HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON YAPILMALIDIR? Dr. Berna YELKEN Memorial Şişli Hastanesi 20.10.2016
HANGİ HASTALARA NASIL DESENSİTİZASYON
YAPILMALIDIR
Dr Berna YELKEN
Memorial Şişli Hastanesi
20102016
Alıcı serumunda vericinin HLA antigenlerine karşı anti-HLA antikorlarının oluşması
Sensitizasyon (Duyarlılaşma)- Tanım-
HLA sensitizasyon yolları
bull Kan transfuumlzyonu
bull Gebelik
bull Solid organ Tx
bull Viruumlsler (CMV aşılarhellip)
bull Bakteriyal enfeksiyonlar Genellikle IgG yapısında
bull HLA-A HLA-B (Class I)bull HLA-DR (Class II)bull Diğer HLArsquolarbull Non-HLA
Anti-HLA antikoru
Panel huumlcre havuzuna karşı hasta serumunda olan alloreaktif antikordır
PRA pozitif huumlcre oranını goumlsterir
Antikor donoumlr HLA antijenlerine karşı gelişmişse Donoumlr spesifik antikor (DSA) denilir
Yuumlksek SensitizasyonEurotransplant PRAge85 ABD PRAge80 (Aşırı Duyarlılaşma)
Panel reaktif antikor (PRA)
Transplantasyon oumlncesi DSA varlığı hiperakut rejeksiyona yol accedilar
bull ABDlsquode bekleme listesinde ~ 95000 hasta
bull gt 32000 den fazlası sensitize hasta
bull PRAgt0 (35) PRAgt95 (20)
bull Yılda lt 65 yuumlksek sensitize hasta Tx oluyor
Kadavra bekleme listesi
UNOS verileri
PRA oranlarına goumlre transplantasyon olasılığı
n 95 083 - kadavra
n 62 295 - canlı
UNOS verileri
Alloantikorların
varlığının
miktarının
tipinin IgG (1234) - IgM
reaksiyon verip vermediğinin (cross-match C1q) belirlenmesi
Alıcı ve verici arasındaki immunolojik uyumsuzluğun sonuccedillarının tahmin edilmesi
Pretransplant Doumlnemİmmunolojik Hazırlık
- +
T or B cell
Huumlcre bazlı
CDC crossmatchNIH CDCAHG CDC
(T B)
Flow Cytometry(T B)
Solid faz
LuminexTaramaTek boncuk
Fonksiyonel değerlendirmeler Saptama ve kantitasyon değerlendirmesi
Daima donoumlr lenfositleri + alıcı serumu
Sensitizasyonu değerlendirme Metodları
İmmunolojik risk değerlendirilmesinde Histokompatabilite Testlerinin Roluuml
-HLA-Antikor titresi
NIH - CDCCrossmatch
AHG-CDC
Solid-faz tekHuumlcresel bazlı tek
ELISAHuumlcre bazlı
Flow Sitometri
Duyarlık
Microbeads
Luminexreg
Oumlzg
uumllluuml
k
Single antigenMFI
FCXM CDC XM Risk
lt3000 neg neg Some
3000-5000 Expect some pos neg Low-medium
5000 Mostly pos neg Medium
5000-10000 gt200 MCS neg high
gt15000 250-400 MCS pos Contraindication
SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu
UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları
PRA gt 10 50 80
Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS
MFI gt 2000-5000
Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama
Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011
XM (+)DSA (+)
XM (-)DSA (-)
Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300
DSA gt5000
DESENSİTİZASYON
MCSlt300DSAlt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T -B+FC TB(+)lt300
DSA lt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T+B+ge3 DSA gt5000
DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA
Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez
İmmunadsorbsiyon
Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG
RTX
Bortezomib
Kompleman inhibisyonu Eculizumab
Splenektomi
Desensitizasyon yaklaşımları
Desensitizasyonda hedef
bull XM negatif
bull DSA seviyelerinde gt50 azalma
Antikor uzaklaştırılması
Plazmaferez (PP)
Nonspesifik
Replasman sıvısı gereksinimi
(1-15 Plazma voluumlmuumlseans
veya albumin)
Goumlreceli olarak maliyet az
İmmunadsorbsiyon (İA)
Spesifik
Daha fazla antikor uzaklaştırma
Replasman sıvısı gerekmez
IgG3 antikorlarının protein A
lsquoya afinitesi az)
Maliyet fazla
Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta
Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)
XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)
Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans
İA uygulanmış
1 yıllık Graft sağ kalımı 80
Hasta sağ kalımı 95
İA+Thymoglobulin Uygulaması
Haas M NDT 2002171503
İntravenoumlz İmmunoglobulin
Anti-idiyotipik aktivite
T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)
Sitokin uumlretimini (-)
Kompleman aktivitesini (-)
B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri
bull Baş ağrısıateş myalji
bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon
bull Venoumlz tromboz
bull ATN (Suumlkroz)
Yuumlksek doz IVIG
bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir
bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun
bull Post Tx devam
bull Goumlreceli olarak daha ucuz
bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)
IVIG
bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]
bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG
bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada
bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış
Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760
2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)
Yuumlksek doz IVIG
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Alıcı serumunda vericinin HLA antigenlerine karşı anti-HLA antikorlarının oluşması
Sensitizasyon (Duyarlılaşma)- Tanım-
HLA sensitizasyon yolları
bull Kan transfuumlzyonu
bull Gebelik
bull Solid organ Tx
bull Viruumlsler (CMV aşılarhellip)
bull Bakteriyal enfeksiyonlar Genellikle IgG yapısında
bull HLA-A HLA-B (Class I)bull HLA-DR (Class II)bull Diğer HLArsquolarbull Non-HLA
Anti-HLA antikoru
Panel huumlcre havuzuna karşı hasta serumunda olan alloreaktif antikordır
PRA pozitif huumlcre oranını goumlsterir
Antikor donoumlr HLA antijenlerine karşı gelişmişse Donoumlr spesifik antikor (DSA) denilir
Yuumlksek SensitizasyonEurotransplant PRAge85 ABD PRAge80 (Aşırı Duyarlılaşma)
Panel reaktif antikor (PRA)
Transplantasyon oumlncesi DSA varlığı hiperakut rejeksiyona yol accedilar
bull ABDlsquode bekleme listesinde ~ 95000 hasta
bull gt 32000 den fazlası sensitize hasta
bull PRAgt0 (35) PRAgt95 (20)
bull Yılda lt 65 yuumlksek sensitize hasta Tx oluyor
Kadavra bekleme listesi
UNOS verileri
PRA oranlarına goumlre transplantasyon olasılığı
n 95 083 - kadavra
n 62 295 - canlı
UNOS verileri
Alloantikorların
varlığının
miktarının
tipinin IgG (1234) - IgM
reaksiyon verip vermediğinin (cross-match C1q) belirlenmesi
Alıcı ve verici arasındaki immunolojik uyumsuzluğun sonuccedillarının tahmin edilmesi
Pretransplant Doumlnemİmmunolojik Hazırlık
- +
T or B cell
Huumlcre bazlı
CDC crossmatchNIH CDCAHG CDC
(T B)
Flow Cytometry(T B)
Solid faz
LuminexTaramaTek boncuk
Fonksiyonel değerlendirmeler Saptama ve kantitasyon değerlendirmesi
Daima donoumlr lenfositleri + alıcı serumu
Sensitizasyonu değerlendirme Metodları
İmmunolojik risk değerlendirilmesinde Histokompatabilite Testlerinin Roluuml
-HLA-Antikor titresi
NIH - CDCCrossmatch
AHG-CDC
Solid-faz tekHuumlcresel bazlı tek
ELISAHuumlcre bazlı
Flow Sitometri
Duyarlık
Microbeads
Luminexreg
Oumlzg
uumllluuml
k
Single antigenMFI
FCXM CDC XM Risk
lt3000 neg neg Some
3000-5000 Expect some pos neg Low-medium
5000 Mostly pos neg Medium
5000-10000 gt200 MCS neg high
gt15000 250-400 MCS pos Contraindication
SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu
UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları
PRA gt 10 50 80
Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS
MFI gt 2000-5000
Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama
Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011
XM (+)DSA (+)
XM (-)DSA (-)
Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300
DSA gt5000
DESENSİTİZASYON
MCSlt300DSAlt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T -B+FC TB(+)lt300
DSA lt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T+B+ge3 DSA gt5000
DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA
Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez
İmmunadsorbsiyon
Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG
RTX
Bortezomib
Kompleman inhibisyonu Eculizumab
Splenektomi
Desensitizasyon yaklaşımları
Desensitizasyonda hedef
bull XM negatif
bull DSA seviyelerinde gt50 azalma
Antikor uzaklaştırılması
Plazmaferez (PP)
Nonspesifik
Replasman sıvısı gereksinimi
(1-15 Plazma voluumlmuumlseans
veya albumin)
Goumlreceli olarak maliyet az
İmmunadsorbsiyon (İA)
Spesifik
Daha fazla antikor uzaklaştırma
Replasman sıvısı gerekmez
IgG3 antikorlarının protein A
