CNS-infektioner 2018-05-27 Marie Studahl, Infektion, Sahlgrenska Universitetssjukhuset ST-utbildning för neurologer Karlstad maj 2018
CNS-infektioner
2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
ST-utbildning för neurologer
Karlstad maj 2018
MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
Kandetvaranågon(vanlig,ovanlig)infektionICNS?
Hurutesluterjagdet?
Kandetvaranågon
neurologisksjukdomoch
inteeninfektion?
2018-05-27
Vårdprogram-Infektionsläkarföreningen
Vårdprogramför
BakteriellaCNS-infektioner
Svenskainfektionsläkarföreningen
2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
CNS-infektioner- bakteriellaHjärnabscess
Viralameningiter/encefaliter
Neuroborrelios
OpportunistiskaCNS-infektioner
Akutbakteriellmeningit
MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
Infektiösmyelit
2018-05-27
BakteriespridningtillCNS vidmeningit
Akutbakteriellmeningit(ABM)EtiologiStreptococcus Pneumoniae cirka50%Neisseriameningitidis 12%
Hemophilus influenzae 6%Stafylococcus aureus 4%Listeria monocytogenes 4%Övriga(bl.a gramnegativatarmbakterier)5%Okänt13%
Ökadincidensihögreåldrar
2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
SymtomABMSnabbdebutFeberHuvudvärkNackstyvhetTriadenovan–hosungefär50%MedvetandesänkningPsykomotoriskoroFokalneurologiskasymtomEpileptiskaanfallDesorientering/omtöckningIllamående,kräkningarGrandmal
2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
Molekylärbiologiskdiagnostikellerodlingavbakterier?
Bådaanalyserasí akutalägenvidmisstankepåakutbakteriellmeningit
Molekylärbiologiskanalays dåpatientenantibiotika-behandlats(PCRdetekterarävendödabakterier)
Fördelarmedodling:- resistensmönster- epidemiologiskautredningar
16S rRNA genen
• U1tillU8är universella regioner medidentiska DNAsekvenser hos alla bakteriearter
• Variabla DNAsekvenser i områden mellan dekonserverade regionerna.Sekvensen specifik för varje art
• Området mellan U1och U4amplifieras medPCR
• DNAfragmentet sekvenseras
U1 U2 U3 U4 U5 U6 U7 U8
PCR och sekvensering
Sekvensering av DNA
A G C G T T A T C C G G A T T T A T T G G G T T T A A A G G
Varje bakterieart har en unik DNA sekvens
Multiplex specifik PCR(Film-array)
Snabbareän16SrRNAPCR+sekvenseringmenidentifierarendastspecifikaarter(6st bakterierbla)
• Neisseriameningitidis(meningokocker)
• Listeria monocytogenes
• Streptococcus pneumoniae(pneumokocker)
• Haemophilus influenzae
EnPCRdetekterarsamtidigtspecifikagenerför14olikabakterier,virus ochsvampar
Akutbakteriellmeningit(ABM)-behandling
KortisonreducerarmortalitetenvidpneumokockmeningitochreducerarhörselnedsättningvidHem.Infl typBmeningithosbarn
GestillallamedmisstänktABMföre/vidantibiotikai.v (skallgesinom15-30min)
2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
VaccinerISverigemotABMHemophilus influenzae typB
PneumokockerPCV13ellerPCV10(pneumococcal conjugate vaccine)PPSV23(pneumococcal polysaccharide vaccine)
MeningokockerKonjugatvaccin motgruppCfrån 2månadersålderochvuxnaVaccinmotgruppB förbarnfrån2månadersrespektive10årsålder
(beroendeavvaccin)ochvuxnaKonjugatvaccin motgruppernaA,C,YochWförbarnfrån6veckors
respektive2årsålder(beroendeavvaccin)ochvuxna
2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
Lundin2016
77fall=ca10perår
EPIDEMIOLOGI hjärnabscess SU
Män 53%Ålder(medel) 47år(1-83)
Annatinfektionsfokus 47(61%)Tänder 15 (19%)Pneumoni 5 (7%)Endokardit4(6%)Sinuit 4(6%)Otit 3(4%)
Neurokirurgi/trauma 18(23%)Immunsupression 2(3%)
EPIDEMIOLOGI hjärnabscess SU
Hjärnabscess-symtomochfrekvensSymtom Frekvens(%)Huvudvärk ca70Mentalpåverkan ≤70Fokalaneurologiskasymtom >60Feber 45-50KlassisktriadHV,feber,fokalitet ca20Kramper 25-35Kräkningar,illamående 25-50Nackstyvhet 25Papillödem 25
2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
MIKROBIOLOGI hjärnabscess SU
Okänt 32%
Grampositivakänsligaförcefotaxim 50%
Gramnegativakänsligaförcefotaxim 5%
Anaerober känsligaförmetronidazol 10%
Uddabakteriersomkräveravvikandehandläggning
3%
32
50
510 3
INTRAVENÖSEMPIRISK
STANDARDBEHANDLINGFUNKAR!
