Top Banner
HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON YAPILMALIDIR? Dr. Berna YELKEN Memorial Şişli Hastanesi 20.10.2016
58

HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Dec 26, 2020

Download

Documents

dariahiddleston
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Page 1: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON

YAPILMALIDIR

Dr Berna YELKEN

Memorial Şişli Hastanesi

20102016

Alıcı serumunda vericinin HLA antigenlerine karşı anti-HLA antikorlarının oluşması

Sensitizasyon (Duyarlılaşma)- Tanım-

HLA sensitizasyon yolları

bull Kan transfuumlzyonu

bull Gebelik

bull Solid organ Tx

bull Viruumlsler (CMV aşılarhellip)

bull Bakteriyal enfeksiyonlar Genellikle IgG yapısında

bull HLA-A HLA-B (Class I)bull HLA-DR (Class II)bull Diğer HLArsquolarbull Non-HLA

Anti-HLA antikoru

Panel huumlcre havuzuna karşı hasta serumunda olan alloreaktif antikordır

PRA pozitif huumlcre oranını goumlsterir

Antikor donoumlr HLA antijenlerine karşı gelişmişse Donoumlr spesifik antikor (DSA) denilir

Yuumlksek SensitizasyonEurotransplant PRAge85 ABD PRAge80 (Aşırı Duyarlılaşma)

Panel reaktif antikor (PRA)

Transplantasyon oumlncesi DSA varlığı hiperakut rejeksiyona yol accedilar

bull ABDlsquode bekleme listesinde ~ 95000 hasta

bull gt 32000 den fazlası sensitize hasta

bull PRAgt0 (35) PRAgt95 (20)

bull Yılda lt 65 yuumlksek sensitize hasta Tx oluyor

Kadavra bekleme listesi

UNOS verileri

PRA oranlarına goumlre transplantasyon olasılığı

n 95 083 - kadavra

n 62 295 - canlı

UNOS verileri

Alloantikorların

varlığının

miktarının

tipinin IgG (1234) - IgM

reaksiyon verip vermediğinin (cross-match C1q) belirlenmesi

Alıcı ve verici arasındaki immunolojik uyumsuzluğun sonuccedillarının tahmin edilmesi

Pretransplant Doumlnemİmmunolojik Hazırlık

- +

T or B cell

Huumlcre bazlı

CDC crossmatchNIH CDCAHG CDC

(T B)

Flow Cytometry(T B)

Solid faz

LuminexTaramaTek boncuk

Fonksiyonel değerlendirmeler Saptama ve kantitasyon değerlendirmesi

Daima donoumlr lenfositleri + alıcı serumu

Sensitizasyonu değerlendirme Metodları

İmmunolojik risk değerlendirilmesinde Histokompatabilite Testlerinin Roluuml

-HLA-Antikor titresi

NIH - CDCCrossmatch

AHG-CDC

Solid-faz tekHuumlcresel bazlı tek

ELISAHuumlcre bazlı

Flow Sitometri

Duyarlık

Microbeads

Luminexreg

Oumlzg

uumllluuml

k

Single antigenMFI

FCXM CDC XM Risk

lt3000 neg neg Some

3000-5000 Expect some pos neg Low-medium

5000 Mostly pos neg Medium

5000-10000 gt200 MCS neg high

gt15000 250-400 MCS pos Contraindication

SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu

UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları

PRA gt 10 50 80

Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS

MFI gt 2000-5000

Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama

Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011

XM (+)DSA (+)

XM (-)DSA (-)

Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300

DSA gt5000

DESENSİTİZASYON

MCSlt300DSAlt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T -B+FC TB(+)lt300

DSA lt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T+B+ge3 DSA gt5000

DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA

Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez

İmmunadsorbsiyon

Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG

RTX

Bortezomib

Kompleman inhibisyonu Eculizumab

Splenektomi

Desensitizasyon yaklaşımları

Desensitizasyonda hedef

bull XM negatif

bull DSA seviyelerinde gt50 azalma

Antikor uzaklaştırılması

Plazmaferez (PP)

Nonspesifik

Replasman sıvısı gereksinimi

(1-15 Plazma voluumlmuumlseans

veya albumin)

Goumlreceli olarak maliyet az

İmmunadsorbsiyon (İA)

Spesifik

Daha fazla antikor uzaklaştırma

Replasman sıvısı gerekmez

IgG3 antikorlarının protein A

lsquoya afinitesi az)

Maliyet fazla

Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta

Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)

XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)

Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans

İA uygulanmış

1 yıllık Graft sağ kalımı 80

Hasta sağ kalımı 95

İA+Thymoglobulin Uygulaması

Haas M NDT 2002171503

İntravenoumlz İmmunoglobulin

Anti-idiyotipik aktivite

T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)

Sitokin uumlretimini (-)

Kompleman aktivitesini (-)

B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri

bull Baş ağrısıateş myalji

bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon

bull Venoumlz tromboz

bull ATN (Suumlkroz)

Yuumlksek doz IVIG

bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir

bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun

bull Post Tx devam

bull Goumlreceli olarak daha ucuz

bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)

IVIG

bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]

bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG

bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada

bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış

Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760

2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)

Yuumlksek doz IVIG

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 2: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Alıcı serumunda vericinin HLA antigenlerine karşı anti-HLA antikorlarının oluşması

Sensitizasyon (Duyarlılaşma)- Tanım-

HLA sensitizasyon yolları

bull Kan transfuumlzyonu

bull Gebelik

bull Solid organ Tx

bull Viruumlsler (CMV aşılarhellip)

bull Bakteriyal enfeksiyonlar Genellikle IgG yapısında

bull HLA-A HLA-B (Class I)bull HLA-DR (Class II)bull Diğer HLArsquolarbull Non-HLA

Anti-HLA antikoru

Panel huumlcre havuzuna karşı hasta serumunda olan alloreaktif antikordır

PRA pozitif huumlcre oranını goumlsterir

Antikor donoumlr HLA antijenlerine karşı gelişmişse Donoumlr spesifik antikor (DSA) denilir

Yuumlksek SensitizasyonEurotransplant PRAge85 ABD PRAge80 (Aşırı Duyarlılaşma)

Panel reaktif antikor (PRA)

Transplantasyon oumlncesi DSA varlığı hiperakut rejeksiyona yol accedilar

bull ABDlsquode bekleme listesinde ~ 95000 hasta

bull gt 32000 den fazlası sensitize hasta

bull PRAgt0 (35) PRAgt95 (20)

bull Yılda lt 65 yuumlksek sensitize hasta Tx oluyor

Kadavra bekleme listesi

UNOS verileri

PRA oranlarına goumlre transplantasyon olasılığı

n 95 083 - kadavra

n 62 295 - canlı

UNOS verileri

Alloantikorların

varlığının

miktarının

tipinin IgG (1234) - IgM

reaksiyon verip vermediğinin (cross-match C1q) belirlenmesi

Alıcı ve verici arasındaki immunolojik uyumsuzluğun sonuccedillarının tahmin edilmesi