lsquoya afinitesi az)
Maliyet fazla
Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta
Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)
XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)
Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans
İA uygulanmış
1 yıllık Graft sağ kalımı 80
Hasta sağ kalımı 95
İA+Thymoglobulin Uygulaması
Haas M NDT 2002171503
İntravenoumlz İmmunoglobulin
Anti-idiyotipik aktivite
T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)
Sitokin uumlretimini (-)
Kompleman aktivitesini (-)
B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri
bull Baş ağrısıateş myalji
bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon
bull Venoumlz tromboz
bull ATN (Suumlkroz)
Yuumlksek doz IVIG
bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir
bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun
bull Post Tx devam
bull Goumlreceli olarak daha ucuz
bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)
IVIG
bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]
bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG
bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada
bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış
Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760
2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)
Yuumlksek doz IVIG
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
HLA sensitizasyon yolları
bull Kan transfuumlzyonu
bull Gebelik
bull Solid organ Tx
bull Viruumlsler (CMV aşılarhellip)
bull Bakteriyal enfeksiyonlar Genellikle IgG yapısında
bull HLA-A HLA-B (Class I)bull HLA-DR (Class II)bull Diğer HLArsquolarbull Non-HLA
Anti-HLA antikoru
Panel huumlcre havuzuna karşı hasta serumunda olan alloreaktif antikordır
PRA pozitif huumlcre oranını goumlsterir
Antikor donoumlr HLA antijenlerine karşı gelişmişse Donoumlr spesifik antikor (DSA) denilir
Yuumlksek SensitizasyonEurotransplant PRAge85 ABD PRAge80 (Aşırı Duyarlılaşma)
Panel reaktif antikor (PRA)
Transplantasyon oumlncesi DSA varlığı hiperakut rejeksiyona yol accedilar
bull ABDlsquode bekleme listesinde ~ 95000 hasta
bull gt 32000 den fazlası sensitize hasta
bull PRAgt0 (35) PRAgt95 (20)
bull Yılda lt 65 yuumlksek sensitize hasta Tx oluyor
Kadavra bekleme listesi
UNOS verileri
PRA oranlarına goumlre transplantasyon olasılığı
n 95 083 - kadavra
n 62 295 - canlı
UNOS verileri
Alloantikorların
varlığının
miktarının
tipinin IgG (1234) - IgM
reaksiyon verip vermediğinin (cross-match C1q) belirlenmesi
Alıcı ve verici arasındaki immunolojik uyumsuzluğun sonuccedillarının tahmin edilmesi
Pretransplant Doumlnemİmmunolojik Hazırlık
- +
T or B cell
Huumlcre bazlı
CDC crossmatchNIH CDCAHG CDC
(T B)
Flow Cytometry(T B)
Solid faz
LuminexTaramaTek boncuk
Fonksiyonel değerlendirmeler Saptama ve kantitasyon değerlendirmesi
Daima donoumlr lenfositleri + alıcı serumu
Sensitizasyonu değerlendirme Metodları
İmmunolojik risk değerlendirilmesinde Histokompatabilite Testlerinin Roluuml
-HLA-Antikor titresi
NIH - CDCCrossmatch
AHG-CDC
Solid-faz tekHuumlcresel bazlı tek
ELISAHuumlcre bazlı
Flow Sitometri
Duyarlık
Microbeads
Luminexreg
Oumlzg
uumllluuml
k
Single antigenMFI
FCXM CDC XM Risk
lt3000 neg neg Some
3000-5000 Expect some pos neg Low-medium
5000 Mostly pos neg Medium
5000-10000 gt200 MCS neg high
gt15000 250-400 MCS pos Contraindication
SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu
UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları
PRA gt 10 50 80
Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS
MFI gt 2000-5000
Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama
Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011
XM (+)DSA (+)
XM (-)DSA (-)
Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300
DSA gt5000
DESENSİTİZASYON
MCSlt300DSAlt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T -B+FC TB(+)lt300
DSA lt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T+B+ge3 DSA gt5000
DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA
Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez
İmmunadsorbsiyon
Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG
RTX
Bortezomib
Kompleman inhibisyonu Eculizumab
Splenektomi
Desensitizasyon yaklaşımları
Desensitizasyonda hedef
bull XM negatif
bull DSA seviyelerinde gt50 azalma
Antikor uzaklaştırılması
Plazmaferez (PP)
Nonspesifik
Replasman sıvısı gereksinimi
(1-15 Plazma voluumlmuumlseans
veya albumin)
Goumlreceli olarak maliyet az
İmmunadsorbsiyon (İA)
Spesifik
Daha fazla antikor uzaklaştırma
Replasman sıvısı gerekmez
IgG3 antikorlarının protein A
lsquoya afinitesi az)
Maliyet fazla
Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta
Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)
XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)
Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans
İA uygulanmış
1 yıllık Graft sağ kalımı 80
Hasta sağ kalımı 95
İA+Thymoglobulin Uygulaması
Haas M NDT 2002171503
İntravenoumlz İmmunoglobulin
Anti-idiyotipik aktivite
T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)
Sitokin uumlretimini (-)
Kompleman aktivitesini (-)
B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri
bull Baş ağrısıateş myalji
bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon
bull Venoumlz tromboz
bull ATN (Suumlkroz)
Yuumlksek doz IVIG
bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir
bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun
bull Post Tx devam
bull Goumlreceli olarak daha ucuz
bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)
IVIG
bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]
bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG
bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada
bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış
Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760
2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)
Yuumlksek doz IVIG
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Panel huumlcre havuzuna karşı hasta serumunda olan alloreaktif antikordır
PRA pozitif huumlcre oranını goumlsterir
Antikor donoumlr HLA antijenlerine karşı gelişmişse Donoumlr spesifik antikor (DSA) denilir
Yuumlksek SensitizasyonEurotransplant PRAge85 ABD PRAge80 (Aşırı Duyarlılaşma)
Panel reaktif antikor (PRA)
Transplantasyon oumlncesi DSA varlığı hiperakut rejeksiyona yol accedilar
bull ABDlsquode bekleme listesinde ~ 95000 hasta
bull gt 32000 den fazlası sensitize hasta
bull PRAgt0 (35) PRAgt95 (20)
bull Yılda lt 65 yuumlksek sensitize hasta Tx oluyor
Kadavra bekleme listesi
UNOS verileri
PRA oranlarına goumlre transplantasyon olasılığı
n 95 083 - kadavra
n 62 295 - canlı
UNOS verileri
Alloantikorların
varlığının
miktarının
tipinin IgG (1234) - IgM
reaksiyon verip vermediğinin (cross-match C1q) belirlenmesi
Alıcı ve verici arasındaki immunolojik uyumsuzluğun sonuccedillarının tahmin edilmesi
Pretransplant Doumlnemİmmunolojik Hazırlık
- +
T or B cell
Huumlcre bazlı
CDC crossmatchNIH CDCAHG CDC
(T B)
Flow Cytometry(T B)
Solid faz
LuminexTaramaTek boncuk
Fonksiyonel değerlendirmeler Saptama ve kantitasyon değerlendirmesi
Daima donoumlr lenfositleri + alıcı serumu
Sensitizasyonu değerlendirme Metodları
İmmunolojik risk değerlendirilmesinde Histokompatabilite Testlerinin Roluuml
-HLA-Antikor titresi
NIH - CDCCrossmatch
AHG-CDC
Solid-faz tekHuumlcresel bazlı tek
ELISAHuumlcre bazlı
Flow Sitometri
Duyarlık
Microbeads
Luminexreg
Oumlzg
uumllluuml
k
Single antigenMFI
FCXM CDC XM Risk
lt3000 neg neg Some
3000-5000 Expect some pos neg Low-medium
5000 Mostly pos neg Medium
5000-10000 gt200 MCS neg high
gt15000 250-400 MCS pos Contraindication
SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu
UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları
PRA gt 10 50 80
Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS
MFI gt 2000-5000
Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama
Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011
XM (+)DSA (+)
XM (-)DSA (-)
Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300
DSA gt5000
DESENSİTİZASYON
MCSlt300DSAlt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T -B+FC TB(+)lt300
DSA lt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T+B+ge3 DSA gt5000
DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA
Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez
İmmunadsorbsiyon
Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG
RTX
Bortezomib
Kompleman inhibisyonu Eculizumab
Splenektomi
Desensitizasyon yaklaşımları
Desensitizasyonda hedef
bull XM negatif
bull DSA seviyelerinde gt50 azalma
Antikor uzaklaştırılması
Plazmaferez (PP)
Nonspesifik
Replasman sıvısı gereksinimi
(1-15 Plazma voluumlmuumlseans
veya albumin)
Goumlreceli olarak maliyet az
İmmunadsorbsiyon (İA)
Spesifik
Daha fazla antikor uzaklaştırma
Replasman sıvısı gerekmez
IgG3 antikorlarının protein A
lsquoya afinitesi az)
Maliyet fazla
Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta
Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)
XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)
Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans
İA uygulanmış
1 yıllık Graft sağ kalımı 80
Hasta sağ kalımı 95
İA+Thymoglobulin Uygulaması
Haas M NDT 2002171503
İntravenoumlz İmmunoglobulin
Anti-idiyotipik aktivite
T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)
Sitokin uumlretimini (-)
Kompleman aktivitesini (-)
B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri
bull Baş ağrısıateş myalji
bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon
bull Venoumlz tromboz
bull ATN (Suumlkroz)
Yuumlksek doz IVIG
bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir
bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun
bull Post Tx devam
bull Goumlreceli olarak daha ucuz
bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)
IVIG
bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]
bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG
bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada
bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış
Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760
2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)
Yuumlksek doz IVIG
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Transplantasyon oumlncesi DSA varlığı hiperakut rejeksiyona yol accedilar
bull ABDlsquode bekleme listesinde ~ 95000 hasta
bull gt 32000 den fazlası sensitize hasta
bull PRAgt0 (35) PRAgt95 (20)
bull Yılda lt 65 yuumlksek sensitize hasta Tx oluyor
Kadavra bekleme listesi
UNOS verileri
PRA oranlarına goumlre transplantasyon olasılığı
n 95 083 - kadavra
n 62 295 - canlı
UNOS verileri
Alloantikorların
varlığının
miktarının
tipinin IgG (1234) - IgM
reaksiyon verip vermediğinin (cross-match C1q) belirlenmesi
Alıcı ve verici arasındaki immunolojik uyumsuzluğun sonuccedillarının tahmin edilmesi
Pretransplant Doumlnemİmmunolojik Hazırlık
- +
T or B cell
Huumlcre bazlı
CDC crossmatchNIH CDCAHG CDC
(T B)
Flow Cytometry(T B)
Solid faz
LuminexTaramaTek boncuk
Fonksiyonel değerlendirmeler Saptama ve kantitasyon değerlendirmesi
Daima donoumlr lenfositleri + alıcı serumu
Sensitizasyonu değerlendirme Metodları
İmmunolojik risk değerlendirilmesinde Histokompatabilite Testlerinin Roluuml
-HLA-Antikor titresi
NIH - CDCCrossmatch
AHG-CDC
Solid-faz tekHuumlcresel bazlı tek
ELISAHuumlcre bazlı
Flow Sitometri
Duyarlık
Microbeads
Luminexreg
Oumlzg
uumllluuml
k
Single antigenMFI
FCXM CDC XM Risk
lt3000 neg neg Some
3000-5000 Expect some pos neg Low-medium
5000 Mostly pos neg Medium
5000-10000 gt200 MCS neg high
gt15000 250-400 MCS pos Contraindication
SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu
UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları
PRA gt 10 50 80
Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS
MFI gt 2000-5000
Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama
Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011
XM (+)DSA (+)
XM (-)DSA (-)
Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300
DSA gt5000
DESENSİTİZASYON
MCSlt300DSAlt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T -B+FC TB(+)lt300
DSA lt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T+B+ge3 DSA gt5000
DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA
Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez
İmmunadsorbsiyon
Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG
RTX
Bortezomib
Kompleman inhibisyonu Eculizumab
Splenektomi
Desensitizasyon yaklaşımları
Desensitizasyonda hedef
bull XM negatif
bull DSA seviyelerinde gt50 azalma
Antikor uzaklaştırılması
Plazmaferez (PP)
Nonspesifik
Replasman sıvısı gereksinimi
(1-15 Plazma voluumlmuumlseans
veya albumin)
Goumlreceli olarak maliyet az
İmmunadsorbsiyon (İA)
Spesifik
Daha fazla antikor uzaklaştırma
Replasman sıvısı gerekmez
IgG3 antikorlarının protein A
lsquoya afinitesi az)
Maliyet fazla
Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta
Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)
XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)
Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans
İA uygulanmış
1 yıllık Graft sağ kalımı 80
Hasta sağ kalımı 95
İA+Thymoglobulin Uygulaması
Haas M NDT 2002171503
İntravenoumlz İmmunoglobulin
Anti-idiyotipik aktivite
T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)
Sitokin uumlretimini (-)
Kompleman aktivitesini (-)
B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri
bull Baş ağrısıateş myalji
bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon
bull Venoumlz tromboz
bull ATN (Suumlkroz)
Yuumlksek doz IVIG
bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir
bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun
bull Post Tx devam
bull Goumlreceli olarak daha ucuz
bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)
IVIG
bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]
bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG
bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada
bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış
Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760
2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)
Yuumlksek doz IVIG
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
bull ABDlsquode bekleme listesinde ~ 95000 hasta
bull gt 32000 den fazlası sensitize hasta
bull PRAgt0 (35) PRAgt95 (20)
bull Yılda lt 65 yuumlksek sensitize hasta Tx oluyor
Kadavra bekleme listesi
UNOS verileri
PRA oranlarına goumlre transplantasyon olasılığı
n 95 083 - kadavra
n 62 295 - canlı
UNOS verileri
Alloantikorların
varlığının
miktarının
tipinin IgG (1234) - IgM
reaksiyon verip vermediğinin (cross-match C1q) belirlenmesi
Alıcı ve verici arasındaki immunolojik uyumsuzluğun sonuccedillarının tahmin edilmesi
Pretransplant Doumlnemİmmunolojik Hazırlık
- +
T or B cell
Huumlcre bazlı
CDC crossmatchNIH CDCAHG CDC
(T B)
Flow Cytometry(T B)
Solid faz
LuminexTaramaTek boncuk
Fonksiyonel değerlendirmeler Saptama ve kantitasyon değerlendirmesi
Daima donoumlr lenfositleri + alıcı serumu
Sensitizasyonu değerlendirme Metodları
İmmunolojik risk değerlendirilmesinde Histokompatabilite Testlerinin Roluuml
-HLA-Antikor titresi
NIH - CDCCrossmatch
AHG-CDC
Solid-faz tekHuumlcresel bazlı tek
ELISAHuumlcre bazlı
Flow Sitometri
Duyarlık
Microbeads
Luminexreg
Oumlzg
uumllluuml
k
Single antigenMFI
FCXM CDC XM Risk
lt3000 neg neg Some
3000-5000 Expect some pos neg Low-medium
5000 Mostly pos neg Medium
5000-10000 gt200 MCS neg high
gt15000 250-400 MCS pos Contraindication
SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu
UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları
PRA gt 10 50 80
Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS
MFI gt 2000-5000
Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama
Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011
XM (+)DSA (+)
XM (-)DSA (-)
Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300
DSA gt5000
DESENSİTİZASYON
MCSlt300DSAlt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T -B+FC TB(+)lt300
DSA lt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T+B+ge3 DSA gt5000
DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA
Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez
İmmunadsorbsiyon
Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG
RTX
Bortezomib
Kompleman inhibisyonu Eculizumab
Splenektomi
Desensitizasyon yaklaşımları
Desensitizasyonda hedef