cefotaxim+metronidazoleller
meropenem
Vanligastärmonomikrobiellainfektioner,ca20%ärpolymikrobiella
Infektionsläkare tycker det är VIKTIGT att identifiera agens
• Förattkunnaskräddarsybehandlingviduddaetiologi(MRSA,ESBL,pseudomonas,svampm.fl.)
• Förattväljaoptimaluppföljandeperoralantibiotika
• Förattkunnafattabrabeslutvidförsämring/uteblivenellerlångsamförbättring
• Förattkunnaväljabästaalternativvidev.överkänslighetsreaktioner(50-60%)
Nytta med kirurgi om:
A. …kirurgikanbidrameddiagnostiskinformation (odling/PCR)somkanpåverkavalochgenomförandeavantimikrobiellterapi
och/eller
B. …kirurgikanbidratillutläkning(förutsättningföroptimaltresultateller förkortadtidmedantibiotika)
Faktorer som kan stärka indikationen för kirurgi
• Ökadriskförovanligaagenst.ex.immundefekt(HIV,organtransplanterad,läkemedel),personerfrånländermedökadförekomstavresistens/ovanligaagens,atypiskradiologi
• Storabscess• Påtagligkliniskmasseffekt• Riskförventrikelgenombrott
(radiologi)• Gynnsamlokalisationförkirurgi
• Negativablododlingar• Utebliven/långsambehandlingseffekt
Faktorer som kan försvaga indikationen för kirurgi
• Käntagensgenomblododling(oftavidendokardit)
• Litenabscess• Opåverkadpatient• Svår/riskabellokalisation• Manifestventrikelgenombrott
Hjärnabscess- diagnostik
Punktionmedodling,direktmikroskopioch16SrRNA PCR
Abscesser>2cm,särskiltmedmedvetande-påverkan– öppenkirurgimedexcisionrekommenderas
LPgeringenytterligareinformation
2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
Janssonetal,Eur JClin Microbiol Infect Dis,2004;
ANTIBIOTIKA hjärnabscess SU
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
veckor
INTAVENÖSAANTIBIOTIKAcefotaxim+metronidazol
ellermeropenem
m.fl.
5,5veckor
PERORALAANTIBIOTIKAtrimsulfa+metronidazol
elleramoxicillin +metronidazol
m.fl.
10,5veckor
Hjärnabscess– hyperbarsyrgasbehandling(HBO)
Mellan2003-2014,jämförandekohortstudie
Standardbehandlingmedkirurgi+antibiotika(n=20)ellertilläggmedHBO(n=20)
HBOtolerades välHBOvarassocieratmedfärrebehandlingsvikterochmindrebehovavreoperation,bättreoutcome
2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
Bartek etal,ActaNeurochir 2016
Neuroborrelios
MeningoradikulitUtstrålandesmärtor(oftavärstnattetid)Periferapareser-vanligastfacialisparesSensibilitetsstörningar
Mersällsynt:subakutmeningitmedtrötthet,viktnedgång,kräkningarMycketsällsynt:myelit,para-tetrapares,encefalomyelitmedhemipares ochataxi2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,Sahlgrenska
Universitetssjukhuset
Vanligasteborrelia-arterna
Borreliagarinii
Borreliaafzelii
Borreliaburgdorferi (USA,mersällaniSverige)- mer
kardit,artrit
2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
2018-05-27 MarieStudahl,InfektionSU/Ö
Kliniskbildvidneuroborrelios (n=187)
Radiculit +meningit+pares(facialis vanligast) 61%Radiculit +meningit 25%Meningit 5%Myelomeningoradiculit 4%Encefalit 0,5%Långvarigmeningit-bild>6mån 6%
Hansenetal,Brain,1992
Kan man ställa diagnosen neuroborrelios med blodprov ?
