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Haupt-VO Funktionelle Pathologie
EndokrinologieEinführung,
Hypothalamus-Hypophysenachse
Eva Untersmayr-ElsenhuberInstitut für Pathophysiologie
HormoneEssentielle, chemische Informationsträger und Nachrichtenübermittler, in spezialisierten Zellen gebildet lösen an Zielzellen entspr. physiologischen Antwort und Funktion aus
Produktion in aktiven Zellen Abgabe in extrazelluläre Flüssigkeit
über venöses Blut an Zielzellen (klassische endokrine Wirkung)
Gewebshormone – autokrineHormoneGewebshormone gelangen vom interstitiellen Raum direkt an Rezeptoren an benachbarten Zielzellen (parakrin), Bsp.: Histamin, Serotonin, Prostaglandin
Autokrine Hormone wirken direkt auf hormonproduzierende Zelle zurück, Bsp.: Prostaglandin
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Hormoneinteilung - WirkungsweiseGlandotrope Hormone (z.B. TSH, ACTH) wirken auf Rezeptoren von untergeordneten Hormondrüsen
Nichtglandotrope Hormone (z.B. Thyroxin, Kortisol) wirken auf Rezeptoren von nichtendokrinen Zellen
langsame und längerfristige Übertragung von Signalen
Einsetzen der Wirkung innerhalb von Sek. bis Stden.
Hormoneinteilung Bildungsort glanduläre Hormone in endokrinen Drüsen
neurosekr. Hormone in NervengewebeGewebshormone
Ursprungsorgan z.B. Pankreas-, Nebennieren-, Hypophysenhormone, …
Neuropeptide des Hypothalamus (GnRH: ReleasingHormone für LH/FSH, TRH (f. TSH), CRH (f. ACTH) Melanoliberin), Prolaktin, ADH, Oxytozin, Kalzitonin, PTH, Insulin, Glukagon, Angiotensin, Wachstumshormone (GH,IGF-1), Erythropoetin
Geringer Hormonanteil zirkuliert frei für Hormonwirkung verantwortlich!
Bei Veränderung des Transportproteinspiegels bei intakten hypothalamischen-hypophysären Regelkreis Anpassung Gesamthormonkonz. Konz. freies Hormon konstant
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HormontransportAlbumin: wichtigstes Bindungsproteine, größte Kapazität, geringe Affinität
Hohe Hormon-Affinität und -Spezifität für Rezeptor Aktivierung bei niedrigen Hormon-konzentration
HormonrezeptorenHeptahelikale Rezeptoren
Membranständig, 7 trans-membranäre Helices Bindung des Liganden G-ProteinAktivierung Austausch von GDP durch GTP an α-Untereinheit mehrere second Messengerkaskadenartige Verstärkung der Signaltransduktion
Adenylatcyclase aus ATP cAMP Kinasen-AktivierungPhosphorylierung Aktivitätsänderung von Proteinen
IP3 Ca2+ aus ER freigesetzt Kinase aktiviertDiacylglycerol aktiviert Proteinkinase C
ADH, Angiotensin II, TSH, Adrenalin, Dopamin
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HormonrezeptorenLigandengesteuerte Ionenkanäle
Beispiel: Serotoninspezif. heptahelikale Rezeptoren und über 5-HT3-Rezeptor
Hormone f. Proliferation und Differenzierung Ligandenbindung Dimerisierung von 2 Rezeptormolekülen Proteinphosphorylierung
Insulin, IGF-1, EGF Autophosphorylierung am TyrosinSignalkaskade
Erythropoetin, Interleukine RezeptordimerisierungAnlagerung weiteren Tyrosinkinase (JAK: „just anotherkinase“), Rezeptor selbst keine Kinaseaktivität
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HormonrezeptorenIntrazelluläre Rezeptoren
Beispiel: Vit. D, Steroid-, SD-Hormone
lipophil diffundieren durch Zellmembran Rezeptor-bindung im Zytosol od. Zellkern Hormon und DNA-bindende Domäne agieren als Transkriptionsfaktorende novo Proteinsynthese (Wirkung erst nach 1-2 Stden)
Glukokortikoidrezeptor: zusätzlich Hemmung anderer Transkriptionsfaktoren (Transrepression, z.B. durch Hemmung der Histonazetylierung)
Primärwirkung wasserlösl. Hormone
HormonrezeptorenPrimärwirkung fettlösliche
Hormone
Hydrophile Hormone Zellmembran nicht passieren Bindung an Membranrezeptor Lipophile Hormone
Kontakt mit intrazellulären Rezeptorprotein
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RegelkreiseRegelkreis: Bedarfsgerechte Steuerung einer Hormon-freisetzung nach dem Prinzip des „feed back“
Hierachisches Prinzip der hormonellen Steuerung:Kontrolle der Hormon-freisetzung durch sekretionsfördernde Hormonstimuli aus sog. übergeordneten Organen
Hormonkonzentration: Abhängig von Sekretion und Eliminationsgeschwindigkeit
Istwerte: Messung über Rezeptoren, häufig ZNS (Hypothalamus)
Führungsgröße: Großhirnzentren
Steuersignale (= Stellgröße) des Regelzentrums: Nervenimpulse od. Hormone
Direkter Feedback Mechanismus
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RegelkreiseBlutglukosekonzentration
Regler (B-Zelle) vergleicht Istwert mit Sollwert Beeinflussung der peripheren Regelstrecke (Glukosekonz.) durch Stellglieder (z.B. Leber)
Regler
StörgrößeSoll-/ Istwert
Stellglieder und Störgrößen (Nahrungsglukose) -> Veränderung des Istwertes
Verstellung des Sollwertes: dynamische Anpassung des Regelkreises
Stellglied
Endokrine DrüsenEndokrine Drüsen (Hormondrüsen) Produkte werden in Raum zwischen Zellen (Interstitium) abgegeben und gelangen in venöse Blutbahn
Exokrine Drüsen (z.B. Schweißdrüsen) geben Produkte über Ausführungs-gänge nach außen ab
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Endokrine Drüsen - HypothalamusTeil des Zwischen-hirns, über der Hypophyse gelegen
Wichtiges zentrales Integrationszentrum endokriner, vegetativer und somatischer Funktionen
Endokrine Drüsen - HypophyseLiegt in der Sella turcica unterhalb des Hypothalamus
Besteht aus Hinterlappenneuronalen Ursprungs und einem Vorderlappen ektodermalen Ur-sprungs
Häufig als „Hauptdrüse“ bezeichnetwegen des großen Einflusses auf den restlichen Körper und das allgemeine Wohlbefinden
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Endokrine Drüsen - EpiphyseDie Glandula pinealis liegt im Gehirn an der Hinterwand des 3. Ventrikels über der Vierhügelplatte
Pinealozyten produzieren Melatoninsteuert Schlaf-Wach-Rhythmus und andere zeitabhängige Rhythmen im Körper
Ist bei nachtaktiven Tieren und Tieren in wärmeren Regionen kleiner als bei tagaktiven,und in kälteren Regionenlebenden Tieren
Endokrine Drüsen - ThymusVerantwortlich für eine funktionierende Immunantwort
Erreicht das größte Gewicht vor der Pubertät, wird danach sukzessive durch Fett ersetzt
Durch die Reifung der T-Zellen und Produktion von humoralen Faktoren (Thymosin und Thymopoietin) Einfluss auf Lymphorgane
2 Funktionen: Spermiogenese (in Sertoli-Zellen) Androgenproduktion (in Leydig-Zellen)
Endokrine Drüsen - OvarienPaarige Gonaden der Frau
Produktion von ÖstrogenenGestagenenAndrogenen
verantwortlich für sexuelle Differenzierung, Aufrechterhaltung der Schwangerschaft
Aufgabe: Oogenese,Synthese Steroidhormone
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Endokrine Drüsen - SchilddrüseBesteht aus 2 Lappen und 1 Isthmus liegt halbringförmig um die Trachea, knapp unterhalb des Kehlkopfs
Entsteht als Aussprossung des Schlunddarms
Aufgebaut aus kleinen Follikel, in denen sich das Kolloid und an Thyreoglobulin gebundene SD-Hormone, kalzitoninproduzierenden C-Zellen liegen zw. Follikel
Triiodthyronin (T3) stärker wirksam als Thyroxin (T4)
Stoffwechselregulation des gesamten Organismus
Nebenschilddrüse4 kleine Nebenschilddrüsen liegen hinter der Schilddrüse
Produktion von Parathormonneben Vit. D Kalzium- und Phosphathaushalt kontrollieren
Renin: gebildet von juxta-glomerulärenZellen (extrarenal: Uterus, Leber, Gefäßwände)Wirkung: N-terminales Ende von Angiotensinogen abgespalten (Angiotensin I) Wirkung auf Blutdruck
Erythropoetin: zu 90% in der Niere gebildet, Glykoproteinbewirkt zusammen mit CSF die Differenzierung hämatopoetischer KM-Stammzellen, beschleunigt ErythropoeseGewebshypoxie, Zystenniere, Nieren-CaNiereninsuffizienz
Endokrin aktive Zellen ohne zentrale SteuerungBildung in Gehirn, Bronchien, Herz, GI-Trakt, Urogenitaltrakt, auch Tumorgewebe im Einzelfall aktiv.
