Haemopoetikus sejt alapú Haemopoetikus sejt alapú aematologiai immuntherapia aematologiai immuntherapia DEOEC Belgyógyászati Intézet II. sz. Belgyógyászati Klinika DEOEC Belgyógyászati Intézet II. sz. Belgyógyászati Klinika Hematológiai Tanszék, Debrecen Hematológiai Tanszék, Debrecen Prof. Dr. Udvardy Miklós Prof. Dr. Udvardy Miklós tanszékvezető egyetemi tanár, tanszékvezető egyetemi tanár, Belgyógyászati Intézet igazgatója Belgyógyászati Intézet igazgatója
33
Embed
Haemopoetikus sejt alapú haematologiai immuntherapia
Haemopoetikus sejt alapú haematologiai immuntherapia. Prof. Dr. Udvardy Miklós. tanszékvezető egyetemi tanár, Belgyógyászati Intézet igazgatója. DEOEC Belgyógyászati Intézet II. sz. Belgyógyászati Klinika Hematológiai Tanszék, Debrecen. Onko-haematologia aranykorszak. - PowerPoint PPT Presentation
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
DEOEC Belgyógyászati Intézet II. sz. Belgyógyászati Klinika DEOEC Belgyógyászati Intézet II. sz. Belgyógyászati Klinika Hematológiai Tanszék, DebrecenHematológiai Tanszék, Debrecen
Prof. Dr. Udvardy MiklósProf. Dr. Udvardy Miklóstanszékvezető egyetemi tanár, tanszékvezető egyetemi tanár,
Belgyógyászati Intézet igazgatójaBelgyógyászati Intézet igazgatója
CD14 -, nincs T és B sejt marker MHC I, II (CD1+, 81+)
Aktiváció: LPS, TNF, CD40-ligand Immunsuppressio, tolerancia is kiváltható
inkubáció flt-3 (ligand) Legalább 2-8 M sejt, iv. (is) beadható
Keyhole limpet, kulcslyuk csiga•Immunstimultor és adjuváns•„B Immunostimulator” (AIDS), NHL tanulmányok (1993)•Döntően cellularis, de CD4 és 8 is•Idegen fehérje, mellékhatások•DC és KLH (myeloma, foll. NHL)•KLH – kulcslyukcsiga hemocyanin, kb. 1000 kD nagy fehérje
Lymphoma vakcinációs tanulmányok, folliculáris NHL
Első Stanford-tanulmány: 41 beteg, CVP utáni remissio, Id-KLH vaccinatio 14 immunválasz alakult ki, a responderek tulélése 12 évvel a diagnózis után100%, több molekuláris remissio, főleg CR-ben adott vakcina esetén
Bendandi tanulmány: 20 beteg, kemoth. utáni remissio, Id-GM-CSF vakcina cellularis válasz 2/3-ban, humoralis felében a 11 responderből 8 bcl-2 negativ lett
Naked DNA Fázis III tanulmány (USA, multicentrikus), eredmények inkább előzetesek Timmermann tanulmány, 35 folliculáris lymphoma
35 Id-DC folliculáris lymphoma (Stanford) kemotherapia után (első CR) első 10: 8 immunválasz 4 klinikai regressio
további 25 Id-DC+KLH booster injectio regressio (Id DC) 22%, progressio hiánya (Id DC+KLH) 70% (43 hónap %), részben molekuláris remissio jó eredmények a CR idején végzett vakcináció
Idiotype-pulsed dendritic cell vaccination
Pre-vaccine 11 months post-vaccine
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10
PRO
BA
BIL
ITY
(%)
TIME (YEARS)
Responders (n=14)
non-Responders (n=18)p<0.0001
Freedom From Progression
Follicular Lymphoma first remission (Timmermann tanulmány)
DC vakcináció, myeloma Eisen, állatkisérlet,
izolált Id ellenes T (CD4) sejt, regressio Id-ellenes humoralis immunválasz th. értéke kicsi, keringő
PP-re hat Döntően Id-DC, ujabban KLH kombinációval Id-DC alapu hatékonyságot is korlátozza a jelentős
paraproteinaemia Mégis cytolysatum?? Uj tanulmányok: peptid alapu vakcináció, ill. Id alapu
