HAART - механизми на действие и перспективи

HAART-механизми на

действиеи перспективи

Силвета МилеваIII курс медицина 22 група, 2009 г.

Основни понятия

• HIV• СПИН• HAART

HIV• Откриване: САЩ,Бостън, 1981г: при група

хомосексуалисти са забелязани симптоми на тежък имунен дефицит – P.carinii пневмония, туберкулоза, тежък херпес, а клиничната изява била силно намаление в броя на CD4+ клетките.

-- Място в таксономията: сем.Retroviridae

подсем.Lentivirinae род Lentivirus вид HIV 1 и HIV 2

HIV • напада CD4+клетките• Пътища на

разпространение:– Вагинален секс;– Орален секс;– Анален секс;– Венозна наркомания;– Кръвопреливане;– Вертикален път :

• Интраплацентарно;• Intra partum;• Чрез кърмата.

HIV в Европа

HIV в Африка

СПИН• HIV инфекцията преминава през три

фази: остра, клинично асимптомна и разгърнат СПИН

• Включва клинични симптоми, ко-инфекции и опортюнистични

инфекции (P.carinii, C.albicans, M.tuberculosis)

Основни фази в HIV цикъла

HAARTHighly Active AntiRetroviral Therapy

• Синоними: • ART, (български)

ВААРТ, АРТ• Същност: комбинация

от два или повече препарата с цел потискане развитието на HIV в тялото. Прилагат се едновременно повече от два препарата с цел намаляване на бързоразвиващата се резистентност и токсичните прояви на отделните медикаменти.

HAART• Цели:

>>вирусологична – цели се намаляване на вирусния товар до под 50 копия РНК/ml;

>> имунологична – цели се повишаване броя на CD4+ клетките в кръвта;

>> клинична – цели се подобряване качеството на здравето и живота на пациента.

HAART

Инхибитори на обратната транскриптаза

Протеазни инхибитори

Интегразни инхибитори Инхибитори на навлизането

нуклеозиднинуклеотидни

ненуклеозидни

пептидомиметици

непептидомиметици

Инхибитори на сливането

Инхибитори на обратната

транскриптаза

Инхибитори на интегразата

Инхибитори на протеазата

Инхибитори на обратната транскриптаза

Обратна транскриптаза• Що е обратна транскриптаза? Ензим, който

превръща едноверижната вирусна РНК в едноверижна вирусна ДНК.

Инхибитори на обратната транскриптаза

Нуклеозидни инхибитори• Най-стар клас;• Ефективни кога? За предпазване от

заразяване на неинфектирани клетки;• Широкоспектърни – повлияват HIV1 и HIV2;• Pro-drugs - трябва да се фосфорилират до

трифосфати от клетъчните кинази;• Химичен строеж- липсва им 3-ОН групата от

нуклеозидната захар, което ги превръща в терминатори.

Инхибитори на обратната транскриптаза

Нуклеозидни инхибитори

• Действие: Те инхибират обратната транскриптаза чрез инкорпориране в новосинтезираната вирусна ДНК и предотвратяване на нейната по-нататъшна елонгация. Така се спира превръщането на вирусната РНК в двойноверижна ДНК и следователно предотвратяване на способността й да се реплицира в клетката.

NRTIs

Тимидинови аналози Нетимидинови аналози

AZT (Retrovir)

d4T (Zerit)

Цитидинови аналози

ddC (Hivid)

3TC (Epivir)

Пуринови аналози

ddI (Videx)

Инхибитори на обратната транскриптаза

Нуклеозидни инхибитори

Инхибитори на обратната транскриптаза

Нуклеотидни инхибитори• Близки до нуклеозидни-

те инхибитори;• Pro-drug: монофосфат;• Действие: като нуклео-

зидните инхибитори;• Представители:

– Tenofovir (Viread)

Инхибитори на обратната транскриптаза

Ненуклеозидни инхибитори• Тясноспектърни – повлияват само HIV1;• Независими от ензимите на клетката;• Действие - не се свързват с активния център на

обратната транскриптаза, а с неин алостеричен център и променяйки конформацията й ,се намесват в нейната функция ;

• Комбиниране – много подходящо е да се комбинират с нуклеозидни инхибитори.• Сила – много мощни.• Резистентност – бързо се развива.

Представители:Nevirapine (Viramune);

Delavirdine (Rescriptor);

Efavirenz(Sustiva);

Etravirine (TMC-125 , Intelence)

Инхибитори на обратната транскриптаза

Ненуклеозидни инхибитори

Инхибитори на протеазатаHIV протеаза

• Какво представлява HIV протеазата?

Инхибитори на протеазатаHIV протеаза

• Как изглежда HIV протеазата?

Инхибитори на протеазата• Действие – инхибират протеазата.• Представители:

Пептидомиметици Saquinavir (Invirase)

Indinavir (Crixivan)

Ritonavir (Norvir)

Nelfinavir (Viracept)

Atanazavir (Reyataz)

Непептидомиметици

Tipranavir (Aptivus)

Инхибитори на интегразатаИнтеграза

Инхибитори на интегразатаХарактеристики

• Действие – инхибират интегразата.• Комбиниране – възможно.• Резистентност – клинично не е

документирана такава.• Представители:

Raltegravir (Isentress)Elvitegravir

Инхибитори на сливането• Действие – повлияват първия контакт на

вируса с T-helpеr-клетката.• Биват 3 класа:

1. Инхибитори на свързването на CD4 с gp120: TNX-355;

2. Ко-рецепторни антагонисти: предпазват свързването на вируса с CCR5 и/или CXCR4 ко-рецепторите ;Maraviroc (Selzentry)Vicriviroc

3. Инхибитори на фузията:Enfuvirtide (T-20,Fuzeon)-

прикрепва се за вирусния gp41 белтък , който е необходим на

HIV за прикрепване към T-клетката.

Перспективи за HAART• Инхибитори на зреенетo:блокират последната

стъпка в gag-процесирането, при което вирусният полипротеин за капсида се разрязва.Следователно воси до необразуване на зрелия капсиден протеин (р24).

Bevirimat & Vivecon• Нови протеазни инхибитори:

PrezistaTM (Darunavir), PPL-100, SPI-256.• Антисенс лекарства– огледален образ на част от

генома на вируса, които го заключват и му пречат да функционира. HGTV43

• Имуномодулатори - предизвикват имунен отговор .