iradiati) care prezinta
rezistenta la tratament (alte translocatii) • Crs Ph si in unele forme de LA (LAL, LAM)• Protooncogena normala Abl - sinteza de tirozinkinaza citoplasmatica cu rol in
fosforilarea tirozinei cu rol in cresterea celulara• Gena noua (5' - bcr + 3' - abl) determina sinteza unui ARNm nou, hibrid rezultatul fiind
sinteza de proteine noi cu activitate anormala a tirozin-kinazei ce vor determina o diviziune celulara permanenta nestopata
37
ETIOLOGIE1. Radiatii ionizante
(radiologi, bolnavi cu spondilita anchilozanta tratati cu Rx, explorari Rx repetate si la supravietuitorii accidentelor nucleare de la Hiroshima si Nagasaki)
2. Substante chimice (Benzen).3. Infectii virale
EPIDEMIOLOGIELeucemii = 3% din toate cancereleLMC = 15-20% din leucemii la adultiLMC - 1-2 cazuri/100 000B:F = 1,4-2,2 : 1Frecventa intre 30 si 60 ani. (<10% au <20 ani)
38
TABLOU CLINIC• Asimptomatici (~ 40%)• sau debutul poate fi:
- insidios cu febra, astenie, scadere ponderala, transpiratii nocturne, jena in hipocondrul sting
- brusc cu infarct splenic, priapism, criza de guta• Perioada de stare
Subiectiv:+/- febra- intoleranta la caldura- prurit- dureri osoase si articulare
Obiectiv:- splenomegalie - 95% din cazuri - neteda, dura, nedureroasa - poate determina fenomene de compresiune - pot apare infarcte splenice manifestate prin dureri vii iradiate in
umarul sting, febra, frecatura splenica- hepatomegalie - dureri la palparea sternului, in sp. V i.c. (semnul lui Craver)
• Faza de transformare /blastica - leucemide - nefromegalie, hematurie
- afectarea SN (nevralgii, paralizii)
PARACLINIC• nr. de leucocite >50.000 /mm3• nr. de granulocite mature si imature• toate treptele de maturatie ale seriei granulocitare• blasti in nr. (1-5%)• nr. de bazofile (5-20%)• FAL /0 (N=20 - 60) - acumulare de neutrofile senescente.• Er. - eritrocitoza tranzitorie initial
- nr. N/ in special in perioada terminala• Tr - nr. la majoritatea bolnavilor (<1 milion/mmc) posibil si N
- cu talie mare, cu alterari functionale• MO hipercelulara cu hiperplazia seriei granulocitare megacariocitare - G/E crescut =
8 - 10.• Examenul citogenetic - crs Ph1 MO in 95% din cazuri. • Tehnicile de biologie moleculara
39
(RT-PCR = reverse transcriptase polymerase chain reaction, FISH=hibridizare in situ cu imunofluorescenta)
- pot decela bcr-abl si la bolnavii Ph1-- stadializarea bolii- evaluarea bolii reziduale
• acidului uric in singe si urina• LDH - ului seric • vitaminei B12 si al transcobalaminei I (sintetizata de granulocite)• lizozimului• histaminei sanguine si urinare responsabila de aparitia pruritului, urticariei si UGD
- splinei- febra neinfectioasa- in greutate cu mai mult de 10%- rezistenta la tratamentul anterior- nr de leucocite nu mai revine la normal- bazofilie > de 10-15 %- FAL- anemie progresiva- nr de trombocite- noi anomalii cromosomiale (ex. trisomia 8)
- aparitia mielofibrozei3. Faza blastica (3-6 luni 12luni ):- Bl in MO > 30%; - in singele periferic Mbl+ Pro 25-30%.- transformarea se poate face
- intr-una din formele de LA mieloblastica, (50%)- LA limfoblastica, (25%)- fenotip mixt (25%)- intr-un alt sindrom mieloproliferativ -poate fi extramedulara (mieloblastoame)
- daca se obtine remisiune sub tratament in aceasta faza recaderea apare precoce, dupa citeva luni
-posibil faza cronica secundara
PROGNOSTICSupravietuirea medie a bolnavilor este de - 3-5 ani.(Hy, Bs)
1. Reactia leucemoida L.G.C.Nr. leucocite < 50.000/mm3 100.000 - 300.000/mm3 Nr. Bazofile absente 5 - 20% F A L crescute absenta / Splina normala tumorala Febra prezenta (in general scazuta)
2. Metaplazia mieloida cu mielofibroza- splenomegalie importanta - moderata a nr de L ( max. 20.000 - 30.000/mm3)- eritroblasti + mielemie ~ 10% in singele periferic- eritrocite in picatura- cresterea FAL- BOM - fibroza.