DC+KLH, van válasz (30-40%) Autolog BMT után 3 hónappal (Stanford)
Id izolálás Paraproteinaemia legalább 0,4 g/l Izotípus és (al)osztály analízis Eltérő M, A, G-1, G-2, G-4, G-3 Affinitas chromatographia, kicsapás 95% tisztaság Alkalmas DC és KLH vakcina készitésre A hatás limitje - paraproteinaemia
Figyelemreméltó kazuisztika Maliander V et al. Leukemia, 1:165, 2004 Egyetlen AML-es beteg esete, akinek WT-1
elleni vakcinával – monotherapiaként -komplett remissioja alakul ki
Wilms tumor antigen (1), WT-1 Wilms tumorral
összefüggésben ismerték fel először
Zinc-finger transzkripciós faktor, sejt növekedés és proliferáció szabályozása, telomerease funkciók
AML, ALL, CLL, számos nem- Hodgkin lymphoma
WT-1 RT-PCR és haematologia AML-ben rossz prognosztikai jel, de ez vitatott MDS-ben diagnosztikus lehet CML-ben ugyancsak jellemző, a szint csökkenése jól
jelzi a tirozinkináz gátló kezelés várható hatékonyságát
Jó MRD marker Tumor antigen peptidszekvenciák, HLA
asszociációkkal
Gvax WT-1, fázis I-II tanulmány WT-1 peptid, a beteg saját in vitro irradiált
tumor sejtjéval 54 AML eset, parciális remissioban 70%-ban esett a WT1 szint Az igy válaszolók 2 éves tulélése jelentősen
javult Lényegesebb szövődmény, mellékhatás nem
volt
February 2007 | 26! Peptide immunotherapy with a validated target: WT1! AML known to be immune responsive! Activity already demonstrated with analogous products• 66% immune response; 57% durable clinical response in AML! Short development path with indication of AML patients in first CR• 12 month PFS endpoint! Off the shelf approach addressing most immune haplotypes• Four synthetic and natural peptides for CD8 and CD4 response! Inexpensive to produce
Vaccine Therapy and GM-CSF in Treating Patients With Acute Myeloid Leukemia, Myelodysplastic Syndromes, Non-Small Cell Lung Cancer, or MesotheliomaThis study is currently recruiting patients.
Sponsored by: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Information provided: National Cancer Institute (NCI)
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00398138
Condition Intervention PhaseLeukemiaLung CancerMalignant MesotheliomaPeritoneal Cavity Cancer
9 52 M 0 Rectal cancer Surgery, chemotherapy Weekly 12 PD
10 48 F 0 Breast cancer Surgery, chemotherapy, hormonal-therapy Weekly 12 PD
Saját eddigi WT-1 eredményeink Peptid keverék vagy módositott peptidek
előállitása indul mRNS mérés beállitása vérből és csontvelői
mintákból (WT-1 splice varánsok mérésére is alkalmas), az erőteljes expresszióval járó esetek azonositására (Biró Sándor, Human Genetika), RT-PCR (Taqman, G6PDH)
Mérések AML, MDS, CML-ben, ill. nyitás a lymphoma vonalra
A GAPDH gén expressziója egészséges (1, 2, 3)és AML betegben (4, 5, 6)
Rn=normalizált fluoreszcencia szignál
1
2
3
4
5
6
A WT1 gén expressziója egészséges (1, 2, 3,) és AML betegben (4, 5, 6)
Rn=normalizált fluoreszcencia szignál
12 3
4
5
6
DEOEC program
Klinikai Sejttherapiás központ colorectális cc DC sejtes- CEA, Fázis I., melanoma, haematologia
HAEMATOLOGIA -auto PBSCT 100 eset,, allogen 2007 II. félév? - AML, adjuváns, DC alapu WT-1, 65 év feletti esetek
- haemangioblast-angiogenesis program, Fázis I, ETT 5 eset