bull XM negatif
bull DSA seviyelerinde gt50 azalma
Antikor uzaklaştırılması
Plazmaferez (PP)
Nonspesifik
Replasman sıvısı gereksinimi
(1-15 Plazma voluumlmuumlseans
veya albumin)
Goumlreceli olarak maliyet az
İmmunadsorbsiyon (İA)
Spesifik
Daha fazla antikor uzaklaştırma
Replasman sıvısı gerekmez
IgG3 antikorlarının protein A
lsquoya afinitesi az)
Maliyet fazla
Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta
Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)
XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)
Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans
İA uygulanmış
1 yıllık Graft sağ kalımı 80
Hasta sağ kalımı 95
İA+Thymoglobulin Uygulaması
Haas M NDT 2002171503
İntravenoumlz İmmunoglobulin
Anti-idiyotipik aktivite
T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)
Sitokin uumlretimini (-)
Kompleman aktivitesini (-)
B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri
bull Baş ağrısıateş myalji
bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon
bull Venoumlz tromboz
bull ATN (Suumlkroz)
Yuumlksek doz IVIG
bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir
bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun
bull Post Tx devam
bull Goumlreceli olarak daha ucuz
bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)
IVIG
bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]
bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG
bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada
bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış
Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760
2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)
Yuumlksek doz IVIG
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
PRA oranlarına goumlre transplantasyon olasılığı
n 95 083 - kadavra
n 62 295 - canlı
UNOS verileri
Alloantikorların
varlığının
miktarının
tipinin IgG (1234) - IgM
reaksiyon verip vermediğinin (cross-match C1q) belirlenmesi
Alıcı ve verici arasındaki immunolojik uyumsuzluğun sonuccedillarının tahmin edilmesi
Pretransplant Doumlnemİmmunolojik Hazırlık
- +
T or B cell
Huumlcre bazlı
CDC crossmatchNIH CDCAHG CDC
(T B)
Flow Cytometry(T B)
Solid faz
LuminexTaramaTek boncuk
Fonksiyonel değerlendirmeler Saptama ve kantitasyon değerlendirmesi
Daima donoumlr lenfositleri + alıcı serumu
Sensitizasyonu değerlendirme Metodları
İmmunolojik risk değerlendirilmesinde Histokompatabilite Testlerinin Roluuml
-HLA-Antikor titresi
NIH - CDCCrossmatch
AHG-CDC
Solid-faz tekHuumlcresel bazlı tek
ELISAHuumlcre bazlı
Flow Sitometri
Duyarlık
Microbeads
Luminexreg
Oumlzg
uumllluuml
k
Single antigenMFI
FCXM CDC XM Risk
lt3000 neg neg Some
3000-5000 Expect some pos neg Low-medium
5000 Mostly pos neg Medium
5000-10000 gt200 MCS neg high
gt15000 250-400 MCS pos Contraindication
SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu
UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları
PRA gt 10 50 80
Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS
MFI gt 2000-5000
Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama
Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011
XM (+)DSA (+)
XM (-)DSA (-)
Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300
DSA gt5000
DESENSİTİZASYON
MCSlt300DSAlt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T -B+FC TB(+)lt300
DSA lt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T+B+ge3 DSA gt5000
DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA
Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez
İmmunadsorbsiyon
Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG
RTX
Bortezomib
Kompleman inhibisyonu Eculizumab
Splenektomi
Desensitizasyon yaklaşımları
Desensitizasyonda hedef
bull XM negatif
bull DSA seviyelerinde gt50 azalma
Antikor uzaklaştırılması
Plazmaferez (PP)
Nonspesifik
Replasman sıvısı gereksinimi
(1-15 Plazma voluumlmuumlseans
veya albumin)
Goumlreceli olarak maliyet az
İmmunadsorbsiyon (İA)
Spesifik
Daha fazla antikor uzaklaştırma
Replasman sıvısı gerekmez
IgG3 antikorlarının protein A
lsquoya afinitesi az)
Maliyet fazla
Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta
Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)
XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)
Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans
İA uygulanmış
1 yıllık Graft sağ kalımı 80
Hasta sağ kalımı 95
İA+Thymoglobulin Uygulaması
Haas M NDT 2002171503
İntravenoumlz İmmunoglobulin
Anti-idiyotipik aktivite
T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)
Sitokin uumlretimini (-)
Kompleman aktivitesini (-)
B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri
bull Baş ağrısıateş myalji
bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon
bull Venoumlz tromboz
bull ATN (Suumlkroz)
Yuumlksek doz IVIG
bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir
bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun
bull Post Tx devam
bull Goumlreceli olarak daha ucuz
bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)
IVIG
bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]
bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG
bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada
bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış
Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760
2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)
Yuumlksek doz IVIG
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Alloantikorların
varlığının
miktarının
tipinin IgG (1234) - IgM
reaksiyon verip vermediğinin (cross-match C1q) belirlenmesi
Alıcı ve verici arasındaki immunolojik uyumsuzluğun sonuccedillarının tahmin edilmesi
Pretransplant Doumlnemİmmunolojik Hazırlık
- +
T or B cell
Huumlcre bazlı
CDC crossmatchNIH CDCAHG CDC
(T B)
Flow Cytometry(T B)
Solid faz
LuminexTaramaTek boncuk
Fonksiyonel değerlendirmeler Saptama ve kantitasyon değerlendirmesi
Daima donoumlr lenfositleri + alıcı serumu
Sensitizasyonu değerlendirme Metodları
İmmunolojik risk değerlendirilmesinde Histokompatabilite Testlerinin Roluuml
-HLA-Antikor titresi
NIH - CDCCrossmatch
AHG-CDC
Solid-faz tekHuumlcresel bazlı tek
ELISAHuumlcre bazlı
Flow Sitometri
Duyarlık
Microbeads
Luminexreg
Oumlzg
uumllluuml
k
Single antigenMFI
FCXM CDC XM Risk
lt3000 neg neg Some
3000-5000 Expect some pos neg Low-medium
5000 Mostly pos neg Medium
5000-10000 gt200 MCS neg high
gt15000 250-400 MCS pos Contraindication
SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu
UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları
PRA gt 10 50 80
Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS
MFI gt 2000-5000
Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama
Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011
XM (+)DSA (+)
XM (-)DSA (-)
Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300
DSA gt5000
DESENSİTİZASYON
MCSlt300DSAlt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T -B+FC TB(+)lt300
DSA lt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T+B+ge3 DSA gt5000
DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA
Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez
İmmunadsorbsiyon
Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG
RTX
Bortezomib
Kompleman inhibisyonu Eculizumab
Splenektomi
Desensitizasyon yaklaşımları
Desensitizasyonda hedef
bull XM negatif
bull DSA seviyelerinde gt50 azalma
Antikor uzaklaştırılması
Plazmaferez (PP)
Nonspesifik
Replasman sıvısı gereksinimi
(1-15 Plazma voluumlmuumlseans
veya albumin)
Goumlreceli olarak maliyet az
İmmunadsorbsiyon (İA)
Spesifik
Daha fazla antikor uzaklaştırma
Replasman sıvısı gerekmez
IgG3 antikorlarının protein A
lsquoya afinitesi az)
Maliyet fazla
Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta
Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)
XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)
Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans
İA uygulanmış
1 yıllık Graft sağ kalımı 80
Hasta sağ kalımı 95
İA+Thymoglobulin Uygulaması
Haas M NDT 2002171503
İntravenoumlz İmmunoglobulin
Anti-idiyotipik aktivite
T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)
Sitokin uumlretimini (-)
Kompleman aktivitesini (-)
B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri
bull Baş ağrısıateş myalji
bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon
bull Venoumlz tromboz
bull ATN (Suumlkroz)
Yuumlksek doz IVIG
bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir
bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun
bull Post Tx devam
bull Goumlreceli olarak daha ucuz
bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)
IVIG
bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]
bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG
bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada
bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış
Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760
2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)
Yuumlksek doz IVIG
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
- +
T or B cell
Huumlcre bazlı
CDC crossmatchNIH CDCAHG CDC
(T B)
Flow Cytometry(T B)
Solid faz
LuminexTaramaTek boncuk
Fonksiyonel değerlendirmeler Saptama ve kantitasyon değerlendirmesi
Daima donoumlr lenfositleri + alıcı serumu
Sensitizasyonu değerlendirme Metodları
İmmunolojik risk değerlendirilmesinde Histokompatabilite Testlerinin Roluuml
-HLA-Antikor titresi
NIH - CDCCrossmatch
AHG-CDC
Solid-faz tekHuumlcresel bazlı tek
ELISAHuumlcre bazlı
Flow Sitometri
Duyarlık
Microbeads
Luminexreg
Oumlzg
uumllluuml
k
Single antigenMFI
FCXM CDC XM Risk
lt3000 neg neg Some
3000-5000 Expect some pos neg Low-medium
5000 Mostly pos neg Medium
5000-10000 gt200 MCS neg high
gt15000 250-400 MCS pos Contraindication
SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu
UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları
PRA gt 10 50 80
Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS
MFI gt 2000-5000
Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama
Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011
XM (+)DSA (+)
XM (-)DSA (-)
Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300
DSA gt5000
DESENSİTİZASYON
MCSlt300DSAlt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T -B+FC TB(+)lt300
DSA lt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T+B+ge3 DSA gt5000
DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA
Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez
İmmunadsorbsiyon
Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG
RTX
Bortezomib
Kompleman inhibisyonu Eculizumab
Splenektomi
Desensitizasyon yaklaşımları
Desensitizasyonda hedef
bull XM negatif
bull DSA seviyelerinde gt50 azalma
Antikor uzaklaştırılması
Plazmaferez (PP)
Nonspesifik
Replasman sıvısı gereksinimi
(1-15 Plazma voluumlmuumlseans
veya albumin)
Goumlreceli olarak maliyet az
İmmunadsorbsiyon (İA)
Spesifik
Daha fazla antikor uzaklaştırma
Replasman sıvısı gerekmez
IgG3 antikorlarının protein A
lsquoya afinitesi az)
Maliyet fazla
Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta
Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)
XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)
Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans
İA uygulanmış
1 yıllık Graft sağ kalımı 80
Hasta sağ kalımı 95
İA+Thymoglobulin Uygulaması
Haas M NDT 2002171503
İntravenoumlz İmmunoglobulin
Anti-idiyotipik aktivite
T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)
Sitokin uumlretimini (-)
Kompleman aktivitesini (-)
B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri
bull Baş ağrısıateş myalji
bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon
bull Venoumlz tromboz
bull ATN (Suumlkroz)
Yuumlksek doz IVIG
bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir
bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun
bull Post Tx devam
bull Goumlreceli olarak daha ucuz
bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)
IVIG
bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]
bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG
bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada
bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış
Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760
2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)
Yuumlksek doz IVIG
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
İmmunolojik risk değerlendirilmesinde Histokompatabilite Testlerinin Roluuml
-HLA-Antikor titresi
NIH - CDCCrossmatch
AHG-CDC
Solid-faz tekHuumlcresel bazlı tek
ELISAHuumlcre bazlı
Flow Sitometri
Duyarlık
Microbeads
Luminexreg
Oumlzg
uumllluuml
k
Single antigenMFI
FCXM CDC XM Risk
lt3000 neg neg Some
3000-5000 Expect some pos neg Low-medium
5000 Mostly pos neg Medium
5000-10000 gt200 MCS neg high
gt15000 250-400 MCS pos Contraindication
SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu
UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları
PRA gt 10 50 80
Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS
MFI gt 2000-5000
Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama
Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011
XM (+)DSA (+)
XM (-)DSA (-)
Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300
DSA gt5000
DESENSİTİZASYON
MCSlt300DSAlt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T -B+FC TB(+)lt300
DSA lt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T+B+ge3 DSA gt5000
DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA
Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez
İmmunadsorbsiyon
Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG
RTX
Bortezomib
Kompleman inhibisyonu Eculizumab
Splenektomi
Desensitizasyon yaklaşımları
Desensitizasyonda hedef
bull XM negatif
bull DSA seviyelerinde gt50 azalma
Antikor uzaklaştırılması
Plazmaferez (PP)
Nonspesifik
Replasman sıvısı gereksinimi
(1-15 Plazma voluumlmuumlseans
veya albumin)
Goumlreceli olarak maliyet az
İmmunadsorbsiyon (İA)
Spesifik
Daha fazla antikor uzaklaştırma
Replasman sıvısı gerekmez
IgG3 antikorlarının protein A
lsquoya afinitesi az)
Maliyet fazla
Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta
Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)
XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)
Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans
İA uygulanmış
1 yıllık Graft sağ kalımı 80
Hasta sağ kalımı 95
İA+Thymoglobulin Uygulaması
Haas M NDT 2002171503
İntravenoumlz İmmunoglobulin
Anti-idiyotipik aktivite
T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)
Sitokin uumlretimini (-)
Kompleman aktivitesini (-)
B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri
bull Baş ağrısıateş myalji
bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon
bull Venoumlz tromboz
bull ATN (Suumlkroz)
Yuumlksek doz IVIG
bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir
bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun
bull Post Tx devam
bull Goumlreceli olarak daha ucuz
bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)
IVIG
bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]
bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG
bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada
bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış
Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760
2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)
Yuumlksek doz IVIG
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Single antigenMFI
FCXM CDC XM Risk
lt3000 neg neg Some
3000-5000 Expect some pos neg Low-medium
5000 Mostly pos neg Medium
5000-10000 gt200 MCS neg high
gt15000 250-400 MCS pos Contraindication
SAB FCXM CDC XM sonuccedillarının korelasyonu
UCLA Immungenetik merkez sonuccedilları
PRA gt 10 50 80
Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS
MFI gt 2000-5000
Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama
Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011
XM (+)DSA (+)
XM (-)DSA (-)
Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300
DSA gt5000
DESENSİTİZASYON
MCSlt300DSAlt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T -B+FC TB(+)lt300
DSA lt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T+B+ge3 DSA gt5000
DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA
Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez
İmmunadsorbsiyon
Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG
RTX
Bortezomib
Kompleman inhibisyonu Eculizumab
Splenektomi
Desensitizasyon yaklaşımları