3.Policitemia vera- moderata a nr.de leucocite- FAL ; Ph1 absent
TRATAMENTFaza cronica1. ChimioterapieBusulfan 0,1 mg/kgc/zi pina la scaderea la 1/2 a nr de L, apoi se scad dozele progresiv si se intrerupe cind nr de L= 15.000/mm3, (medicamentul mai are efect inca2-3 saptamini dupa intrerupere)
RA:- aplazie medulara (ireversibila la >20mgzi)- scaderea nr. de trombocite- fibroza pulmonara- pigmentatie cenusie a tegumentelor
Hidroxiuree 50 mg/kgc/zi (1,5 - 2 g/zi)- se face si tratament permanent de intretinere cu 10-15 mg/kgc/zi- avantajul -are efect imediat avind indicatie in formele cu ale nr. de L
42
2. Interferon alfa chimioterapie- 9 MU/zi i.m. sau s.c.- realizeaza si nr de celule medulare Ph1- intirzie acutizarea
4. Grefa medulara= singura metoda de vindecare5. Allopurinol 300 mg/zi + hiperhidratare alcalina (citrat, bicarbonat de sodiu)6. Leucafereza in sindromul de hiperviscozitate L> 500.000/mm37.Splenectomia este indicata exceptional in caz de sechestratie splenica importanta sau de ruptura splenica
Faza accelerata- Imatinib 600-800mg/zi (sau alti inhibitori de tirozinkinaza)- Hidroxiuree 3g/zi
Cresterea nr.de eritrocite, deci a mesei eritrocitare totale cu hiperviscozitate si hipervolemie secundarePolicitemii:
• Congenitale: - mutatia genei receptorului Epo (mutatia autosomal recesiva a genei von Hippel-Lindau) - variante de Hb, - deficienta de 2,3 difosfoglicerat mutaza
• Dobindite – secundare hipoxiei - primare
• Cresterea masei globulare totale este peste 36 ml/kg (barbati), respectiv 32 ml/kg (femei)• Hiperviscozitatea scaderea fluxului sanguin si hipoxie tisulara• Mecanismul bolii consta intr-o sensibilitate anormala a celulelor susa la eritropoietina cu
hiperplazie eritroblastica secundara• Frecventa maxima a bolii este intre 50 -70 ani.
- crize anginoase, dispnee, claudicatie intermitenta.• hemoragii ( prin deficit calitativ al trombocitelor)- echimoze,
epistaxis, HDS, postoperatorii• tromboze venoase si arteriale (infarcte)• eritroza fetei si mucoaselor• prurit + semne de grataj• spleno hepatomegalie (75%)• artrita hiperuricemica, litiaza renala,• eritromelalgie• HTA
PARACLINIC• hemoglobina > 17 g%; Ht > 55% (B.>52%, F>47%)• Nr. eritrocite > 6.000.000/mm3• constante eritrocitare normale (anemie feripriva dupa flebotomii)• L (<30000/mmc), bazofilie 1-3%, Tr (<1 000 000/mmc)• VSH scazut sau 0• viscozitate sanghina crescuta• masa globulara • MO hipercelulara pe linia eritroblastica si megacarioblastica,
- hemosiderina medulara poate fi scazuta (singerari sau flebotomii repetate)• eritropoietina circulanta este normala sau scazuta• acidul uric este crescut• Modificari cromosomiale: 95% mutatia Jak2 V617F(Janus Kinase 2) de pe crs 9p
DIAGNOSTICCriterii de diagnostic:MAJORE
A. 1. masei eritrocitare totale > 36 (32) ml/kg 2. Saturatie in oxigen a singelui arterial > 92% 3. Splenomegalie
MINOREB. 1. Leucocite > 12.000/mm3 (+ bazofilie) 2. Trombocite > 400.000/mm3 3. FAL > 100 4. Nivelul vitaminei B12 in ser (>900 p.g./ml) si al proteinei ce leaga vitamin
• Pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii:A.1 + A.2 + A.3 sau A.1 + A.2 + 2 criterii din clasa B
44
Criterii de diagnostic a PV (PVSG, modificate de Pearson)
A1 cresterea masei eritrocitare totale (>25% fata de N)
A2 absenta policitemiei secundare
A3 splenomegalie palpabila
A4 marker de clonalitate (ex: cariotip medular aN)
B1 trombocitoza > .400 000/mmc
B2 leucocitoza cu neutrofilie >10 000/mmc
B3 splenomegalie (echo/isotope)
B4 colonii eritroide spontane sau scaderea nivelului Epo serice
- anomalii ale Hb cu afinitatii pentru oxigen (methemoglobinemie, sulf hemoglobinemie) sau hemoglobine anormale cu deficit de 2-3 difosfoglicerat.