Nej!IgG-antikroppar mot Borrelia i serum förekommerhos 4-20% av friska personer
IgM- dålig specificitet
Samtidig provtagning från likvor (LP) och serumför beräkning av antikroppsproduktion i likvor
Viktigt påvisa pleocytos + symptom2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,Sahlgrenska
Universitetssjukhuset
KanmangöraPCRvidneuroborrelios?
Njaa…Lågkänslighet
15%förblod,upptill40%förlikvor,(90%ledvätskavidartrit)
Möjligtvisbättresensitivitetitidigtskede
2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
CXCL13vidneuroborrelios-diagnostiskthjälpmedel?
CXCL13ärföhöjt ilikvor vidneuroborrelios mencut-
offnivåernaärsvåraattfastställa
DiagnostikmedCXCL13ilikvor kanvaraaktuelltivissasituationer,ev.kombinerasmedandradiagnostiskamarkörer.
Henningssonetal,APMIS2016;Lindströmetal,manuscript
2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
Läkartidningen 37/2017
Opportunistiska infektioner i CNS
- HIV/AIDSFokalasymtom
Toxoplasmos
TB
CNS-lymfom
PML
DiffusasymtomHIV-associeraddemens
CMV-encefalit
Meningeala symtom
Kryptokockmeningit
SyfilisTB
Är patienten immunsupprimerad?Tidigare eller nuvarande behandling med immunnedsättande
terapi ?
Föreligger hematologisk malignitet (ex.Hodgkin, non-
Hodgkin, KLL) ?
HIV-test, blodstatus
Immunologisk provtagning inkluderande CD4-positiva T-
lymfocyter
Vid immunsuppression- kontakta infektionskonsult
2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
CD4-tal Insjuknandetid Konfusion Kramper Huvudvärk Feber Fokala symtom Kranialaneuropatier
CNStoxoplasmos <200 dagar + till +++ + till ++ ++ till +++ ++ till +++ ++ till +++ +
PML <100 veckor till månader ++ till +++ + + till ++ + +++ +
Primärt CNS-lymfom <100 veckor +++ + till ++ ++ till +++ ingen ++ till +++ +
CMV-encefalit <50 dagar +++ ++ + till ++ ++ + ++
Kryptokockmeningit <50 dagar + till +++ + +++ + till +++ + +
TB-meningit Variabelt200 dagar till veckor ++ till +++ + +++ +++ + till +++ ++ till +++
HSV Variabelt veckor +++ ++ + + till +++ ++ + till ++
Kliniska karaktäristika vid opportunistiska CNS-
infektioner
Lin Tan et al, Lancet Neurology, 2012
Likvor-karaktäristika och diagnostik vid opportunistiska CNS-infektioner
CSF-LPK CSF-glukos CSF-protein Mikrobiologiskdiagnostik
CNStoxoplasmos Normala eller förhöjda
lymfocyter Minskat eller normalt Normalt eller förhöjt Toxoplasma gondii PCR nästan 100% specificitet, 50-80% sensitivitet
PML Normala, sällan förhöjda lymfocyter Normalt Normalt eller förhöjt JC-virus PCR 90-100% specificitet,
sensitiviteten varierar mellan 50 och 90%
Primärt CNS-lymfom
Normala eller förhöjda neutrofiler Normalt Normalt Epstein-Barr virus PCR cirka 50%
specificitet, nästan 100% sensitivitet
CMV-encefalit Normala, sällan förhöjda neutrofiler Normalt Normalt eller förhöjt CMV PCR cirka 90% specificitet och
sensitivitet
Kryptokockmeningit Normala, sällan förhöjda lymfocyter