Pretransplant Doumlnemİmmunolojik Hazırlık

- +

T or B cell

Huumlcre bazlı

CDC crossmatchNIH CDCAHG CDC

(T B)

Flow Cytometry(T B)

Solid faz

LuminexTaramaTek boncuk

Fonksiyonel değerlendirmeler Saptama ve kantitasyon değerlendirmesi

Daima donoumlr lenfositleri + alıcı serumu

Sensitizasyonu değerlendirme Metodları

İmmunolojik risk değerlendirilmesinde Histokompatabilite Testlerinin Roluuml

-HLA-Antikor titresi

NIH - CDCCrossmatch

AHG-CDC

Solid-faz tekHuumlcresel bazlı tek

ELISAHuumlcre bazlı

Flow Sitometri

Duyarlık

Microbeads

Luminexreg

Oumlzg

uumllluuml

k

Single antigenMFI

FCXM CDC XM Risk

lt3000 neg neg Some

3000-5000 Expect some pos neg Low-medium

5000 Mostly pos neg Medium

5000-10000 gt200 MCS neg high

gt15000 250-400 MCS pos Contraindication

SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu

UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları

PRA gt 10 50 80

Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS

MFI gt 2000-5000

Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama

Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011

XM (+)DSA (+)

XM (-)DSA (-)

Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300

DSA gt5000

DESENSİTİZASYON

MCSlt300DSAlt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T -B+FC TB(+)lt300

DSA lt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T+B+ge3 DSA gt5000

DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA

Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez

İmmunadsorbsiyon

Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG

RTX

Bortezomib

Kompleman inhibisyonu Eculizumab

Splenektomi

Desensitizasyon yaklaşımları

Desensitizasyonda hedef

bull XM negatif

bull DSA seviyelerinde gt50 azalma

Antikor uzaklaştırılması

Plazmaferez (PP)

Nonspesifik

Replasman sıvısı gereksinimi

(1-15 Plazma voluumlmuumlseans

veya albumin)

Goumlreceli olarak maliyet az

İmmunadsorbsiyon (İA)

Spesifik

Daha fazla antikor uzaklaştırma

Replasman sıvısı gerekmez

IgG3 antikorlarının protein A

lsquoya afinitesi az)

Maliyet fazla

Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta

Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)

XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)

Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans

İA uygulanmış

1 yıllık Graft sağ kalımı 80

Hasta sağ kalımı 95

İA+Thymoglobulin Uygulaması

Haas M NDT 2002171503

İntravenoumlz İmmunoglobulin

Anti-idiyotipik aktivite

T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)

Sitokin uumlretimini (-)

Kompleman aktivitesini (-)

B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri

bull Baş ağrısıateş myalji

bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon

bull Venoumlz tromboz

bull ATN (Suumlkroz)

Yuumlksek doz IVIG

bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir

bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun

bull Post Tx devam

bull Goumlreceli olarak daha ucuz

bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)

IVIG

bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]

bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG

bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada

bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış

Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760

2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)

Yuumlksek doz IVIG

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 3: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

HLA sensitizasyon yolları

bull Kan transfuumlzyonu

bull Gebelik

bull Solid organ Tx

bull Viruumlsler (CMV aşılarhellip)

bull Bakteriyal enfeksiyonlar Genellikle IgG yapısında

bull HLA-A HLA-B (Class I)bull HLA-DR (Class II)bull Diğer HLArsquolarbull Non-HLA

Anti-HLA antikoru

Panel huumlcre havuzuna karşı hasta serumunda olan alloreaktif antikordır

PRA pozitif huumlcre oranını goumlsterir

Antikor donoumlr HLA antijenlerine karşı gelişmişse Donoumlr spesifik antikor (DSA) denilir

Yuumlksek SensitizasyonEurotransplant PRAge85 ABD PRAge80 (Aşırı Duyarlılaşma)

Panel reaktif antikor (PRA)

Transplantasyon oumlncesi DSA varlığı hiperakut rejeksiyona yol accedilar

bull ABDlsquode bekleme listesinde ~ 95000 hasta

bull gt 32000 den fazlası sensitize hasta

bull PRAgt0 (35) PRAgt95 (20)

bull Yılda lt 65 yuumlksek sensitize hasta Tx oluyor

Kadavra bekleme listesi

UNOS verileri

PRA oranlarına goumlre transplantasyon olasılığı

n 95 083 - kadavra

n 62 295 - canlı

UNOS verileri

Alloantikorların

varlığının

miktarının

tipinin IgG (1234) - IgM

reaksiyon verip vermediğinin (cross-match C1q) belirlenmesi

Alıcı ve verici arasındaki immunolojik uyumsuzluğun sonuccedillarının tahmin edilmesi

Pretransplant Doumlnemİmmunolojik Hazırlık

- +

T or B cell

Huumlcre bazlı

CDC crossmatchNIH CDCAHG CDC

(T B)

Flow Cytometry(T B)

Solid faz

LuminexTaramaTek boncuk

Fonksiyonel değerlendirmeler Saptama ve kantitasyon değerlendirmesi

Daima donoumlr lenfositleri + alıcı serumu

Sensitizasyonu değerlendirme Metodları

İmmunolojik risk değerlendirilmesinde Histokompatabilite Testlerinin Roluuml

-HLA-Antikor titresi

NIH - CDCCrossmatch

AHG-CDC

Solid-faz tekHuumlcresel bazlı tek

ELISAHuumlcre bazlı

Flow Sitometri

Duyarlık

Microbeads

Luminexreg

Oumlzg

uumllluuml

k

Single antigenMFI

FCXM CDC XM Risk

lt3000 neg neg Some

3000-5000 Expect some pos neg Low-medium

5000 Mostly pos neg Medium

5000-10000 gt200 MCS neg high

gt15000 250-400 MCS pos Contraindication

SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu

UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları

PRA gt 10 50 80

Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS

MFI gt 2000-5000

Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama

Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011

XM (+)DSA (+)

XM (-)DSA (-)

Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300

DSA gt5000

DESENSİTİZASYON

MCSlt300DSAlt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T -B+FC TB(+)lt300

DSA lt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T+B+ge3 DSA gt5000

DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA

Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez

İmmunadsorbsiyon

Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG

RTX

Bortezomib

Kompleman inhibisyonu Eculizumab

Splenektomi

Desensitizasyon yaklaşımları

Desensitizasyonda hedef

bull XM negatif

bull DSA seviyelerinde gt50 azalma

Antikor uzaklaştırılması

Plazmaferez (PP)

Nonspesifik

Replasman sıvısı gereksinimi

(1-15 Plazma voluumlmuumlseans

veya albumin)

Goumlreceli olarak maliyet az

İmmunadsorbsiyon (İA)

Spesifik

Daha fazla antikor uzaklaştırma

Replasman sıvısı gerekmez

IgG3 antikorlarının protein A

lsquoya afinitesi az)