b. productiei de eritropoietina fara hipoxie tisulara generalizata• hipoxia tesutului renal (stenoza de artera renala, chist renal)• tumori secretante de Epo (renale, cerebeloase, hepatoame, fibroame uterine)• dopaj cu Epo• stimulare cu androgeni
Eritrocitoza idiopatica (pura) = exista masei eritrocitare faraTRATAMENT
1. Flebotomii 300 - 500 ml la 2-3 zile Ht 40 - 45% + Glucoza/ Dextran, - cantitatea si ritm in functie de virsta si de starea aparatului CV- flebotomiile repetate pierdere de fier
- pentru necesar crescut de flebotomii- splenomegalie importanta- bolnavi simptomatici (inclusiv prurit necontrolat)- L >50.000/mm3- Tr >1.000.000/mm3
Se face cu: Hidroxiuree 1-3gzi sau Busulfan 4-6mg/zi 3. Fosfor 32 - nu se face la tineri; risc de transformare in LA (nu se mai foloseste)4. Simptomatic
- prurit –adaus de bicarbonat sau amidon in apa de baie, anti H, inhibitori de serotonina – Fluoxetine, Paroxetine, aplicatii locale de Capsaicin crema, fototerapie (in forme
1. faza de eritrocitoza2. faza de epuizare compensata3. faza de epuizare, cu evolutie spre MMM4. faza de metamorfozare spre LA (10-15%)
• Policitemia vera se poate transforma in alt SMPC (mielofibroza)- ~10%• Durata medie de evolutie a bolii este de 10-20 ani.(1-3ani fara trat.)• Cauze de deces:
- accident vascular cerebral tromboembolic46
- hemoragii digestive superioare- ruptura de ficat sau splina- insuficienta renala cronica prin nefropatie uratica-cancere secundare tratamentului cu imunosupresoare- leucemii acute
TROMBOCITEMIA ESENTIALA• Frecventa maxima intre 50 - 70 ani TABLOU CLINIC
2/3 din bolnavi sunt asimptomatici.1. Hemoragii cutaneo-mucoase (epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, echimoze)2. Manifestari vaso-ocluzive:
- 300 - 600 mg/zi in crizele vasoocluzive5. Anagrelide (Thromboreductin) - inhibitor al Mgk – 1-2 mg/zi6. IFNα 3Mu x3/saptSplenectomia este contraindicata (se face numai in tromboza de vena splenica)
EVOLUTIEBoala evolueaza catre - mielofibroza,
- rar spre o forma de LA ( ~10%)
METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA (MIELOFIBROZA IDIOPATICA/AGNOGENICA)
48
Clona celulara anormala determina formarea de Mgk anormale care vor elibera factori stimulatori ai fibroblastilor cu fibroza medulara secundara.
ETIOLOGIE1. forma primara2. forma secundara - intoxicatii cu fosfor, arsen, fluoruri, benzen
- imunosupresive (Busulfan) - infectii (TBC, Sifilis) - neoplazii - boli de colagen - raze X - in evolutia altor SMPC (LMC, PV)
Frecventa maxima intre 40 - 60 aniTABLOU CLINIC
1/3 din bolnavi sunt asimptomatici.Debutul bolii:- astenie, dureri osoase, dureri in hipocondrul sting
- rar prin infarct splenic - paloare, subicter- purpura- splenomegalie moderata sau giganta- hepatomegalie moderata sau giganta- hipertensiune portala - adenopatii- hematopoeza extramedulara in ganglioni, rinichi, suprarenale,
intracranian, in seroase (exudate)- anorexie, scadere in greutate, febra in stadiile avansate.
PARACLINIC- anemie normocroma, normocitara- numar de L (< 40.000/mm3), /N / - nr. de Tr. (< 1 mil/mm3), /N / - FSP - anizocitoza si poikilocitoza eritrocitara
- hematii “in lacrima" sau “in picatura" - eritroblasti - deviere la stinga a formulei leucocitare (mielemie), bazofilie - megalotrombocite cu anomalii de granulatie - nuclei de megacariociti sau megacariociti circulanti.
- FAL / numar crescut de reticulocite (din focarele de eritropoeza extramedulara)
49
- MO - punctia sternala frecvent alba - hiperplazia seriei granulocitare si Mgk eritrocitare. - fibroza reticulinica sau colagenica - BOM - proliferarea fibrelor de reticulina si colagen
• Presence of megakaryocyte proliferation and atypia, usually accompanied by reticulin and/or collagen
• WHO criteria for PV, CML, MDS, or other myeloid neoplasm not met • Demonstration of a clonal marker (eg, JAK2 or MPL)
Minor criteria• Leukoerythroblastosis• Increase in serum lactate dehydrogenase level• Anemia• Palpable splenomegaly• Diagnosis requires meeting all 3 major criteria and 2 minor criteria.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL1. LMC - numar > de leucocite
- cromosom Ph - mielofibroza mai rara si < exprimata
2. Leucemia cu celule "paroase" - nu exista anomalii de forma a Er - fibroza medulara este mai putin importanta - sunt prezente celule "paroase“
- tumori fibrohematopoietice extramedulare4. Splenectomie, - splenomegalie dureroasa sau cu infarcte multiple
- hipersplenism cu trombocitopenie severa - hipertensiune portala - hipercatabolism important
5. IFNα (doze mici)6. Transplant de MO - ALLOTRANSPLANT (<55 ani)
LMC MMM PV TE
Splenomegalie ++ +++ + +
Hematii N N
“in lacrima”
N
Leucocite +++
Mielemie ++
++
Mielemie + Ebl
+ + /N
Trombocite /
Hiperplazie medulara
+++
granulocitara
++ -
In fct de stadiu
++
globala
++
Mgk
Mielofibroza Absenta + +++ Absenta Absenta
51
+in evolutie In fct de stadiu + in evolutie +in evolutie
Anomalie crs Ph1 ~50 % Jak2 95 % Jak2 ~50 % Jak2
FAL /0
Criza blastica 100% 5-10% 10 10%
Supravietuire (ani)
5 – 10 (20) ani 5 10 >15 ani
52
C6. LEUCEMIILE ACUTE
DefinitieGrup heterogen de afectiuni maligne cu caracter monoclonal aparute prin afectarea CSHProliferare a precursorilor hematopoietici putin diferentiati, incapabili de maturare
(frecvent faringiene, perianale, piele, plamani, cu etiologie stafilococ, BGN)3.Sindrom hemoragipar (purpură, epistaxis, gingivoragii, hematoame, singerari in
organe) - prin scaderea numarului de Tr.
