1 R.E.Scharf 2010 Hämophilie A / B und von-Willebrand-Syndrom BDT- und DGTI-Weiterbildungsseminar, Bielefeld, 06. bis 11. Mai 2012 Rüdiger E. Scharf Institut für Hämostaseologie, Hämotherapie und Transfusionsmedizin Hemophilia Comprehensive Care Center Universitätsklinikum Düsseldorf und Biologisch-Medizinisches Forschungszentrum Heinrich Heine Universität Düsseldorf R.E.Scharf 2010 Hämostatisches Gleichgewicht Hämostasefördernd Hämostasehemmend Plättchenadhäsion Plättchenaggregation Fibrinbildung Fibrinolyse Antiaggregatorische Mechanismen Inhibitoren der Fibrinbildung R.E.Scharf 2010 Hämostase Primäre Hämostase Sekundäre Hämostase Plättchenadhäsion Plättchenaktivierung Plättchenaggregation „hemostatic plug“ Gerinnungsaktivierung Thrombingenerierung Fibrinbildung Plättchen-Fibrin-Thrombus
35
Embed
Hämophilie A / B und von-Willebrand-Syndrom · 1 R.E.Scharf 2010 Hämophilie A / B und von-Willebrand-Syndrom BDT- und DGTI-Weiterbildungsseminar, Bielefeld, 06. bis 11. Mai 2012
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
1
R.E.Scharf 2010
Hämophilie A / B und
von-Willebrand-Syndrom
BDT- und DGTI-Weiterbildungsseminar, Bielefeld, 06. bis 11. Mai 2012
Rüdiger E. Scharf Institut für Hämostaseologie, Hämotherapie und
TransfusionsmedizinHemophilia Comprehensive Care Center
Sterisch optimale Anlagerungder Komplexe an die Ober-fläche aktivierter Plättchen(„Platelet Procoagulant Activity“)
Beschleunigung der Reaktionsabläufe (Katalyse) um
> 300.000„burst"
Thrombin
ProthrombinXa Va
VaXa
R.E.Scharf 2010
A1 A2 A3 C1 C2B
1 2332
AR
2
AR
1
AR
3
vWF, PL2181-2243
APC2009-2018
FIXa1811-1818
vWF1649-1689
FX349-372
FIXa484-508
FIXa558-565
FIIa, FXa (372)
FIIa, FXa (740)
FIIa, FXa (1689)
vWF, PL2303-2332
Heavy chain Light chain
Primary Structure & Structure-Function Relationship of FVIII
RE Scharf, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 2012
R.E.Scharf 2010
Faktor VIII / vWF-Komplex
Bildung des F VIII / von-Willebrand-Faktor-Komplexes
Faktor VIII / vWF-Komplex
F VIII
Dissoziation
4
R.E.Scharf 2010
BA2 C1 C2A1
HGR
50 43
45 25
90 kDa 80 kDa
80 kDa
73 kDa
73 kDa
200 kDa
1313
740
372
562336
1689FIIa FIIa
FIIa
NH2 COOHA3
APC 3. Inactivation(APC, FXa)
1. Secretion(Golgi)
2. Activation(FIIa)
Domain Structure and Processing of Factor VIII
Heavy-chain Light-chain
N Heimburger, 1999; P Fay, 2000 (modified)
R.E.Scharf 2010
A1
C1 C2A3
BA2
Cu2+
GPIbIIb3
Resting Platelet
A3 C1
A1Cu2+
C2
APC or XaCleavage
Inactivation
A3 C1
A1Cu2+
C2
A2 Dissociation
A2
A3 C1
A1Cu2+
C2
B
IIaActivation
A3 C1
A2A1
Cu2+C2
GPIbIIb3
Activated Platelet
Activation
ComplexAssembly
Model of Activation and Inactivation of Factor VIII
R.E.Scharf 2010
Angeborene Gerinnungsstörungen
1:5.000
5
R.E.Scharf 2010
Severe hemophilia A
missense15%
unknown4%
inversions42%
large deletion
8%
nonsense14%
frameshift17%
Mild-Moderate hemophilia A
missense86%
unknown10%
frameshift2%slicing
2%
Factor VIII Gene Defects in Severe andMild to Moderate Hemophilia A
(Data from RJ Kaufman and PJ Fay, 2000)
R.E.Scharf 2010
Missense Mutationsin the Factor VIII
Gene
Structural domainsof the protein
Data from Kaufman & Fay, 2000
R.E.Scharf 2010
Angeborene Gerinnungsstörungen
1:30.000
6
R.E.Scharf 2010
Historisches zur Hämophilie
5.Jh. - Erwähnung im babylonischen Talmud: „Wenn zweiv. Chr. Jungen bei der Beschneidung verblutet sind, keine
Beschneidung aller weiteren Söhne der Mutter, ihrerTöchter und ihrer Schwestern“.