Maliyet fazla

Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta

Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)

XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)

Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans

İA uygulanmış

1 yıllık Graft sağ kalımı 80

Hasta sağ kalımı 95

İA+Thymoglobulin Uygulaması

Haas M NDT 2002171503

İntravenoumlz İmmunoglobulin

Anti-idiyotipik aktivite

T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)

Sitokin uumlretimini (-)

Kompleman aktivitesini (-)

B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri

bull Baş ağrısıateş myalji

bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon

bull Venoumlz tromboz

bull ATN (Suumlkroz)

Yuumlksek doz IVIG

bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir

bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun

bull Post Tx devam

bull Goumlreceli olarak daha ucuz

bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)

IVIG

bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]

bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG

bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada

bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış

Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760

2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)

Yuumlksek doz IVIG

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 4: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Panel huumlcre havuzuna karşı hasta serumunda olan alloreaktif antikordır

PRA pozitif huumlcre oranını goumlsterir

Antikor donoumlr HLA antijenlerine karşı gelişmişse Donoumlr spesifik antikor (DSA) denilir

Yuumlksek SensitizasyonEurotransplant PRAge85 ABD PRAge80 (Aşırı Duyarlılaşma)

Panel reaktif antikor (PRA)

Transplantasyon oumlncesi DSA varlığı hiperakut rejeksiyona yol accedilar

bull ABDlsquode bekleme listesinde ~ 95000 hasta

bull gt 32000 den fazlası sensitize hasta

bull PRAgt0 (35) PRAgt95 (20)

bull Yılda lt 65 yuumlksek sensitize hasta Tx oluyor

Kadavra bekleme listesi

UNOS verileri

PRA oranlarına goumlre transplantasyon olasılığı

n 95 083 - kadavra

n 62 295 - canlı

UNOS verileri

Alloantikorların

varlığının

miktarının

tipinin IgG (1234) - IgM

reaksiyon verip vermediğinin (cross-match C1q) belirlenmesi

Alıcı ve verici arasındaki immunolojik uyumsuzluğun sonuccedillarının tahmin edilmesi

Pretransplant Doumlnemİmmunolojik Hazırlık

- +

T or B cell

Huumlcre bazlı

CDC crossmatchNIH CDCAHG CDC

(T B)

Flow Cytometry(T B)

Solid faz

LuminexTaramaTek boncuk

Fonksiyonel değerlendirmeler Saptama ve kantitasyon değerlendirmesi

Daima donoumlr lenfositleri + alıcı serumu

Sensitizasyonu değerlendirme Metodları

İmmunolojik risk değerlendirilmesinde Histokompatabilite Testlerinin Roluuml

-HLA-Antikor titresi

NIH - CDCCrossmatch

AHG-CDC

Solid-faz tekHuumlcresel bazlı tek

ELISAHuumlcre bazlı

Flow Sitometri

Duyarlık

Microbeads

Luminexreg

Oumlzg

uumllluuml

k

Single antigenMFI

FCXM CDC XM Risk

lt3000 neg neg Some

3000-5000 Expect some pos neg Low-medium

5000 Mostly pos neg Medium

5000-10000 gt200 MCS neg high

gt15000 250-400 MCS pos Contraindication

SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu

UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları

PRA gt 10 50 80

Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS

MFI gt 2000-5000

Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama

Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011

XM (+)DSA (+)

XM (-)DSA (-)

Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300

DSA gt5000

DESENSİTİZASYON

MCSlt300DSAlt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T -B+FC TB(+)lt300

DSA lt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T+B+ge3 DSA gt5000

DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA

Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez

İmmunadsorbsiyon

Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG

RTX

Bortezomib

Kompleman inhibisyonu Eculizumab

Splenektomi

Desensitizasyon yaklaşımları

Desensitizasyonda hedef

bull XM negatif

bull DSA seviyelerinde gt50 azalma

Antikor uzaklaştırılması

Plazmaferez (PP)

Nonspesifik

Replasman sıvısı gereksinimi

(1-15 Plazma voluumlmuumlseans

veya albumin)

Goumlreceli olarak maliyet az

İmmunadsorbsiyon (İA)

Spesifik

Daha fazla antikor uzaklaştırma

Replasman sıvısı gerekmez

IgG3 antikorlarının protein A

lsquoya afinitesi az)

Maliyet fazla

Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta

Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)

XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)

Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans

İA uygulanmış

1 yıllık Graft sağ kalımı 80

Hasta sağ kalımı 95

İA+Thymoglobulin Uygulaması

Haas M NDT 2002171503

İntravenoumlz İmmunoglobulin

Anti-idiyotipik aktivite

T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)

Sitokin uumlretimini (-)

Kompleman aktivitesini (-)

B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri

bull Baş ağrısıateş myalji

bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon

bull Venoumlz tromboz

bull ATN (Suumlkroz)

Yuumlksek doz IVIG

bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir

bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun

bull Post Tx devam

bull Goumlreceli olarak daha ucuz

bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)

IVIG

bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]

bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG

bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada

bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış

Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760

2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)

Yuumlksek doz IVIG

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 5: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Transplantasyon oumlncesi DSA varlığı hiperakut rejeksiyona yol accedilar

bull ABDlsquode bekleme listesinde ~ 95000 hasta

bull gt 32000 den fazlası sensitize hasta

bull PRAgt0 (35) PRAgt95 (20)

bull Yılda lt 65 yuumlksek sensitize hasta Tx oluyor

Kadavra bekleme listesi

UNOS verileri

PRA oranlarına goumlre transplantasyon olasılığı

n 95 083 - kadavra

n 62 295 - canlı

UNOS verileri

Alloantikorların

varlığının

miktarının

tipinin IgG (1234) - IgM

reaksiyon verip vermediğinin (cross-match C1q) belirlenmesi

Alıcı ve verici arasındaki immunolojik uyumsuzluğun sonuccedillarının tahmin edilmesi

Pretransplant Doumlnemİmmunolojik Hazırlık

- +

T or B cell

Huumlcre bazlı

CDC crossmatchNIH CDCAHG CDC

(T B)

Flow Cytometry(T B)

Solid faz

LuminexTaramaTek boncuk

Fonksiyonel değerlendirmeler Saptama ve kantitasyon değerlendirmesi

Daima donoumlr lenfositleri + alıcı serumu

Sensitizasyonu değerlendirme Metodları

İmmunolojik risk değerlendirilmesinde Histokompatabilite Testlerinin Roluuml

-HLA-Antikor titresi

NIH - CDCCrossmatch

AHG-CDC

Solid-faz tekHuumlcresel bazlı tek

ELISAHuumlcre bazlı

Flow Sitometri

Duyarlık

Microbeads

Luminexreg

Oumlzg

uumllluuml

k

Single antigenMFI

FCXM CDC XM Risk

lt3000 neg neg Some

3000-5000 Expect some pos neg Low-medium

5000 Mostly pos neg Medium

5000-10000 gt200 MCS neg high

gt15000 250-400 MCS pos Contraindication

SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu

UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları

PRA gt 10 50 80

Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS

MFI gt 2000-5000

Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama

Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011

XM (+)DSA (+)