III. Semne de proliferare (infiltrare cu celule maligne)- Splenomegalie Hepatomegalie- Adenopatie; masa mediastinala (cel T)- Dureri osoase (spontane si la percutie)
- Meningite (cefalee, varsaturi, tulburari de vedere)- Atingeri de nervi cranieni- sindrom de hipervâscozitate- leucemide = noduli roşii-albăstrii cu diam. mm -> 2 – 3 cm
Paraclinic
- Anemie aregenerativa- Neutropenie - > pot lipsi la debut- Trombopenie- Blasti in periferie
- cloracetatesteraza – CAE - pozitivă (LA M2, LA M3) Monoblasti - r + pt. esteraze "nespecifice" Lbl. - PAS + - granule in blocuri grosolane, perinuclear
PAS + posibila si pentru – Ebl, Monobl., MgKbl. Mbl - aspect fin - r + pt. TdT (terminal deoxinucleotidil - transferaza)
Fosfataza acidă pozitivă în Lbl. Tip T.3. Ex. M.E.
54
- MPOX – perinuclear (nu s-au constituit granulatii in reticulul endoplasmic - ex. citochimic este negativ )
- Molecule electronodense de feritina in mitocondrii - in Ebl. imaturi (posibil PAS +)- POX plachetara Granule - > Mg Kbl. Membrane de demarcatie
- Granulatii specifice (varianta microgranulara) in LAP (nu se evidentiaza in M.O.)
4. Imunofenotipare cu Ac monoclonali - citometrie cu flux dupa marcare cu Ac impotriva Ag de suprafata-depisteaza Ag celulare specifice de linie celulara / de treapta de maturatie- Indicatii : diagnostic, prognostic, aprecierea bolii reziduale dupa tratament
LAL - B - CD10, CD19, CD22, CD79
LAL - T - CD3, CD5, CD7
Mbl - CD13, CD33, anti MPOX (+ in std. de proenzima)Monobl. - CD14, CD15
Antiglicoforina A - Ebl. imaturiCD41, CD42, CD61 - MgKbl.CD34 - pentru formele foarte imature cu prognostic prost
5. Examene citogenetice si de biologie moleculara Stabilesc categorii cu raspunsuri particulare la terapie - favorabil
- nefavorabilex. - 5 (IL4, IL5) au prognostic prost.
CLASIFICAREA LAM (dupa FAB)
• LA Mo - LA cu diferentiere mieloida minima- blasti agranulari, fara corpi Auer
• LA M1 - LA Mbl fara maturatie (bine diferentiata)- > 3% din Mbl sunt MPOX + sau au corpi Auer- promielocite 10%- celule monocitare 10%
• LA M2 - LA Mbl cu maturatie (mieloblasto-promielocitara)- promielocite 10-20%- celule monocitare < 20%- t (8,21)Varianta M2 – basoblasti cu granulatii basofile
• LA M3 - LA promielocitara- > 30% Pro anormale cu granulatii si corpi Auer in manunchiuri
Tratamentul aplazie - profunda si prelungita timp de 2-3 saptaminiNecesita tratament de intretinere si consolidare.Remisiune aproximativ 1 an, 65 - 75% din cazuri.
RC = - PMN > 1500/mmc, Tr >100 000/mmc nu sunt celule blastice in SP <5% Bl in MO ; fara corpi Auer nu sunt focare leucemice extramedulare
Grefa de M.O. (Allo, auto grefa) - la debutul primei RC (< 55-65 ani)
LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITARA- Acid all trans retinoic +/- chimioterapie (Daunorubicina + Citozin– Arabinozidă) Acidul All trans retinoic (ATRA) maturare si diferentiere celularaSdr de ATRA (in primele 3 saptamani) – febra, dureri toracice, dispnee, infiltrate pulmonare - Tratamentul CIVD - Heparina +/- acid epsilon amino-caproic
- Transfuzii de masa trombocitara şi plasma proaspata
Adult - > +/- Ciclofosfamida, Daunorubicina, L-Asparaginaza• + Tratament adjuvant (ca în LAM)
- transfuzii MER, masa trombocitara - Antibiotice - risc major PN < 500/mm3(septicemii cu BGN/ CGP)
• Tratamentul hiperuricemiei: Alcalinizarea urinii + Allopurinol• Remisiunea se obtine - 75% din cazuri la adulti
- > 90% din cazuri la copii• Tratament de intretinere 3-4 ani
- 6 - MP + MTX, Vcr, PDN realizeaza masei tumorale reziduale + cure de reinductie (consolidare) -> PDN + Vincristina + tratament preventiv al localizarii la SNC
• Chimioterapie intrarahidiană (Metotrexat + HHC+ ARA-c)) +/- iradiere• Grefa de maduvă osoasă (allo sau autogrefă) - la debutul primei remisiuni complete , în
special în L3, nr. ↑ de L, citogenetică nefavorabilă•
Evolutie• in caz de remisiune -> (Bl. < 5% in M.O.)
- supravietuire - 5 ani – copil / 1,5 - 2 ani - adult• in caz de esec terapeutic supravietuirea este de citeva luni.• Recaderile - necesita reluarea chimioterapiei initiale +/- alte chimio - daca se obtine
remisiune noua aceasta este mult mai scurta
• Factori de prognostic sever - virsta > 14 ani (>35 ani)- la debut nr. de leucocite > 100.000/mm3 (50 000/mmc)- la barbati (risc de recadere testiculara) se face iradiere testiculara- fenotip B- anomalii cromosomiale (t (4,11), t (9, 22)), t(8 ;14), t(1 ;19)
- tipul L3- întârzierea în instalarea remisiunii complete.