Minskat eller normalt Normalt eller förhöjtÖppningstrycket är ofta stegrat. Tuschfärgning 75% sensitivitet, likvorkryptokockantigen 92% sensitivitet, specificitet 83 %
Tuberkulös meningit Förhöjda lymfocyter Minskat Normalt eller förhöjt Mykobakterieodling från likvor –varierande sensitivitet (tag 5-8 ml), ev. direktmikroskopi för syrafasta stavar
HSV Oftast ökade lymfocyter Normalt eller förhöjt Normalt CSF PCR mycket hög specificitet och sensitivitet
Lin Tan et al, Lancet Neurology, 2012
Virus som kan orsaka CNS-infektion
Rabies
HHV-7
HHV-6
CMV
EBVVZV HSV-2
HSV-1TBE
Adenovirus
ParvovirusB19
JC-virus
Influensa
Morbilli
Rubella
Parotitvirus
Echo
HIV
PolioCoxsackie
WestNile virusJap.Bencefalit
HerpesBvirus
Nipahvirus
2015-02-042018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
Parecho
Zika
2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
Högfeber-hemmaellervidankomst- 90-100%
Prodromala symtommedfeber,gastrointestinala ellerrespiratoriskasymtom- ca50%veckanföre
Ingenpleocytos iLP1:3-8%
CSFPCRHSVDNAanalyskanvarnegativdag0-3efterdebutavneurologiskasymtommenoftastpositivdag3-7
CTärnegativhos1/3första5dagarna,MRIoftastpositivitidigtskede
2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
Atttänkapåviddiagnosticeringavherpesencefalit
Aurelius et al, Lancet 1991; Weil CID 2002; Studahl et al, SCID 1998; Guffond et al, CID 1994; Maschke et al, CurrOpin Neurol, 2004; Solomon et al, Journal of Infection, 2012; Schloss et al, J Med Virol 2009
Herpes simplex encephalitis –mortality and morbidity
Whitley,NEJM,1977;Sköldenberg,Lancet1984;Whitley,NEJM1986;Raschilas,CID2002;Sili,JCV,2014;SinghJNeurol,2016
1970s 1980s 1990s 2000s 2010s
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
*
*
Mortality Moderate-severe sequelae
**
*
**
*
**
Vidarabine
Untreated
Aciclovir 10 days
Aciclovir 14-21 days
”Long term therapy of herpes simplex encephalitis: an evaluation of long term valaciclovir 3 months”
Resultat
Vid 12 månader, var det ingen signifikant skillnad i MDRS-
score i VACV-behandlade gruppen jämfört med
plaecbogruppen (p=0.72)
MDRS= Mattis Dementia Rating Scale
Gnann et al, CID, 2015
Higher doses of aciclovir –consequences
Retrospective study of HSE patients (n=45)
Conclusion
A high dose (15 mg/kg X 3) of acyclovir was not
associated with a better outcome in HSE patients
compared to 10 mg/kg X 3
Stahl et al, Epidemiol Infect 2012
Aciclovir and CMMG concentrations
5 10 151
10
100
1000
HSV IC50%VZV IC50%
ACV dose (mg/kg)
AC
V c
once
ntra
tion
(µm
ol/L
)
Serum Aciklovir (µmol/L) CSF Aciklovir (µmol/L)
Aciclovir concentrations in relation to aciclovir dose
5 10 150.01
0.1
1
100
Toxic levels CSF
Toxic levels serum
ACV dose (mg/kg)C
MM
G c
once
ntra
tion
(µm
ol/L
)
CMMG concentrations in relation to aciclovir dose
Serum CMMG (µmol/L) CSF CMMG (µmol/L)
Lindström J et al, manuscript
IC50= theconcentrationofantiviralneededtoinhibit50%ofviralreplication
Intrathecal inflammation – a twoedged sword?