Desensitizasyonda hedef
bull XM negatif
bull DSA seviyelerinde gt50 azalma
Antikor uzaklaştırılması
Plazmaferez (PP)
Nonspesifik
Replasman sıvısı gereksinimi
(1-15 Plazma voluumlmuumlseans
veya albumin)
Goumlreceli olarak maliyet az
İmmunadsorbsiyon (İA)
Spesifik
Daha fazla antikor uzaklaştırma
Replasman sıvısı gerekmez
IgG3 antikorlarının protein A
lsquoya afinitesi az)
Maliyet fazla
Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta
Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)
XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)
Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans
İA uygulanmış
1 yıllık Graft sağ kalımı 80
Hasta sağ kalımı 95
İA+Thymoglobulin Uygulaması
Haas M NDT 2002171503
İntravenoumlz İmmunoglobulin
Anti-idiyotipik aktivite
T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)
Sitokin uumlretimini (-)
Kompleman aktivitesini (-)
B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri
bull Baş ağrısıateş myalji
bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon
bull Venoumlz tromboz
bull ATN (Suumlkroz)
Yuumlksek doz IVIG
bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir
bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun
bull Post Tx devam
bull Goumlreceli olarak daha ucuz
bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)
IVIG
bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]
bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG
bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada
bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış
Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760
2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)
Yuumlksek doz IVIG
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
PRA gt 10 50 80
Flow CXM gt 50 - 100 -300 MCS
MFI gt 2000-5000
Yuumlksek İmmunolojik Risk Tanımlama
Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011
XM (+)DSA (+)
XM (-)DSA (-)
Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300
DSA gt5000
DESENSİTİZASYON
MCSlt300DSAlt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T -B+FC TB(+)lt300
DSA lt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T+B+ge3 DSA gt5000
DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA
Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez
İmmunadsorbsiyon
Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG
RTX
Bortezomib
Kompleman inhibisyonu Eculizumab
Splenektomi
Desensitizasyon yaklaşımları
Desensitizasyonda hedef
bull XM negatif
bull DSA seviyelerinde gt50 azalma
Antikor uzaklaştırılması
Plazmaferez (PP)
Nonspesifik
Replasman sıvısı gereksinimi
(1-15 Plazma voluumlmuumlseans
veya albumin)
Goumlreceli olarak maliyet az
İmmunadsorbsiyon (İA)
Spesifik
Daha fazla antikor uzaklaştırma
Replasman sıvısı gerekmez
IgG3 antikorlarının protein A
lsquoya afinitesi az)
Maliyet fazla
Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta
Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)
XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)
Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans
İA uygulanmış
1 yıllık Graft sağ kalımı 80
Hasta sağ kalımı 95
İA+Thymoglobulin Uygulaması
Haas M NDT 2002171503
İntravenoumlz İmmunoglobulin
Anti-idiyotipik aktivite
T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)
Sitokin uumlretimini (-)
Kompleman aktivitesini (-)
B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri
bull Baş ağrısıateş myalji
bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon
bull Venoumlz tromboz
bull ATN (Suumlkroz)
Yuumlksek doz IVIG
bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir
bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun
bull Post Tx devam
bull Goumlreceli olarak daha ucuz
bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)
IVIG
bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]
bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG
bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada
bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış
Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760
2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)
Yuumlksek doz IVIG
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Marfo K Clin Am J Soc Nephrol 2011
XM (+)DSA (+)
XM (-)DSA (-)
Ccedilapraz CDC TB(+)FC TB(+)gt300
DSA gt5000
DESENSİTİZASYON
MCSlt300DSAlt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T -B+FC TB(+)lt300
DSA lt5000
ATG ve IVIG TX
CDC T+B+ge3 DSA gt5000
DESENSİTİZASYONİLE UĞRAŞMA
Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez
İmmunadsorbsiyon
Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG
RTX
Bortezomib
Kompleman inhibisyonu Eculizumab
Splenektomi
Desensitizasyon yaklaşımları
Desensitizasyonda hedef
bull XM negatif
bull DSA seviyelerinde gt50 azalma
Antikor uzaklaştırılması
Plazmaferez (PP)
Nonspesifik
Replasman sıvısı gereksinimi
(1-15 Plazma voluumlmuumlseans
veya albumin)
Goumlreceli olarak maliyet az
İmmunadsorbsiyon (İA)
Spesifik
Daha fazla antikor uzaklaştırma
Replasman sıvısı gerekmez
IgG3 antikorlarının protein A
lsquoya afinitesi az)
Maliyet fazla
Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta
Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)
XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)
Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans
İA uygulanmış
1 yıllık Graft sağ kalımı 80
Hasta sağ kalımı 95
İA+Thymoglobulin Uygulaması
Haas M NDT 2002171503
İntravenoumlz İmmunoglobulin
Anti-idiyotipik aktivite
T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)
Sitokin uumlretimini (-)
Kompleman aktivitesini (-)
B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri
bull Baş ağrısıateş myalji
bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon
bull Venoumlz tromboz
bull ATN (Suumlkroz)
Yuumlksek doz IVIG
bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir
bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun
bull Post Tx devam
bull Goumlreceli olarak daha ucuz
bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)
IVIG
bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]
bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG
bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada
bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış
Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760
2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)
Yuumlksek doz IVIG
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez
İmmunadsorbsiyon
Antikor uumlretimi engellenmesi IVIG
RTX
Bortezomib
Kompleman inhibisyonu Eculizumab
Splenektomi
Desensitizasyon yaklaşımları
Desensitizasyonda hedef
bull XM negatif
bull DSA seviyelerinde gt50 azalma
Antikor uzaklaştırılması
Plazmaferez (PP)
Nonspesifik
Replasman sıvısı gereksinimi
(1-15 Plazma voluumlmuumlseans
veya albumin)
Goumlreceli olarak maliyet az
İmmunadsorbsiyon (İA)
Spesifik
Daha fazla antikor uzaklaştırma
Replasman sıvısı gerekmez
IgG3 antikorlarının protein A
lsquoya afinitesi az)
Maliyet fazla
Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta
Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)
XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)
Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans
İA uygulanmış
1 yıllık Graft sağ kalımı 80
Hasta sağ kalımı 95
İA+Thymoglobulin Uygulaması
Haas M NDT 2002171503
İntravenoumlz İmmunoglobulin
Anti-idiyotipik aktivite
T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)
Sitokin uumlretimini (-)
Kompleman aktivitesini (-)
B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri
bull Baş ağrısıateş myalji
bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon
bull Venoumlz tromboz
bull ATN (Suumlkroz)
Yuumlksek doz IVIG
bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir
bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun
bull Post Tx devam
bull Goumlreceli olarak daha ucuz
bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)
IVIG
bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]
bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG
bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada
bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış
Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760