59
C7. MIELOMUL MULTIPLU
Definiţie• Boală care apare prin transformarea malignă a LB posibil şi pre B• Celulele maligne au aspect de Pl şi secretă Ig monoclonale, invadează măduva osoasă
determinând leziuni osteolitice Proliferarea plasmocitelor determină: 1 – formarea de tumori cu plasmocite 2 – leziuni osteolitice (IL-1 şi -TNF) produse de plasmocite
activează osteoclastul 3 – hiper Ca 4 – infiltrarea difuză a MO cu insuficienţă medulară
Date de laborator• anemie normocromă/normocitară, hematii în fişicuri• numărul leucocite N/ • foarte rar plasmocite, eritroblaşti• număr trombocite N / • M.O.- stern – consistenţă moale
- VSH crescut (> 100 div/h) - acidul uric - Ca - FAS - fosfaţii - alterarea testelor de coagulare - LDH - 2-microglobulina – proporţională cu volumul tumoral Anomalii cromosomiale - Rg - osteolize: calotă, coaste, stern, clavicule, omoplaţi,vertebre, bazin, femur, humerus – epifize proximale - osteoporoză - osteoscleroză
CRITERII DE DIAGNOSTICMajore1. Plasmocitoza in biopsia tisulara 2. Pl >30% in MO 3. Ig monoclonale – IgG >3,5g% - IgA >2g% - Lanturi usoare >1g/24 ore Minore a. Plasmocitoza medulara 10-30% b. Ig monoclonale – IgG <3,5g%
- IgA <.2g% c. Leziuni litice osoase d. ↓ Ig N – IgM < 50mg%
62
- IgA <100mg% - IgG <600mg%
Variante de M.M.1. MM asimptomatic (smoldering)2. Leucemia cu Pl - 20% cel. mielomatoase în sg.
- poate apare de la început sau în stadiul terminal3. M.M. nesecretor – identificarea Ig monoclonale în citoplasmă celulelor mielomatoase din M.O.4. MM osteosclerotic (sdr POEMS) - Pl. în MO < 5% - + adenopatii - polineuropatie sensitivo-motorie - trombocitoza - policitemie ± ginecomastie, atrofie testiculara, hiperpigmentare, hipertrichoza
- tratament prin iradiere5. M. solitar al osului – posibil evoluţie spre MM6. Plasmocitom extramedular (cel mai frecvent pe căile respiratorii,dar poate fi în orice ţesut)
63
Diagnostic diferenţial A. Boli cu - patie monoclonală
I. Esenţială - Ig < 3 g%, nu creşte- plasmocite < 10%
- Ig policlonale normal – limite fiziologice - nu există leziuni osteolitice II. Secundare - Colagenoze - Boli cutanate: psoriazis - Hiperparatiroidism - HC, CH - Boli infecţioase: TBC, SIDA, EI - Neoplazii - non B – cancere solide - SMP acute/cronice - LLC cu celule T
- neoplazii B - LLC cu celule B - LMNH
B. Boli asociate cu plasmocitoză - TBC - Sifilis - Cancere metastatice - Colagenoze - Reacţii la medicamente
C. Boli asociate cu leziuni osteolitice - Metastaze osoase - HiperparatiroidismTratament
Cazuri asimptomatice cu volum tumoral mic – observaţie 1. Măsuri generale - evită eforturile fizice - antialgice - iradiere locală - remineralizare: - vitamina E - NaF - Anabolizante - Calcitonina - Bifosfonati (Pamidronat, Clodronat)
(inhiba resorbtia osteoclastica a osului) 2. Tratamentul hiper Ca - hidratare
64
- saluretice - corticoizi în doze mari - Calcitonina/ Bifosfonati
6. Transplant de MO 7. Metode noi: AcMo anti IL6, anti R IL6 8. Forme rezistente / recaderi –inhibitori de proteosomi-Bortezomib
- imunomodulatori –Talidomida, LenalidomidaRăspuns la tratament = Ig cu 75% şi PBJ < 10% din valoarea iniţială