XM (-)DSA (-)

Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300

DSA gt5000

DESENSİTİZASYON

MCSlt300DSAlt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T -B+FC TB(+)lt300

DSA lt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T+B+ge3 DSA gt5000

DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA

Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez

İmmunadsorbsiyon

Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG

RTX

Bortezomib

Kompleman inhibisyonu Eculizumab

Splenektomi

Desensitizasyon yaklaşımları

Desensitizasyonda hedef

bull XM negatif

bull DSA seviyelerinde gt50 azalma

Antikor uzaklaştırılması

Plazmaferez (PP)

Nonspesifik

Replasman sıvısı gereksinimi

(1-15 Plazma voluumlmuumlseans

veya albumin)

Goumlreceli olarak maliyet az

İmmunadsorbsiyon (İA)

Spesifik

Daha fazla antikor uzaklaştırma

Replasman sıvısı gerekmez

IgG3 antikorlarının protein A

lsquoya afinitesi az)

Maliyet fazla

Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta

Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)

XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)

Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans

İA uygulanmış

1 yıllık Graft sağ kalımı 80

Hasta sağ kalımı 95

İA+Thymoglobulin Uygulaması

Haas M NDT 2002171503

İntravenoumlz İmmunoglobulin

Anti-idiyotipik aktivite

T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)

Sitokin uumlretimini (-)

Kompleman aktivitesini (-)

B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri

bull Baş ağrısıateş myalji

bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon

bull Venoumlz tromboz

bull ATN (Suumlkroz)

Yuumlksek doz IVIG

bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir

bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun

bull Post Tx devam

bull Goumlreceli olarak daha ucuz

bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)

IVIG

bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]

bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG

bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada

bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış

Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760

2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)

Yuumlksek doz IVIG

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 6: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

bull ABDlsquode bekleme listesinde ~ 95000 hasta

bull gt 32000 den fazlası sensitize hasta

bull PRAgt0 (35) PRAgt95 (20)

bull Yılda lt 65 yuumlksek sensitize hasta Tx oluyor

Kadavra bekleme listesi

UNOS verileri

PRA oranlarına goumlre transplantasyon olasılığı

n 95 083 - kadavra

n 62 295 - canlı

UNOS verileri

Alloantikorların

varlığının

miktarının

tipinin IgG (1234) - IgM

reaksiyon verip vermediğinin (cross-match C1q) belirlenmesi

Alıcı ve verici arasındaki immunolojik uyumsuzluğun sonuccedillarının tahmin edilmesi

Pretransplant Doumlnemİmmunolojik Hazırlık

- +

T or B cell

Huumlcre bazlı

CDC crossmatchNIH CDCAHG CDC

(T B)

Flow Cytometry(T B)

Solid faz

LuminexTaramaTek boncuk

Fonksiyonel değerlendirmeler Saptama ve kantitasyon değerlendirmesi

Daima donoumlr lenfositleri + alıcı serumu

Sensitizasyonu değerlendirme Metodları

İmmunolojik risk değerlendirilmesinde Histokompatabilite Testlerinin Roluuml

-HLA-Antikor titresi

NIH - CDCCrossmatch

AHG-CDC

Solid-faz tekHuumlcresel bazlı tek

ELISAHuumlcre bazlı

Flow Sitometri

Duyarlık

Microbeads

Luminexreg

Oumlzg

uumllluuml

k

Single antigenMFI

FCXM CDC XM Risk

lt3000 neg neg Some

3000-5000 Expect some pos neg Low-medium

5000 Mostly pos neg Medium

5000-10000 gt200 MCS neg high

gt15000 250-400 MCS pos Contraindication

SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu

UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları

PRA gt 10 50 80

Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS

MFI gt 2000-5000

Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama

Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011

XM (+)DSA (+)

XM (-)DSA (-)

Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300

DSA gt5000

DESENSİTİZASYON

MCSlt300DSAlt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T -B+FC TB(+)lt300

DSA lt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T+B+ge3 DSA gt5000

DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA

Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez

İmmunadsorbsiyon

Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG

RTX

Bortezomib

Kompleman inhibisyonu Eculizumab

Splenektomi

Desensitizasyon yaklaşımları

Desensitizasyonda hedef

bull XM negatif

bull DSA seviyelerinde gt50 azalma

Antikor uzaklaştırılması

Plazmaferez (PP)

Nonspesifik

Replasman sıvısı gereksinimi

(1-15 Plazma voluumlmuumlseans

veya albumin)

Goumlreceli olarak maliyet az

İmmunadsorbsiyon (İA)

Spesifik

Daha fazla antikor uzaklaştırma

Replasman sıvısı gerekmez

IgG3 antikorlarının protein A

lsquoya afinitesi az)

Maliyet fazla

Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta

Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)

XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)

Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans

İA uygulanmış

1 yıllık Graft sağ kalımı 80

Hasta sağ kalımı 95

İA+Thymoglobulin Uygulaması

Haas M NDT 2002171503

İntravenoumlz İmmunoglobulin

Anti-idiyotipik aktivite

T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)

Sitokin uumlretimini (-)

Kompleman aktivitesini (-)

B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri

bull Baş ağrısıateş myalji

bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon

bull Venoumlz tromboz

bull ATN (Suumlkroz)

Yuumlksek doz IVIG

bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir

bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun

bull Post Tx devam

bull Goumlreceli olarak daha ucuz

bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)

IVIG

bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]

bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG

bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada

bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış

Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760

2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)

Yuumlksek doz IVIG

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 7: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

PRA oranlarına goumlre transplantasyon olasılığı

n 95 083 - kadavra

n 62 295 - canlı

UNOS verileri

Alloantikorların

varlığının

miktarının

tipinin IgG (1234) - IgM

reaksiyon verip vermediğinin (cross-match C1q) belirlenmesi

Alıcı ve verici arasındaki immunolojik uyumsuzluğun sonuccedillarının tahmin edilmesi

Pretransplant Doumlnemİmmunolojik Hazırlık

- +

T or B cell

Huumlcre bazlı

CDC crossmatchNIH CDCAHG CDC

(T B)

Flow Cytometry(T B)

Solid faz

LuminexTaramaTek boncuk

Fonksiyonel değerlendirmeler Saptama ve kantitasyon değerlendirmesi

Daima donoumlr lenfositleri + alıcı serumu

Sensitizasyonu değerlendirme Metodları

İmmunolojik risk değerlendirilmesinde Histokompatabilite Testlerinin Roluuml

-HLA-Antikor titresi

NIH - CDCCrossmatch

AHG-CDC

Solid-faz tekHuumlcresel bazlı tek

ELISAHuumlcre bazlı

Flow Sitometri

Duyarlık

Microbeads

Luminexreg

Oumlzg

uumllluuml

k

Single antigenMFI

FCXM CDC XM Risk

lt3000 neg neg Some

3000-5000 Expect some pos neg Low-medium

5000 Mostly pos neg Medium

5000-10000 gt200 MCS neg high

gt15000 250-400 MCS pos Contraindication

SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu

UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları

PRA gt 10 50 80

Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS

MFI gt 2000-5000

Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama

Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011

XM (+)DSA (+)