1803 - Erbgang der Bluterkrankheit1828 - Begriff „Hämophilie“ (Diss. eines Schoenlein-Schülers)1926 - Erstbeschreibung des von-Willebrand-Syndroms
„Pseudohämophilie“1937 - Hämophilie als Faktor VIII-Mangel identifiziert
„antihämophiles Globulin“1952 - Abgrenzung der Hämophilie B (Biggs)1965 - Therapie der Hämophilie A mit Kryopräzipitaten1967 - Therapie der Hämophilie B mit PPSB1968 - Erstes plasmatisches Faktor VIII-Konzentrat1984 - AIDS-Katastrophe
Rolle von FXII in einer revidierten Hämostase-Balance
Th. Renné 2009
Take home message:FXII hat spezifische Funktion für die Thrombusbildung, aber keineBedeutung für die Blutstillung
FVII/TF
Plättchen
R.E.Scharf 2010
Hämophilie A / B
Klinisches Leitsymptom: manifeste Blutung
Blutungsneigung
Bezug zur Restaktivität von Faktor VIII:C bzw. Faktor IX:C
Verlaufsformen der Hämophilie A / B:
• Schwere H. A / B Aktivität: < 2% • Mittelschwere H. A / B Aktivität: > 2 - <5%• Leichte H. A / B Aktivität: > 5 - <15%• Subhämophilie A / B Aktivität: >15 - < 50%
Konsensus-Empfehlung zur Hämophilie-Behandlung in Deutschland (2003)
10
R.E.Scharf 2010
Klinik und spezifische Pathogenese der Blutungsmanifestationen
- gleich häufig bei Frauen und Männern - Alter < 50 Jahre: überwiegend weibliches Geschlecht
(postpartale Hemmkörper)- Alter > 50 Jahre: überwiegend männliches Geschlecht
- Häufigkeitsverteilung 2 Altersgipfel: - zwischen 20. - 30. und 60. - 80. Lebensjahr; Median ~ 60 J.
erworbene Faktor IX-Autoantikörper:- seltener als FVIII:C-Autoantikörper, - keine Inzidenzschätzungen - nur Einzelfälle beschrieben
21
R.E.Scharf 2010
Akute Blutstillungstherapie bei Autoantikörpern gegen FVIII:C bzw. IX
Patienten Behandlungsoptionen
- Low Responder FVIII:C- bzw. FIX-Konzentrat (plasmatisch od rekombinant)
HK-Titer < 5 BE DDAVP (Minirin)
- High Responder Präparate, die den Inhibitor umgehen (FVIII „bypassing activity“)
HK-Titer > 5 BE - rekombinanter FVIIa (NovoSeven)
- Prothrombin-Komplex (PPSB)
- aktivierter Prothrombin-Komplex (FEIBA)
Präparat mit „anderer Antigenität“
(wird nicht oder nur teilweise von den FVIII-Ak neutralisiert)
- Porciner FVIII (Hyate C)
Immunadsorption
- Staphylokokkenprotein A
- Anti-Ig-Antikörper
R.E.Scharf 2010
FVII FVII Tissue factor (TF)
FIXFVIIIa FVIII / vWF
FIXa
FXIII
FXIIIa
FVa FVFX FXa
Prothrombin (FII)
Fibrinogen Fibrin
Thrombin (FIIa)
FVIIaaPCC
rFVIIa FIIa, FVIIa,FIXa, FXa
inhibitory autoantibody
amplification of thrombin generation by FVIII:C by-passing agents
TF / FVIIa
Therapieprinzip bei Hemmkörper-Hämophilie
R.E.Scharf 2010
Green & Lechner 1981(n=215)
Kessler et. al. 1991(n=65)
keine Grundkrankheit 46.1 % 52.5 %
Autoimmunerkrankung
(incl. Hauterkrankungen)22.9 % 19.0 %
Post partum 7.3 % 11.0 %
Solide Tumoren 3.2 % 12.0 %
Lymphoproliferative Erkrankungen2.3 % 1.5 %
medikamentös 5.6 % 3.0 %
sonstige 11.8 % 1.5 %
Assoziierte Grunderkrankungen der erworbenen Hemmkörperhämophilie
22
R.E.Scharf 2010
Underlying disorders in patients with acquired hemophilia A
* Monocenter study, § multicenter studies. The underlying disease was recorded in # 150 of 172 or ## 178 of 215 patients, respectively. Abbreviations: SLE: systemic lupus erythematosus, COPD: chronic obstructive pulmonary disease.
3. Kombination quantitativer und qualitativer Störungen
R.E.Scharf 2010
Art und Häufigkeit von Blutungen bei Patientenmit von-Willebrand-Syndrom
31
R.E.Scharf 2010
Severe von Willebrand Disease Type 1 and 2Definition
• Lifelong history of bleeding and
at least one of the following abnormalities
• Bleeding time longer than 15 min• Risticetin cofactor activity < 10%• Factor VIII:C activity < 20%
AB Federici et al. Blood 103: 2032-2038 (2004)
R.E.Scharf 2010
Differentialtherapie des vWS
erworbenes von Willebrand-Syndrom:Behandlung der Grunderkrankung
angeborenes von Willebrand-Syndrom:spezielle Maßnahmen je nach Typ(1, 2A, 2B, 2N, Pseudo-vWS, 3)
R.E.Scharf 2010
Ziel der (Hämo)-Therapie beim vWS
1. Anstieg des von-Willebrand-Faktors im PlasmaNormalisierung der FVIII:C-AktivitätNormalisierung der PlättchenfunktionKorrektur der verlängerten Blutungszeit
2. Stillung akuter Blutungen
3. Prävention von Blutungskomplikationen
32
R.E.Scharf 2010
Klassifikation & Therapie des von Willebrand-Syndroms