Necessary forinhibiting theviralreplication,
but,if long-lastingdetrimental forthebrain
cells
Aurelius et al, JID 1994 Lind et al, J Neuroinflammation 2017
Patients with HSE from 5 study sites in Sweden (n=49)
25 % of the patients developed NMDAR antibodies(IgG) in CSF, most of them after 3 months
ConclusionDevelopment of NMDAR antibodies was associatedwith impaired neurocognitive★ recovery
★ MDRS- Mattis Dementia Rating Scale
Westman, Microbiology and Infection, 2016
Herpes simplex encephalitis –intrathecal autoimmunity with NMDAR-
antibodies
Kortikosteroider vid HSE
Trial of Acyclovir and Corticosteroids in Herpes-simplex-virus-
Encephalitis (GACHE): a multicenter, multinational, randomized,
double-blind, placebo-controlled German, Austrian and Dutch
trial –interrrupted because of limited inclusion
Dex-Enceph-trial: international, randomised, placebo-controlled
study with acyclovir and corticosteroids - started 2015 and currently including patients
VZViCNSmeningit
encefalithjärninfarkt
cerebellit hjärnstams-encefalit
myelit
Ramsay Huntsyndrom
2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
Marie Studahl, Infektion, Sahlgrenska Universitetssjukhuset
År
Number ofpatients
VZV är det virus som påvisas med PCR i likvor oftast på Viruslab, Göteborg
2018-05-27
05
1015202530354045
99 1 3 5 7 9 11 13 15
Year
No
Incidence 2010-2015: 2,2 per 100 000
Taqman PCR introduced
Åldersfördelning hos 121 patienter med VZV CNS infektion
Age
Persson et al, J of Clin Vir, 2009, Grahn et al, J of Neurology 2013
0-10
11-2
021
-30
31-4
041
-50
51-6
061
-70
71-8
081
-90
91-1
000
5
10
15
20
25N
o. o
f pat
ient
s
Age2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
VZV-infektion i CNS – bältros utvärtes eller inte?
2018-05-27 MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset
2018-05-27 Marie Studahl, Infektion, Sahlgrenska Universitetssjukhuset
VZV-infektion i CNS - blåsor eller inte
Antal
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
M en. Enc. M en.enc. Fac. pares Enc.path. Inf/Bleed Others
BlistersNo blisters
Antal
Perssonetal,JClin Virol,2009
Marie Studahl, Infektion, Sahlgrenska Universitetssjukhuset
2018-05-27
VZV antigen detektion i a. cerebrimedia
Kliniskt spektrum av VZV CNS vaskulopati
Large vessel granulomatous angiitis (acute hemiplegia aftercontralateral trigeminal zoster in adults) or postvaricella arteriopathyin childrenTransient ischemic attacksIschemic and hemorrhagic infarctionsMultifocal VZV vasculopathyTemporal arteritis mimicking giant-cell arteritis
Mindre vanligtSubarachnoid and intracerebral hemorrhageArterial ectasia, aneurysmSpinal cord infarction
MarieStudahl,Department of InfectiousDiseases,SahlgrenskaUniversityHospital
Nagel et al, J Neurovirol 2014; Gilden et al, Neurology, 2015
Ökad risk för stroke efter herpes zoster
MarieStudahl,Infektion,SahlgrenskaUniversitetssjukhuset2018-05-27
Diagnostik- VZV infektion i CNSLikvor
Kvantitativ PCR (realtids PCR)
positiv upp till 2-3 veckor efter insjuknande (6-24 dagar)
Intratekal antikroppsproduktion
vid sen diagnostik, t.ex vid stroke, kvoten av IgG antikroppar i likvor/serum
Serum
40 % är PCR VZV DNA positiva
Bilddiagnostik
MR med diffusionssekvenser
Angiografisk undersökning ( CT- angio, MR-angio, konventionell angiografi)MarieStudahl,Infektion,Sahlgrenska
UniversitetssjukhusetGrahn et al, Journal of Infection 2016