XM (-)DSA (-)

Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300

DSA gt5000

DESENSİTİZASYON

MCSlt300DSAlt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T -B+FC TB(+)lt300

DSA lt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T+B+ge3 DSA gt5000

DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA

Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez

İmmunadsorbsiyon

Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG

RTX

Bortezomib

Kompleman inhibisyonu Eculizumab

Splenektomi

Desensitizasyon yaklaşımları

Desensitizasyonda hedef

bull XM negatif

bull DSA seviyelerinde gt50 azalma

Antikor uzaklaştırılması

Plazmaferez (PP)

Nonspesifik

Replasman sıvısı gereksinimi

(1-15 Plazma voluumlmuumlseans

veya albumin)

Goumlreceli olarak maliyet az

İmmunadsorbsiyon (İA)

Spesifik

Daha fazla antikor uzaklaştırma

Replasman sıvısı gerekmez

IgG3 antikorlarının protein A

lsquoya afinitesi az)

Maliyet fazla

Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta

Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)

XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)

Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans

İA uygulanmış

1 yıllık Graft sağ kalımı 80

Hasta sağ kalımı 95

İA+Thymoglobulin Uygulaması

Haas M NDT 2002171503

İntravenoumlz İmmunoglobulin

Anti-idiyotipik aktivite

T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)

Sitokin uumlretimini (-)

Kompleman aktivitesini (-)

B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri

bull Baş ağrısıateş myalji

bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon

bull Venoumlz tromboz

bull ATN (Suumlkroz)

Yuumlksek doz IVIG

bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir

bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun

bull Post Tx devam

bull Goumlreceli olarak daha ucuz

bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)

IVIG

bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]

bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG

bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada

bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış

Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760

2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)

Yuumlksek doz IVIG

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 8: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Alloantikorların

varlığının

miktarının

tipinin IgG (1234) - IgM

reaksiyon verip vermediğinin (cross-match C1q) belirlenmesi

Alıcı ve verici arasındaki immunolojik uyumsuzluğun sonuccedillarının tahmin edilmesi

Pretransplant Doumlnemİmmunolojik Hazırlık

- +

T or B cell

Huumlcre bazlı

CDC crossmatchNIH CDCAHG CDC

(T B)

Flow Cytometry(T B)

Solid faz

LuminexTaramaTek boncuk

Fonksiyonel değerlendirmeler Saptama ve kantitasyon değerlendirmesi

Daima donoumlr lenfositleri + alıcı serumu

Sensitizasyonu değerlendirme Metodları

İmmunolojik risk değerlendirilmesinde Histokompatabilite Testlerinin Roluuml

-HLA-Antikor titresi

NIH - CDCCrossmatch

AHG-CDC

Solid-faz tekHuumlcresel bazlı tek

ELISAHuumlcre bazlı

Flow Sitometri

Duyarlık

Microbeads

Luminexreg

Oumlzg

uumllluuml

k

Single antigenMFI

FCXM CDC XM Risk

lt3000 neg neg Some

3000-5000 Expect some pos neg Low-medium

5000 Mostly pos neg Medium

5000-10000 gt200 MCS neg high

gt15000 250-400 MCS pos Contraindication

SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu

UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları

PRA gt 10 50 80

Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS

MFI gt 2000-5000

Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama

Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011

XM (+)DSA (+)

XM (-)DSA (-)

Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300

DSA gt5000

DESENSİTİZASYON

MCSlt300DSAlt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T -B+FC TB(+)lt300

DSA lt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T+B+ge3 DSA gt5000

DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA

Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez

İmmunadsorbsiyon

Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG

RTX

Bortezomib

Kompleman inhibisyonu Eculizumab

Splenektomi

Desensitizasyon yaklaşımları

Desensitizasyonda hedef

bull XM negatif

bull DSA seviyelerinde gt50 azalma

Antikor uzaklaştırılması

Plazmaferez (PP)

Nonspesifik

Replasman sıvısı gereksinimi

(1-15 Plazma voluumlmuumlseans

veya albumin)

Goumlreceli olarak maliyet az

İmmunadsorbsiyon (İA)

Spesifik

Daha fazla antikor uzaklaştırma

Replasman sıvısı gerekmez

IgG3 antikorlarının protein A

lsquoya afinitesi az)

Maliyet fazla

Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta

Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)

XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)

Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans

İA uygulanmış

1 yıllık Graft sağ kalımı 80

Hasta sağ kalımı 95

İA+Thymoglobulin Uygulaması

Haas M NDT 2002171503

İntravenoumlz İmmunoglobulin

Anti-idiyotipik aktivite

T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)

Sitokin uumlretimini (-)

Kompleman aktivitesini (-)

B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri

bull Baş ağrısıateş myalji

bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon

bull Venoumlz tromboz

bull ATN (Suumlkroz)

Yuumlksek doz IVIG

bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir

bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun

bull Post Tx devam

bull Goumlreceli olarak daha ucuz

bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)

IVIG

bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]

bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG

bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada

bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış

Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760

2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)

Yuumlksek doz IVIG

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 9: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

- +

T or B cell

Huumlcre bazlı

CDC crossmatchNIH CDCAHG CDC

(T B)

Flow Cytometry(T B)

Solid faz

LuminexTaramaTek boncuk

Fonksiyonel değerlendirmeler Saptama ve kantitasyon değerlendirmesi

Daima donoumlr lenfositleri + alıcı serumu

Sensitizasyonu değerlendirme Metodları

İmmunolojik risk değerlendirilmesinde Histokompatabilite Testlerinin Roluuml

-HLA-Antikor titresi

NIH - CDCCrossmatch

AHG-CDC

Solid-faz tekHuumlcresel bazlı tek

ELISAHuumlcre bazlı

Flow Sitometri

Duyarlık

Microbeads

Luminexreg

Oumlzg

uumllluuml

k

Single antigenMFI

FCXM CDC XM Risk

lt3000 neg neg Some

3000-5000 Expect some pos neg Low-medium

5000 Mostly pos neg Medium

5000-10000 gt200 MCS neg high

gt15000 250-400 MCS pos Contraindication

SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu

UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları

PRA gt 10 50 80

Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS

MFI gt 2000-5000

Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama

Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011

XM (+)DSA (+)

XM (-)DSA (-)

Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300

DSA gt5000

DESENSİTİZASYON

MCSlt300DSAlt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T -B+FC TB(+)lt300