65
C8. SINDROAME HEMORAGIPARE
1. Purpure vasculare congenitale sau dobindite. 2. Alterarea numarului sau calitatii trombocitelor.
3. Deficite congenitale sau dobindite ale factorilor coagularii 4. Activarea fibrinolizei 5. Activarea sistemului monocit-macrofag 6. Purpura ortostatica, mecanica 7. Purpura prin prezenta in exces a anticoagulantilor naturali/dobinditi
PURPURE VASCULARE
• Mecanisme:- defect de endoteliu, matrice din zona subendoteliala sau tesut conjunctiv- formare de vase anormale
A. Prin malformatii structurale ale vasului si tes. conjunctiv- anomalii ale colagenului (boala Ehlers- Danlos,
Osteogenesis imperfecta)- deficit congenital de hidroxilizina- Pseudoxanthoma elasticum
B. Prin anomalii dobindite ale tesutului conjunctiv
1. Avitaminoza C (scorbutul) - clinic - gingivoragii + gingii tumefiate si dureroase
- hematoame - petesii pe fata mediana a bratelor, in jurul foliculului de par - mecanism - deficit de sinteza al hidroxiprolinei - tratament - vitamina C 1 g/zi
2. Purpura senila- mecanism - colagenului, elastinei si celulelor grase din derm- localizata pe fata de extensie a bratelor pe marginea radiala a antebratelor,
pe fata dorsala a miinilor si pe git3. Purpura casectica - prin deficit complex de vitamine4. Purpura din tratamentul prelungit cu corticosteroizi
- mecanism - catabolism proteic cu subtierea peretelui vascularC. Purpure vasculare congenitale (leziuni la nivelul zonei subendoteliale)
66
Boala Rendu-Osler (Telangiectazia hemoragica ereditara)- Se transmite autosomal dominant. - Defect al peretelui venos cu formare de fistule a-v pulmonare - Telangiectazii cu diam. 2-3 mm, rosii purpurice ( fata, urechi, buze, sublingual,
pe marginea limbii, pe palme sau plante, plate, se albesc la presiune, pot conflua)- telangiectazii pe tractul gastro-intestinal, respirator sau genito-urinar
Dg. diferential - telangiectaziile din sclerodermie- boala Fabry (deficit de metabolism glicolipidic -
galactozidaza) cu noduli aproape negrii si luciosi.Tratament: - simptomatic
- tamponari cu unguente cu Dermatol in epistaxis - transfuzii de MER; preparate de Fe - acid folic 10 mg/zi, vitamina B12 1000 la 3 luni - chirurgical pentru fistulele arterio-venoase abordabile
D. Purpure vasculare prin leziunea celulelor endoteliale
Purpura Henoch-Schonlein- frecventa la copii si adultii tineri- precedata de o infectie respiratorie (faringita streptococica) sau asociata cu alergii
alimentare sau medicamentoase (Sulfamide)- RI prin CI (contin IgA) cu permeabilitatii vasc. hemoragii si exudate - leziuni
cutanate: purpura palpabila /rash urticarian, pe fata de extensie a bratelor si membrelor inferioare si pe fese
- manifestari articulare si musculare:poliartralgii si/sau artrite acute frecvent la membrele inferioare.
- manifestari renale: hematurie, proteinurie, edeme GNA focala de tip mezangial- teste de hemostaza normale; test Rumpel Leede pozitiv- evolutie buna, autolimitata in medie timp de 1- 6 saptamini in valuri / in 5 - 10% din
cazuri evolueaza cu IRA- tratament - repaus
- corticoterapie ( manifestari articulare si musculare) - trofice venoase
Purpure secundare unor boli inflamatorii si metabolice1. Infectii virale - virus hepatitic B, virus Epstein - Barr - bacteriene - purpura fulminans din meningococemii - Rickettsii2. Medicamente: Sulfonamide, Penicilina, Alloputinol]
2. consum - PTT /SHU/ hemangiom cavernos / infectii acute
III. Sechestrarea trombocitelor in splina ( de hipersplenism)
PURPURA TROMBOCITOPENICA AUTOIMUNA AutoAc (IgG) antiTr duratei de viata a Tr la 1-2 zile (N = 10 zile)
A)FORMA ACUTAFrecventa la copiii miciEtiologia nu se cunoaste (v.gripal, rubeolic, Epstein-Barr, hepatitic, HIV) Debutul acut cu:
- petesii si echimoze dispuse pe tot corpul- epistaxis- gingivoragii- bule hemoragice bucale- singerari gastro-intestinale si genitale- hematurie
Paraclinic - Tr. < 50.000/mm3 - anemie posthemoragica acuta
- TS- MO normala cu megakariocite numar N/ - Ig de pe suprafata Tr
68
Evolutia - autolimitata pina la 6 luni,
-in 25% din cazuri se cronicizeazaTratament:
- igiena tegumentelor si mucoaselor- Prednison 2 mg/kg/zi - perioade scurte, in cazuri grave- transfuzii masa trombocitara - cazuri foarte grave- Plasmafereza - daca exista risc de hemoragii cerebrale- Nu se practica splenenectomia (risc infectios major)
Precedata de vaccinare antipneumococica- imunoglobuline i.v. in doze mari - 400 mg/kg/zi, 5 zile; sunt indicate in special
la NN, copil si gravide
B)FORMA CRONICAF:B = 3 : 1
Clinic: - debut insidios- astenie- petesii- echimoze- epistaxis- gingivoragii, bule hemoragice bucale- singerari gastrointestinale, hematurie mai rare decit in forma acuta- hemoragie intracerebrala foarte rara
Paraclinic:- numarului de Tr- scaderea Hb- MO cu nr. de magakariocite tinere (x 4- 8 N)- anticorpi antitrombocitari (fata de complexul IIb - IIIa, Ib)
Tratament:- corticoterapie - mecanisme - inhiba activitatea fagocitara a Mcf
- scade sinteza de anticorpi- creste rezistenta capilarelor
- PDN: 1 mg/kg/zi timp de 3 luni, apoi pina la remisiune pentru nr. de Tr moderat scazut 20- 30 mg/zi, 6 luni
- splenectomie in cazurile rezistente la corticoterapie > 6 luni- imunosupresoare
Azatriopina Vinblastin sau Vicristin cel putin 3 l/CFM in cazurile rezistente la corticoterapie.