2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)
Yuumlksek doz IVIG
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Desensitizasyonda hedef
bull XM negatif
bull DSA seviyelerinde gt50 azalma
Antikor uzaklaştırılması
Plazmaferez (PP)
Nonspesifik
Replasman sıvısı gereksinimi
(1-15 Plazma voluumlmuumlseans
veya albumin)
Goumlreceli olarak maliyet az
İmmunadsorbsiyon (İA)
Spesifik
Daha fazla antikor uzaklaştırma
Replasman sıvısı gerekmez
IgG3 antikorlarının protein A
lsquoya afinitesi az)
Maliyet fazla
Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta
Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)
XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)
Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans
İA uygulanmış
1 yıllık Graft sağ kalımı 80
Hasta sağ kalımı 95
İA+Thymoglobulin Uygulaması
Haas M NDT 2002171503
İntravenoumlz İmmunoglobulin
Anti-idiyotipik aktivite
T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)
Sitokin uumlretimini (-)
Kompleman aktivitesini (-)
B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri
bull Baş ağrısıateş myalji
bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon
bull Venoumlz tromboz
bull ATN (Suumlkroz)
Yuumlksek doz IVIG
bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir
bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun
bull Post Tx devam
bull Goumlreceli olarak daha ucuz
bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)
IVIG
bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]
bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG
bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada
bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış
Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760
2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)
Yuumlksek doz IVIG
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Antikor uzaklaştırılması
Plazmaferez (PP)
Nonspesifik
Replasman sıvısı gereksinimi
(1-15 Plazma voluumlmuumlseans
veya albumin)
Goumlreceli olarak maliyet az
İmmunadsorbsiyon (İA)
Spesifik
Daha fazla antikor uzaklaştırma
Replasman sıvısı gerekmez
IgG3 antikorlarının protein A
lsquoya afinitesi az)
Maliyet fazla
Birkaccedil hafta iccedilinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta
Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)
XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)
Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans
İA uygulanmış
1 yıllık Graft sağ kalımı 80
Hasta sağ kalımı 95
İA+Thymoglobulin Uygulaması
Haas M NDT 2002171503
İntravenoumlz İmmunoglobulin
Anti-idiyotipik aktivite
T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)
Sitokin uumlretimini (-)
Kompleman aktivitesini (-)
B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri
bull Baş ağrısıateş myalji
bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon
bull Venoumlz tromboz
bull ATN (Suumlkroz)
Yuumlksek doz IVIG
bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir
bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun
bull Post Tx devam
bull Goumlreceli olarak daha ucuz
bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)
IVIG
bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]
bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG
bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada
bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış
Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760
2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)
Yuumlksek doz IVIG
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~87)
XM (-) 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)
Nakilden hemen oumlnce ve sonrasında ortalama 11 seans
İA uygulanmış
1 yıllık Graft sağ kalımı 80
Hasta sağ kalımı 95
İA+Thymoglobulin Uygulaması
Haas M NDT 2002171503
İntravenoumlz İmmunoglobulin
Anti-idiyotipik aktivite
T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)
Sitokin uumlretimini (-)
Kompleman aktivitesini (-)
B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri
bull Baş ağrısıateş myalji
bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon
bull Venoumlz tromboz
bull ATN (Suumlkroz)
Yuumlksek doz IVIG
bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir
bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun
bull Post Tx devam
bull Goumlreceli olarak daha ucuz
bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)
IVIG
bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]
bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG
bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada
bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış
Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760
2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)
Yuumlksek doz IVIG
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
İntravenoumlz İmmunoglobulin
Anti-idiyotipik aktivite
T ve B-huumlcre proliferasyonunu (-)
Sitokin uumlretimini (-)
Kompleman aktivitesini (-)
B- huumlcre apoptozunu (+)Yan etkileri
bull Baş ağrısıateş myalji
bull Hipersensitivite benzeri reaksiyon
bull Venoumlz tromboz
bull ATN (Suumlkroz)
Yuumlksek doz IVIG
bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir
bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun
bull Post Tx devam
bull Goumlreceli olarak daha ucuz
bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)
IVIG
bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]
bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG
bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada
bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış
Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760
2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)
Yuumlksek doz IVIG
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Yuumlksek doz IVIG
bull 2gkgay (max 140 gr) birkaccedil kez uygulanabilir
bull canlı ve kadavra bekleme listesine uygun
bull Post Tx devam
bull Goumlreceli olarak daha ucuz
bull Deneyim az CDC youmlnteminde teknik sorun oluşturabilir (yalancı negatiflik)
IVIG
bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]
bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG
bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada
bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış
Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760
2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)
Yuumlksek doz IVIG
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
bull N15 hasta [PRAge50 veya canlı donoumlruumlyle CDC(+)]
bull 3 ay boyunca 2grkgay IVIG
bull CDC (-) ve PRArsquonın 50rsquoden fazla azalmahellip13 (86) hastada
bull IVIG post tx 2021 ve 4041guumlnlerde tekrarlanmış
Glotz D Am J Transplant 2002 2 758ndash760
2 graft kaybı goumlzlenmiş (graft trombozu ve rejeksiyon)
Yuumlksek doz IVIG
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Txyuuml
zde
si
Jordon SC J Am Soc Nephrol 2004
bull Plasebo kontrolluuml Ccedilok merkezlibull Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRAge50) bull IVIG 4 ay (2gkgay )
IVIG grubunda bull ilk 6 ay iccedilinde Akut rejeksiyon
daha sık bull 2 yıllık graft sağkalımı benzer
IVIG (35)
Plasebo (17)
p=0013
Yuumlksek doz IVIG
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Guumlnaşırı PP + 100 mgkg IVIG her seans sonrası
Rituximab veveya splenektomi ilavesi
Posttx devam
Deneyim daha ccedilok
Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul edilebilir
Maliyeti daha yuumlksek potansiyel canlı donoumlruumlolanlara uygun
Duumlşuumlk doz IVIG + PP
Transplantation 2000701531
Am J Transplant 2003 31017
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
bull Potansiyel canlı donoumlruumlne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı 84 ve 88AMR oranı37 ve 29
XM (-)(38)AMR oranı 80
Am J Transplant 2006 6 346ndash351
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Stegall MD Am J Transplant 2006 6 346ndash351
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)FCXM (+)DSA (+)
PF (oumlncesinde 4 sonrasında 5 seans) + IVIG (100mgkg) )
211 hasta desensitize olmuşDSA seviyeleri azalmışCDC XM (-)hellipccedilok az hasta (+) (lt18) NEJM 2011365318
PF + IVIG
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