DSA lt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T+B+ge3 DSA gt5000

DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA

Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez

İmmunadsorbsiyon

Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG

RTX

Bortezomib

Kompleman inhibisyonu Eculizumab

Splenektomi

Desensitizasyon yaklaşımları

Desensitizasyonda hedef

bull XM negatif

bull DSA seviyelerinde gt50 azalma

Antikor uzaklaştırılması

Plazmaferez (PP)

Nonspesifik

Replasman sıvısı gereksinimi

(1-15 Plazma voluumlmuumlseans

veya albumin)

Goumlreceli olarak maliyet az

İmmunadsorbsiyon (İA)

Spesifik

Daha fazla antikor uzaklaştırma

Replasman sıvısı gerekmez

IgG3 antikorlarının protein A

lsquoya afinitesi az)

Maliyet fazla

Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta

Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)

XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)

Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans

İA uygulanmış

1 yıllık Graft sağ kalımı 80

Hasta sağ kalımı 95

İA+Thymoglobulin Uygulaması

Haas M NDT 2002171503

İntravenoumlz İmmunoglobulin

Anti-idiyotipik aktivite

T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)

Sitokin uumlretimini (-)

Kompleman aktivitesini (-)

B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri

bull Baş ağrısıateş myalji

bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon

bull Venoumlz tromboz

bull ATN (Suumlkroz)

Yuumlksek doz IVIG

bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir

bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun

bull Post Tx devam

bull Goumlreceli olarak daha ucuz

bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)

IVIG

bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]

bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG

bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada

bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış

Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760

2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)

Yuumlksek doz IVIG

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 10: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

İmmunolojik risk değerlendirilmesinde Histokompatabilite Testlerinin Roluuml

-HLA-Antikor titresi

NIH - CDCCrossmatch

AHG-CDC

Solid-faz tekHuumlcresel bazlı tek

ELISAHuumlcre bazlı

Flow Sitometri

Duyarlık

Microbeads

Luminexreg

Oumlzg

uumllluuml

k

Single antigenMFI

FCXM CDC XM Risk

lt3000 neg neg Some

3000-5000 Expect some pos neg Low-medium

5000 Mostly pos neg Medium

5000-10000 gt200 MCS neg high

gt15000 250-400 MCS pos Contraindication

SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu

UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları

PRA gt 10 50 80

Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS

MFI gt 2000-5000

Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama

Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011

XM (+)DSA (+)

XM (-)DSA (-)

Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300

DSA gt5000

DESENSİTİZASYON

MCSlt300DSAlt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T -B+FC TB(+)lt300

DSA lt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T+B+ge3 DSA gt5000

DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA

Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez

İmmunadsorbsiyon

Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG

RTX

Bortezomib

Kompleman inhibisyonu Eculizumab

Splenektomi

Desensitizasyon yaklaşımları

Desensitizasyonda hedef

bull XM negatif

bull DSA seviyelerinde gt50 azalma

Antikor uzaklaştırılması

Plazmaferez (PP)

Nonspesifik

Replasman sıvısı gereksinimi

(1-15 Plazma voluumlmuumlseans

veya albumin)

Goumlreceli olarak maliyet az

İmmunadsorbsiyon (İA)

Spesifik

Daha fazla antikor uzaklaştırma

Replasman sıvısı gerekmez

IgG3 antikorlarının protein A

lsquoya afinitesi az)

Maliyet fazla

Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta

Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)

XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)

Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans

İA uygulanmış

1 yıllık Graft sağ kalımı 80

Hasta sağ kalımı 95

İA+Thymoglobulin Uygulaması

Haas M NDT 2002171503

İntravenoumlz İmmunoglobulin

Anti-idiyotipik aktivite

T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)

Sitokin uumlretimini (-)

Kompleman aktivitesini (-)

B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri

bull Baş ağrısıateş myalji

bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon

bull Venoumlz tromboz

bull ATN (Suumlkroz)

Yuumlksek doz IVIG

bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir

bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun

bull Post Tx devam

bull Goumlreceli olarak daha ucuz

bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)

IVIG

bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]

bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG

bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada

bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış

Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760

2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)

Yuumlksek doz IVIG

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 11: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Single antigenMFI

FCXM CDC XM Risk

lt3000 neg neg Some

3000-5000 Expect some pos neg Low-medium

5000 Mostly pos neg Medium

5000-10000 gt200 MCS neg high

gt15000 250-400 MCS pos Contraindication

SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu

UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları

PRA gt 10 50 80

Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS

MFI gt 2000-5000

Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama

Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011

XM (+)DSA (+)

XM (-)DSA (-)

Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300

DSA gt5000

DESENSİTİZASYON

MCSlt300DSAlt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T -B+FC TB(+)lt300

DSA lt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T+B+ge3 DSA gt5000

DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA

Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez

İmmunadsorbsiyon

Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG

RTX

Bortezomib

Kompleman inhibisyonu Eculizumab

Splenektomi

Desensitizasyon yaklaşımları

Desensitizasyonda hedef

bull XM negatif

bull DSA seviyelerinde gt50 azalma

Antikor uzaklaştırılması

Plazmaferez (PP)

Nonspesifik

Replasman sıvısı gereksinimi

(1-15 Plazma voluumlmuumlseans

veya albumin)

Goumlreceli olarak maliyet az

İmmunadsorbsiyon (İA)

Spesifik

Daha fazla antikor uzaklaştırma

Replasman sıvısı gerekmez

IgG3 antikorlarının protein A

lsquoya afinitesi az)

Maliyet fazla

Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta

Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)

XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)

Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans

İA uygulanmış

1 yıllık Graft sağ kalımı 80

Hasta sağ kalımı 95

İA+Thymoglobulin Uygulaması

Haas M NDT 2002171503

İntravenoumlz İmmunoglobulin

Anti-idiyotipik aktivite

T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)

Sitokin uumlretimini (-)

Kompleman aktivitesini (-)

B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri

bull Baş ağrısıateş myalji

bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon

bull Venoumlz tromboz

bull ATN (Suumlkroz)

Yuumlksek doz IVIG

bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir

bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun

bull Post Tx devam

bull Goumlreceli olarak daha ucuz

bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)

IVIG

bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]

bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG

bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada

bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış

Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760

2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)

Yuumlksek doz IVIG

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 12: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

PRA gt 10 50 80

Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS

MFI gt 2000-5000

Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama

Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011

XM (+)DSA (+)

XM (-)DSA (-)

Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300

DSA gt5000

DESENSİTİZASYON

MCSlt300DSAlt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T -B+FC TB(+)lt300

DSA lt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T+B+ge3 DSA gt5000

DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA

Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez

İmmunadsorbsiyon

Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG

RTX

Bortezomib

Kompleman inhibisyonu Eculizumab

Splenektomi

Desensitizasyon yaklaşımları

Desensitizasyonda hedef

bull XM negatif

bull DSA seviyelerinde gt50 azalma

Antikor uzaklaştırılması

Plazmaferez (PP)