- Danazol 600 - 800 mg/zi- Gamaglobulina i.v. in doza (blocarea sistemului monocit- macrofag)
(400mg/kg/zi, 3-5 zile)Evolutie:
- indelungata timp de ani- este posibila evolutia ciclica sau remisiune
69
- vindecare in 90% din cazuri la copii si 70% din cazuri la adult.
PURPURA TROMBOCITOPENICA AUTOIMUNA SECUNDARA Apare in:
- mecanisme: perturba maturarea megacariocitului si determina formarea de autoanticorpi antiTr
- se trateaza cu Zidovudine (AZT) Sindromul Evans = AHAI+PTAI
PURPURA ALLOIMUNA1. Neonatala
- prin incompatibilitate materno-fetala- anticorpi antiTr impotriva Ag trombocitare ale fatului - sindrom hemoragipar: petesii, echimoze, hematoame
2. Posttransfuzionala- la o saptamina dupa o transfuzie de singe- numarului de Tr dureaza 2 - 6 saptamini - anticorpi anti PlA 1 (reactii de aglutinare si RFC pozitive)- tratament: - Corticoizi
- Plasmafereza - Exanguinotransfuzie
PURPURA TROMBOCITOPENICA POST-MEDICAMENTOASA 1. Medicamente care actioneaza la nivelul maduvei:
PARACLINIC- numarului de Tr sub 50.000/mm3- FSP: schizocite, hematii in coif, microsferocite, - numarului de reticulocite- LDH ,- hemoglobinurie, hemosiderinurie,- test Coombs negativ,- teste de coagulare N (fara PDF)
( in evolutie teste ca in CIVD)- hematurie, proteinurie, retentie azotataSHU este asemanator PTT, fara sindrom neurologic
TRATAMENT-plasmafereza- splenectomie forme cronice-Vincristina- corticosteroizi in doze mari antiagregante plachetare- exsanguinotransfuzie
Evolutie- mortalitate 80% (fara plasmafereza)- supravietuire 80% (cu plasmafereza)
TROMBOPATIIConstitutionale
1. Trombastenia Glanzman- transmitere autosomal recesiva- absenta unui complex gp membranar care este R pentru fibrinogen cu deficit de agregare Tr
Dobindite1. Medicamentoase: salicilati, AINS, Dipiridamol, Ticlopidina2. in evolutia SMP, SMD sau IRC
BOALA VON WILLEBRAND
- Cel mai frecvent sindrom hemoragipar ereditar -Transmitere autosomal dominanta, gena pe cromosomul 12- Factorul Von Willebrand este secretat de celulele endoteliale si de Mgk- Functii: - favorizare a aderarii Tr la subendoteliul vascular
- Singerari la nivelul mucoaselor digestive si genitale (rar tegumentare), - hematoame si hemartroze rar, in forme severe- spontane / dupa traumatisme minore, postoperator sau la nastere
PARACLINIC- TS alungit- concentratiei plasmatice a factorului Von Willebrand- absenta agregarii Tr in prezenta ristocetinei- activitatii coagulante a factorului VIII
73
TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND Tipul 1 (cantitativ) 70-80% :
- componentele complexului (f. VIII, f. Von Wilebrand, cofactorul ristocetina, componenta Ag) reduse cantitativ, dar normale functional
- fenotip usor/moderat Defect calitativ al legarii VWF –f VIII
Tipul 2 (calitativ) : 2A. Lipsesc multimerii cu greutate moleculara mare si medie din structura VWF si
cofactorul pentru ristocetina2B. Lipsesc multimerii cu greutate moleculara foarte mare si bratul antigenic2M. Defect calitativ al interactiunii Tr-VWF 2N. Defect calitativ al legarii VWF –f VIII (asemanator cu hemofilia A f.moderata)
Tipul 3 (Forma homozigota, severa,cu absenta factorului Von Wilebrand):- scadere importanta a tuturor componentelor complexului- transmitere autosomal recesiva
- in tipul I (CI in tipul 2B - scadere a Tr) - RA: retentie de apa, hipoNa
- in cazul aparitiei de Ac antifactor Von Willebrand: - Corticoterapie PDN 40 mg/zi, 6 saptamini
- F VII recombinant , TE Terapii adjuvante
- Anfibrinolitice (acid aminocaproic, acid tranexamic)- in singerari mucoase severe- MT (in singerari masive necontrolate de terapia de substitutie cu VWF)- Estrogeni (in menoragii)Forme dobindite
- la bolnavi politransfuzati (prin Ac anti-factor Von Wilebrand) - la bolnavi cu : - tumori limfoide sau tumora Wilms , TE
- boli autoimune, - valvulopatii
- Mec: formare de Ac, legare de celulele tumorale, scaderea sintezei, proteoliza
HEMOFILII Anomalii congenitale ale factorilor coagularii.