RİTUXİMAB Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
RİTUXİMAB
B huumlcreleri uumlzerindeki etkisi 6-12 ay kadar suumlrer
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Vo AA N Engl J Med 2008359242-51
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
bullOrgan bekleme suumlresi 144 aydan 5 aya inmiş
bullAR oranı 50 (31rsquoi AMR)bull1 yıllık graft sağ kalımı 94
hasta sağ kalımı 100
N20 yuumlksek sensitize hasta16 (80)rsquoi renal tx olmuş (canlıampkadavradan)
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Rituksimab + Yuumlksek Doz IVIG
n 76 yuumlksek sensitize hasta
Vo AA Transplantation 201089 1095ndash1102
Canlıdan31 hasta Kadavradan45 hasta
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Marfo K Transplantation 2012944
Class I Class II
cPRAgt 90 ise yanıt alınamıyor
N11 hasta
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
BORTEZOMİB
bull Proteozom inhibitoumlruuml
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
BORTEZOMİB
bull 13mgm2 14811 guumlnlerde verilirbull Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda oumllccediluumllemez)
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Transplantation 2016
N10 hasta
XM ve PRA değişmemiş
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
N44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
HLA azalma oranları (86)
bull 19 (43) hasta Tx oldubull Akut rejeksiyon 188bull De novo DSA 125
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
bull Anti-HLA DRszlig3 DRszlig4 VE DRszlig5 antikorlarını azaltabiliyor
bull Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
bull En sık yan etkisi periferik noumlropati ve trombositopeni
BORTEZOMİB
Plazma huumlcreleri kemik iliğinde mikroccedilevresinde korunabilirler
Antikor uumlretiminin inaktif olduğu doumlnemde ilacın etkinliği azalır
interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geccedilmesi
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
bull Monoklonal antikor
bull C5rsquoe yuumlksek affinite ile bağlanır
bull C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
ECULİZUMAB
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Yuumlksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ge200 lt400) Eculizumab grubu (n26) Preop B cross-match MFIge300 ise
lt300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n51) Preop ve postop 4-14 guumln plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR77Plazmaferez grubunda AMR41
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
1 vaka Re-txAMROslash 15 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
SPLENEKTOMİ
bull ABO uyumsuz boumlbrek nakillerinde ve direnccedilli AMRrsquode
kullanılmıştır
bull Antikor sekrete eden B huumlcre
bull B huumlcre prekuumlrsoumlrleri
bull Plazma huumlcreler ccedilıkarılmış olmakta
Lenfosit major kaynağı
ENFEKSİYON
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Desensitizasyon yapılmış 25 hasta dalak B lenfosit repertuarı
Desensitizasyon TedaviYetersizlikleri
PP + duumlşuumlk doz IVIGNaive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
Naive B huumlcreleriMemory B huumlcreleriPlazma huumlcreleri
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX
PP + duumlşuumlk doz IVIG + RTX + ATG
Ramos EJ et al Am J Transplant 2007 7 402-407
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
1 yıl sağkalım 95
1-yıllık sağkalım ()
3-yıllıkSağkalım ()
5 yıllıkSağkalım ()
8 yıllıkSağkalım ()
Canlıdan HLAuyumsuz Tx
95 917 86 765
Kadavra Tx-bekleme 94 836 744 629
Diyaliz Bekleme 89 727 592 439
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
Orandi BJ N Engl J Med 2016
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar oumlnlenebilmektedir
DesensitizasyonRejeksiyon ve Graft kaybı oranları
Marfo K Clin J Am Soc Nephrol2011 6 922-36
Sensitize olmayan
hastalarda lt10
bull Akut rejeksiyon 36
bull AMR 28
bull Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Renal Txrsquoli hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun doumlnem graft kaybı ile ilişkili
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4
NDSA (n=209)
DSA (n=93)
No anti-HLA antibodies (n=712)
83
Time after HLA antibody testing years
Gra
ft s
urv
ival
70
49
Lachmann N et al Transplantation 20091505ndash1513
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
Plt0001
Plt0001
5
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
5 yıllık graft sağkalım Haririan A Am J Transplant 2009 9 536-42
Kontrol 81
Desensitize 69
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
CDC(+)
CDC(-)FC(+)
FC(-)Lum(+)
DSA ve XM sonuccedillarıyla ndashGraft kaybı ilişkisi
Douglas S Clin Am Soc Nephrol 201611684
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Posttransplant İmmunolojik İzlemKılavuz Oumlnerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
DSA monitorizasyonu
DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi yapılmalı
Protokol biyopsisi yapılmalıdır
bull Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Wiebe C et al Am J Transplant 2012121157-1167
IFTA +- TG
Glomerulitis
+- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
+-
Ce
llula
r Re
jec
tion
Clinical dysfunction
Subclinical injury
Normal histology
Early inflammation
event(s)
TCMR with ptc
TransplantTime
Graft Loss
Rising
CRProteinuria
CR cellular rejection TCMR T-cell mediated rejection
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Posttransplant İmmunolojik İzlembull Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası 30 oranında duumlşuumlk seviyeli DSArsquolar bulunabilir
DSA (+) Stabil boumlbrek fonksiyonu Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaccedil var mıKronik rejeksiyon gelişir mi
DSA monitorizasyonuDSA artarsa ya da boumlbrek disfonksiyonu gelişirse biyopsi
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
RTX Bortezomib ATG
İnfeksiyon
BKV (3-5)
CMV (26-7)
Parvovirus
Malignite
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
Renal Tx alıcılarındabull BKV 10-15bull CMV 10-15
Vo AA Transplantation 2010891095Akalın E J Am Soc Nephrol 200831160Tielke JJ Transplantation 200987268
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Maliyet
Desensitizasyon (PFIA IVIGRTX) sonrası Tx yapılmışN35 hasta
N49 hasta Hemodiyalizde devam etmiş
4-yıllık maliyet
p=0017 317186$
210779$
1yıl 186608 2yıl 142333Yıl 55364yıl 4402
Yıllık 79296$
Al-Jedai A Ann Transplant2012311782-91
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Flow sitometri youmlntemiFCXM-Tgt50 MCSFCXM-Bgt200 MCS
Luminex (tek antijen boncuk youmlntemi)
DSA MFI
1000-3000helliphellipRituximab
3000-10000 hellipRituximab + PF + IVIG
gt10000helliphelliphellipBortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
POZİTİF
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLUuml
(ATG)ATG
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Toplam 1536 renal tx hastası
Desensitizasyon yapılan hasta sayısı 44
Başarılı olan- Tx yapılabilen 41 (93)
Memorial Şişli Hastaneleri 2007-2016
Renal tx
24
41
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Şişli HastaneleriDesensitizasyon Hastaları (n 41)
DSA
(M
FI)
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Memorial Desensitizasyon HastalarıProtokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1ay
DSA
1AyBxc4d
1ay
Kre
3ay
DSA
3ay
Bxc4d
3ay
Kre
6ay
DSA
6ay
Bxc4
d 6ay
Kre
1yıl
DSA
1yıl
Bxc4d
1yıl
Takip
suumlresi
(ay)
Guumlncel
kre
1 12 13 + N 156 + - 123 + AHR
AAAR
-
157 + AHRA
AAR
minimal
16 145
2 09 06 - AHR 07 - AHR 06 - AHR 7 - AHRA
AAR-
12 HD
3 11 15 + AAAR
-
142 + - 1 + AAAR
-
14 + 12 14
4 134 09 - N 1 - N 12 - BKV 14 - 21 13
5 09 11 - AHR 09 N 07 - 07 - 11 07
6 07 09 - N 08 - N 45 08
7 11 09 - N 10 - N 22 10
Kısaltmalar Kre Kreatinin DSA Donoumlr SpesifikAntikor BxBiyopsi N Normal AAARAkut antikor-aracılı rejeksiyon AHR
Akute huumlcresel rejeksiyon BKV BK viruumls HD Hemodiyaliz
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Desensitize edilmiş 41 renal txrsquoli hasta
17 Hastada protokol bx Oslash
24 hastada protokol bx var
Graft kaybı 1(ilaccedil inkompliansı)
Graft kaybı 3
Klinik AMR 7 hasta
AMR1 hastaSubklinik AMR 10 Hasta
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler
Dikkatiniz iccedilin teşekkuumlrler