Nonspesifik

Replasman sıvısı gereksinimi

(1-15 Plazma voluumlmuumlseans

veya albumin)

Goumlreceli olarak maliyet az

İmmunadsorbsiyon (İA)

Spesifik

Daha fazla antikor uzaklaştırma

Replasman sıvısı gerekmez

IgG3 antikorlarının protein A

lsquoya afinitesi az)

Maliyet fazla

Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta

Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)

XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)

Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans

İA uygulanmış

1 yıllık Graft sağ kalımı 80

Hasta sağ kalımı 95

İA+Thymoglobulin Uygulaması

Haas M NDT 2002171503

İntravenoumlz İmmunoglobulin

Anti-idiyotipik aktivite

T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)

Sitokin uumlretimini (-)

Kompleman aktivitesini (-)

B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri

bull Baş ağrısıateş myalji

bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon

bull Venoumlz tromboz

bull ATN (Suumlkroz)

Yuumlksek doz IVIG

bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir

bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun

bull Post Tx devam

bull Goumlreceli olarak daha ucuz

bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)

IVIG

bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]

bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG

bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada

bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış

Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760

2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)

Yuumlksek doz IVIG

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 13: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011

XM (+)DSA (+)

XM (-)DSA (-)

Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300

DSA gt5000

DESENSİTİZASYON

MCSlt300DSAlt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T -B+FC TB(+)lt300

DSA lt5000

ATG ve IVIG TX

CDC T+B+ge3 DSA gt5000

DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA

Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez

İmmunadsorbsiyon

Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG

RTX

Bortezomib

Kompleman inhibisyonu Eculizumab

Splenektomi

Desensitizasyon yaklaşımları

Desensitizasyonda hedef

bull XM negatif

bull DSA seviyelerinde gt50 azalma

Antikor uzaklaştırılması

Plazmaferez (PP)

Nonspesifik

Replasman sıvısı gereksinimi

(1-15 Plazma voluumlmuumlseans

veya albumin)

Goumlreceli olarak maliyet az

İmmunadsorbsiyon (İA)

Spesifik

Daha fazla antikor uzaklaştırma

Replasman sıvısı gerekmez

IgG3 antikorlarının protein A

lsquoya afinitesi az)

Maliyet fazla

Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta

Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)

XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)

Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans

İA uygulanmış

1 yıllık Graft sağ kalımı 80

Hasta sağ kalımı 95

İA+Thymoglobulin Uygulaması

Haas M NDT 2002171503

İntravenoumlz İmmunoglobulin

Anti-idiyotipik aktivite

T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)

Sitokin uumlretimini (-)

Kompleman aktivitesini (-)

B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri

bull Baş ağrısıateş myalji

bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon

bull Venoumlz tromboz

bull ATN (Suumlkroz)

Yuumlksek doz IVIG

bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir

bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun

bull Post Tx devam

bull Goumlreceli olarak daha ucuz

bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)

IVIG

bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]

bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG

bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada

bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış

Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760

2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)

Yuumlksek doz IVIG

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 14: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez

İmmunadsorbsiyon

Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG

RTX

Bortezomib

Kompleman inhibisyonu Eculizumab

Splenektomi

Desensitizasyon yaklaşımları

Desensitizasyonda hedef

bull XM negatif

bull DSA seviyelerinde gt50 azalma

Antikor uzaklaştırılması

Plazmaferez (PP)

Nonspesifik

Replasman sıvısı gereksinimi

(1-15 Plazma voluumlmuumlseans

veya albumin)

Goumlreceli olarak maliyet az

İmmunadsorbsiyon (İA)

Spesifik

Daha fazla antikor uzaklaştırma

Replasman sıvısı gerekmez

IgG3 antikorlarının protein A

lsquoya afinitesi az)

Maliyet fazla

Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta

Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)

XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)

Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans

İA uygulanmış

1 yıllık Graft sağ kalımı 80

Hasta sağ kalımı 95

İA+Thymoglobulin Uygulaması

Haas M NDT 2002171503

İntravenoumlz İmmunoglobulin

Anti-idiyotipik aktivite

T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)

Sitokin uumlretimini (-)

Kompleman aktivitesini (-)

B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri

bull Baş ağrısıateş myalji

bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon

bull Venoumlz tromboz

bull ATN (Suumlkroz)

Yuumlksek doz IVIG

bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir

bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun

bull Post Tx devam

bull Goumlreceli olarak daha ucuz

bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)

IVIG

bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]

bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG

bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada

bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış

Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760

2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)

Yuumlksek doz IVIG

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 15: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Desensitizasyonda hedef

bull XM negatif

bull DSA seviyelerinde gt50 azalma

Antikor uzaklaştırılması

Plazmaferez (PP)

Nonspesifik

Replasman sıvısı gereksinimi

(1-15 Plazma voluumlmuumlseans

veya albumin)

Goumlreceli olarak maliyet az

İmmunadsorbsiyon (İA)

Spesifik

Daha fazla antikor uzaklaştırma

Replasman sıvısı gerekmez

IgG3 antikorlarının protein A

lsquoya afinitesi az)

Maliyet fazla

Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta

Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)

XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)

Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans

İA uygulanmış

1 yıllık Graft sağ kalımı 80

Hasta sağ kalımı 95

İA+Thymoglobulin Uygulaması

Haas M NDT 2002171503

İntravenoumlz İmmunoglobulin

Anti-idiyotipik aktivite

T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)

Sitokin uumlretimini (-)

Kompleman aktivitesini (-)

B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri

bull Baş ağrısıateş myalji

bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon

bull Venoumlz tromboz

bull ATN (Suumlkroz)

Yuumlksek doz IVIG

bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir

bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun

bull Post Tx devam

bull Goumlreceli olarak daha ucuz

bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)

IVIG

bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]

bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG

bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada

bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış

Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760

2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)

Yuumlksek doz IVIG

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 16: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Antikor uzaklaştırılması

Plazmaferez (PP)

Nonspesifik

Replasman sıvısı gereksinimi

(1-15 Plazma voluumlmuumlseans

veya albumin)

Goumlreceli olarak maliyet az

İmmunadsorbsiyon (İA)

Spesifik

Daha fazla antikor uzaklaştırma

Replasman sıvısı gerekmez

IgG3 antikorlarının protein A

lsquoya afinitesi az)

Maliyet fazla

Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta

Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)

XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)

Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans

İA uygulanmış

1 yıllık Graft sağ kalımı 80

Hasta sağ kalımı 95

İA+Thymoglobulin Uygulaması

Haas M NDT 2002171503

İntravenoumlz İmmunoglobulin

Anti-idiyotipik aktivite

T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)

Sitokin uumlretimini (-)

Kompleman aktivitesini (-)

B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri

bull Baş ağrısıateş myalji

bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon

bull Venoumlz tromboz

bull ATN (Suumlkroz)

Yuumlksek doz IVIG

bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir

bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun

bull Post Tx devam

bull Goumlreceli olarak daha ucuz

bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)