HEMOFILIA TIP A-Apare la sexul masculin- Exceptional femei homozigote sau heterozigote cu sinteza de factor VIII - Gena legata
de cromosomul X
74
- Boala se transmite ereditar sau se produce prin mutatie spontana a genei responsabile de producerea factorului VIII
- Factorul VIII - se sintetizeaza in celula hepatica, - durata de viata de 8 - 12 ore - Concentratia plasmatica este de 10 microg/l
- Factorul VIII +de factorul Von Wilebrand= complexul are activitate coag
Severitatea bolii este dependenta de % de activitate al factorului VIII:- forme severe - <1% (0,01 ui/ml) activitate factor VIII- forme medii - 1-5% activitate factor VIII- forme usoare - >5% activitate factor VIII
- hematoame ce pot deteremina fenomene de compresie- singerari mucoase si intraparenchimatoase- epistaxis, gingivoragii, hemoragii gastro-intestinale, hematurii, hemoragii in
SNC
PARACLINIC- TS - normal- APTT prelungit- timp Quick normal- TC alungit- numar de Tr normal- activitatea coagulanta a factorului VIII - Diagnosticul antenatal -analiza ADN-ului, prin reactia polimerazei (PCR)
TRATAMENT- Evitarea traumatismelor ; nu se fac injectii i.m.- Nu va folosi Aspirina- Supravegherea interventiilor chirurgicale- Substitutie
- plasma proaspata- crioprecipitat i.v. are o 1/2 din activitatea f. VIII din plasma proaspata- concentrat de factor VIII - fiecare unitate de factor VIII va creste factorul VIII
din plasma bolnavului cu 2% /kg - in perfuzie timp de 3-4 zile - doze variabile in functie de severitate, localizarea
singerarii si nivelul activitatii factorului VIII seric - Desmopresin in forme medii si usoare
- Acid epsilonaminocaproic 4 - 6 g x 4 /zi / Acid tranexamic
75
-preventiv inainte de extractii dentare-in tratamentul hematuriei (anihileaza activitatea urokinazei)- este antifibrinolitic (inhiba t-PA care ar creste singerarea)
- Tratament ortopedic
COMPLICATIILE TRATAMENTULUI:1. hepatite acute virale B sau C2. SIDA3. dezvoltarea de inhibitori ai factorului VIII
- >0,6 u Bethesda = test + ; >10 uB=titru mare- prevenire: Prednison in doze mici ,4- 6 saptamini / CFM- factor VII activat recombinant
4. anemie hemolitica prin izoimunizare la bolnavii politransfuzati cu singe proaspat. HEMOFILIA TIP B (BOALA CHRISTMAS)
- Deficit al factorului IX al coagularii-20% din numarul total de hemofilii- Factorul IX este sintetizat in ficat, este dependent de vitamina K, are o durata de 24 ore- activitatea factorului IX este mai mica de 1% - Se trateaza cu plasma proaspata sau cu o fractiune plasmatica bogata in complex
protrombinic (supradozarea determina risc de tromboza)
COAGULAREA INTRAVASCULARA DISEMINATA(COAGULOPATIA DE CONSUM)DEFINITIE
Sindrom in care se produce activarea sistemului de coagulare prin formarea anormala de trombina cu tromboze secundare, apoi activarea fazei de fibrinoliza cu hemoragii.
( deslipirea de placenta, embolia cu lichid amniotic, retentia de fat mort, eclampsia, mola hidatiforma)
5. Neoplazii:( leucemia acuta promielocitara, cancere de prostata, de pancreas sau plamin)
6. In cursul interventiilor chirurgicale pulmonare, urinare, cardiace7. Embolia grasoasa8. Distructii tisulare mari prin traumatisme sau arsuri mari9. Leziuni endoteliale:
( anevrism de aorta, sindrom hemolitic si uremic)10. Malformatii vasculare: - hemangiom cavernos gigant (sdr. Kasabach - Merritt)11. Hemoliza intravasculara
76
12. Accidente transfuzionale13. Ciroza hepatica14. Intepaturi de insecte, muscaturi de serpi15. Circulatia extracorporeala
MECANISMELE CIVD
TABLOU CLINICAsimptomatici (echilibru intre activarea coagularii si a fibrinolizei)
Forme - acute (septicemii, LA, soc, postchirurgical, cancere diseminate) - subacute, - cronice (metastaze de la cancere de prostata, ciroza hepatica, hemangioame,
retentie de fat mort). Formele latente pot evolua spre forme acute.
77
PARACLINIC- anemie hemolitica microangiopatica (schizocite, hematii in coif, reticulocitoza)- numarului de Tr- timp Quick, APTT, timp de trombina prelungite- fibrinogenului,- antitrombinei III (AT III) (N=70-120%)- exces de produsi de degradare ai fibrinei si ai fibrinogenului
(D-dimeri)- prezenta de complexe solubile formate din monomeri de fibrina si produsi de degradare
ai fibrinei (o diferentiaza de fibrinoliza acuta)
- moderata a timpului de liza a euglobulinelor (in cazurile de CID+fibrinoliza acuta).
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL1. Alte cauze de trombocitopenie - timp de protrombina, APTT, fibrinogen = N2. Coagulopatii asociate cu boli hepatice ;
- fibrinogenul este N/ usor si nu scade progresiv,- nu exista monomeri de fibrina
3. Fibrinoliza primara- numarul de Tr normal,- fibrinogen scazut
TRATAMENT1. Tratamentul de urgenta al cauzei cind este posibil ex: antibiotice in infectii, cezariana in caz de fat mort, combaterea socului (persistenta
socului poate fi cauza de intretinere a CID)2. Tratament substitutiv
- transfuzii cu plasma proaspata sau singe proaspat, MT, fibrinogen purificat, crioprecipitat, AT III ;
3. Anticoagulante - Heparina 100-300ui/h ; 4-5u/kg/h (doze relativ mici)
- inhiba trombina si plasmina (previne formarea de noi trombi)4. Tratamentul complicatiilor – combaterea socului
- hemodializa in IRA - tratamentul detresei respiratorii acute