Produktion von Gewebehormonen erreichen Endorgan über Blut oder Diffusion in unmittelbare Umgebung
Ablauf:1) Anamnese und klinische Untersuchung2) labordiagnostische Methoden3) bildgebende Verfahren
HormondiagnostikHormonbestimmung: basale HormonbestimmungDiagnostische Paare (fT4 – TSH, Parathormon – Ca2+, Testosteron – LH)dynamische Funktionstest: durch Stimulation oder Suppression Einfluss auf Homonsekretion genommen
Messverfahren:RIA, ELISA
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Bildgebende Verfahren
MRTSzintigraphie
Ultraschall
CT
Genetische DiagnostikDiagnostik endokriner Erkrankungen mit genetischer Ursache
Karyogramm: Darstellung der Metaphasenchromosomen im Mikroskop
DNA-Sequenzanalyse: Gensequenz durch markierte Nukleotide bestimmt
Southern Blot-Analyse: Genomische DNA wird durch Restriktionsenzyme gespalten Gelelektrophoreseaufgespalten qualitativer Nachweis von strukturellen Aberrationen (Deletion od. Amplifikation)
DNA-Chips: DNA-Sonden auf Träger zu untersuchende DNA markiert Hybridisierung am Chip
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Hypothalamus - AnatomieWichtiges, zentrales Integrations-zentrum für endokrine, vegetative und somatische Funktionen
Afferenzen:Körperoberfläche und innere Organe Hirnstamm, limbischesSystem, Thalamus
Spez. Neurone mit Osmo-rezeptoren, Rezeptoren für Blut-temperatur und Hormonkonz.-Messung
Efferenzen:übergeordnete Regulation z.B. kardiovaskuläres System
Hypophyse - AnatomieLiegt in der Sella turcica
Hinterlappen Axonendigungen der neurosekretorischen Nervenzellen des Nucl. Supraopticus und Nucl. paraventricularis (Neurohypophyse)
Vorderlappen aus ektodermalenRathke-Tasche nach Färbbarkeit eosinophile, basophile und chromophobe endokrine Zellen(Adenohypophyse)
Zwischenlappen = dünne Zellschicht, keine Bedeutung
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Hypothalamus – Hypophysen SystemInhibiting (IH) und Releasing Hormone (RH) gebildet wirken auf Hypophysenvorderlappen
Hormone der Hypophyse GH Aktivität und Stoffwechsel fast aller Zellen, stimuliert Lipolyse, GlykogenolyseAusschüttung gesteigert durch Gn-RH,Schlaf, körperliche Anstrengung, Stress, HypoglykämieAusschüttung gehemmt durch Somatostatin, GH, Hyperglykämie
Prolaktin Wachstum und Differenzierung der Brustdrüse, Milchproduktion, wahrscheinl. Stimulation Immunsystem, Mann??Hohe Konz. Amenorrhö, Mann Libidoverlust, Infertiliät
Therapie: Primär: Pharmakologisch, Sexualhormone, Dopaminagonisten 80% Tumor verkleinertCave: bei Absetzen häufig Wiederanstieg Prolaktin
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70% der endogenen Hyperkortisolismus – ACTH-prod. Hypophysentumor
Differenzierung zw. hypophysärem, NNR-ausgehender oder ektoper Hormonproduktion: ACTH-Bestimmung mit CRH Test und hochdosiertem Dexamethasonhemmtest
Klinik, Diagnose, Therapie 19.10.
Zentraler M. Cushing
AkromegaliePathol. GH-Überproduktion bei Erwachsenen
vor Hypophysenschluss mit proport. Wachstum Gigantismus
99% GH-prod. Hypophysenadenom
Diagnose: nach vielen Jahre, Zunahme der Schuh-, Handschuh-, Hutgrößepulsatile Auschüttung ein basaler Wert >5ng/ml nicht aussagekräftig IGF-1 oraler Glukosetoleranztest (nicht suppr.)