IVIG

bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]

bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG

bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada

bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış

Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760

2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)

Yuumlksek doz IVIG

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 17: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)

XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)

Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans

İA uygulanmış

1 yıllık Graft sağ kalımı 80

Hasta sağ kalımı 95

İA+Thymoglobulin Uygulaması

Haas M NDT 2002171503

İntravenoumlz İmmunoglobulin

Anti-idiyotipik aktivite

T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)

Sitokin uumlretimini (-)

Kompleman aktivitesini (-)

B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri

bull Baş ağrısıateş myalji

bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon

bull Venoumlz tromboz

bull ATN (Suumlkroz)

Yuumlksek doz IVIG

bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir

bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun

bull Post Tx devam

bull Goumlreceli olarak daha ucuz

bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)

IVIG

bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]

bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG

bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada

bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış

Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760

2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)

Yuumlksek doz IVIG

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 18: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

İntravenoumlz İmmunoglobulin

Anti-idiyotipik aktivite

T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)

Sitokin uumlretimini (-)

Kompleman aktivitesini (-)

B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri

bull Baş ağrısıateş myalji

bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon

bull Venoumlz tromboz

bull ATN (Suumlkroz)

Yuumlksek doz IVIG

bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir

bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun

bull Post Tx devam

bull Goumlreceli olarak daha ucuz

bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)

IVIG

bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]

bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG

bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada

bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış

Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760

2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)

Yuumlksek doz IVIG

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 19: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Yuumlksek doz IVIG

bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir

bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun

bull Post Tx devam

bull Goumlreceli olarak daha ucuz

bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)

IVIG

bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]

bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG

bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada

bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış

Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760

2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)

Yuumlksek doz IVIG

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 20: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]

bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG

bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada

bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış

Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760

2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)

Yuumlksek doz IVIG

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 21: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Txyuuml

zde

si

Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004

bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )

IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon

daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer

IVIG (35)

Plasebo (17)

p=0013

Yuumlksek doz IVIG

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 22: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası

Rituximab veveya splenektomi ilavesi

Posttx devam

Deneyim daha ccedilok

Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir

Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun

Duumlşuumlk doz IVIG + PP

Transplantation 2000701531

Am J Transplant 2003 31017

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 23: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)

XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29

XM (-)(38)AMR oranı 80

Am J Transplant 2006 6 346ndash351

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 24: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 25: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta

CDC (+)FCXM (+)DSA (+)

PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )

211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318

PF + IVIG

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 26: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 27: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

RİTUXİMAB

B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 28: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Vo AA N Engl J Med 2008359242-51

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş

bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94

hasta sağ kalımı 100

N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 29: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG

n 76 yuumlksek sensitize hasta

Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102

Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 30: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Marfo K Transplantation 2012944

Class I Class II

cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor

N11 hasta

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 31: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

BORTEZOMİB

bull Proteozom inhibitoumlruuml

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 32: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

BORTEZOMİB

bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 33: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Transplantation 2016

N10 hasta

XM ve PRA değişmemiş

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 34: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

N44 hasta

Am J Transplant 2013

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 35: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

HLA azalma oranları (86)

bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 36: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor

bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor

bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni

BORTEZOMİB

Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler

Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır

interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 37: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

bull Monoklonal antikor

bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır

bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder

ECULİZUMAB

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 38: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise

lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez

İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 39: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 40: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

SPLENEKTOMİ

bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode

kullanılmıştır

bull Antikor sekrete eden B huumlcre

bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri

bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta

Lenfosit major kaynağı

ENFEKSİYON

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 41: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı

Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri

PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX

PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG

Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 42: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

1 yıl sağkalım 95

1-yıllık sağkalım ()

3-yıllıkSağkalım ()

5 yıllıkSağkalım ()

8 yıllıkSağkalım ()

Canlıdan HLAuyumsuz Tx

95 917 86 765

Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629

Diyaliz Bekleme 89 727 592 439

Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı

Orandi BJ N Engl J Med 2016

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 43: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir

DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36

Sensitize olmayan

hastalarda lt10

bull Akut rejeksiyon 36

bull AMR 28

bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 44: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4

NDSA (n=209)

DSA (n=93)

No anti-HLA antibodies (n=712)

83

Time after HLA antibody testing years

Gra

ft s

urv

ival

70

49

Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513

Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)

Plt0001

Plt0001

5

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 45: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42

Kontrol 81

Desensitize 69

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 46: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

CDC(+)

CDC(-)FC(+)

FC(-)Lum(+)

DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi

Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 47: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri

Desensitizasyon uygulanmış hastalarda

DSA monitorizasyonu

DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı

Protokol biyopsisi yapılmalıdır

bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir

Transplantation 2013

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 48: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri

Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167

IFTA +- TG

Glomerulitis

+- C4d

Peritubular capillaritis

De novo DSA

+-

Ce

llula

r Re

jec

tion

Clinical dysfunction

Subclinical injury

Normal histology

Early inflammation

event(s)

TCMR with ptc

TransplantTime

Graft Loss

Rising

CRProteinuria

CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 49: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon

sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir

DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji

Akomodasyon

Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi

DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 50: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

RTX Bortezomib ATG

İnfeksiyon

BKV (3-5)

CMV (26-7)

Parvovirus

Malignite

Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar

Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15

Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 51: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Maliyet

Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta

N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş

4-yıllık maliyet

p=0017 317186$

210779$

1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402

Yıllık 79296$

Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 52: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS

Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)

DSA MFI

1000-3000helliphellipRituximab

3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG

gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

POZİTİF

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 53: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml

(ATG)ATG

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 54: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)

Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016

Renal tx

24

41

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 55: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Ortalama 10351

1330

2902

2844

5310

1150

Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)

DSA

(M

FI)

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 56: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi

Bazal

kre

Kre

1ay

DSA

1AyBxc4d

1ay

Kre

3ay

DSA

3ay

Bxc4d

3ay

Kre

6ay

DSA

6ay

Bxc4

d 6ay

Kre

1yıl

DSA

1yıl

Bxc4d

1yıl

Takip

suumlresi

(ay)

Guumlncel

kre

1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR

AAAR

-

157 + AHRA

AAR

minimal

16 145

2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA

AAR-

12 HD

3 11 15 + AAAR

-

142 + - 1 + AAAR

-

14 + 12 14

4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13

5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07

6 07 09 - N 08 - N 45 08

7 11 09 - N 10 - N 22 10

Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR

Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 57: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta

17 Hastada protokol bx Oslash

24 hastada protokol bx var

Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)

Graft kaybı 3

Klinik AMR 7 hasta

AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta

Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler

Page 58: HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON · 2016. 11. 16. · Crossmatch AHG-CDC Hücresel bazlı tek. Solid-faz tek. ELISA Hücre bazlı Flow Sitometri Duyarlık Microbeads Luminex

Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler