H epatotoksyczność leków antyretrowirusowych

HHepatotoksyczność leków epatotoksyczność leków antyretrowirusowych antyretrowirusowych

SZPITAL SPECJALISTYCZNY w CHORZOWIE

OŚRODEK DIAGNOSTYKI I TERAPII AIDS

Elżbieta Mularska

ODTAChorzów

Zwiększone ryzyko zgonów z powodu zaawansowanej choroby wątroby u osób HIV+.

ODTAChorzów

LEKI HEPATOTOKSYCZNE HAART –wszystkie 3 grupy leków Leki przeciwgruźlicze Leki przeciwgrzybicze antybiotyki Niesterydowe leki przeciwzapalne Leki psychiatryczne Zioła Narkotyki

Kombinacje tych leków mogą nasilać toksyczne działanie.

ODTAChorzów

Pozalekowe przyczyny uszkodzenia wątroby u pacjentów HIV +.

Zapalenie wątroby typu B Zapalenie wątroby typu C Zapalenie wątroby typu A Inne wirusowe zapalenia wątroby Stłuszczenie wątroby Alkoholowa choroba wątroby Stwardniające zapalenie dróg żółciowych Nowotwór wątroby

ODTAChorzów

Mechanizm uszkodzenia wątroby związany z HAART i innymi czynnikami.

ODTAChorzów

Czy leki HAART są hepatotoksyczne? NRTI – powodują kwasicę mleczanową i stłuszczenie wątroby

- najczęściej powyżej 6 miesiąca leczenia

NNRTI – reakcja nadwrażliwości - najczęściej do 12 tygodnia leczenia - nevirapina 15% z 3-4° toksyczności - efavirenz – 8%

PI - około 6% pacjentów ma wzrost ALT>3xULN- ritonavir – do 30%- indinavir, atazanavir powoduje hiperbilirubinemię

- Wszystkie PIs hamują cytochrom p450 3A4

ODTAChorzów

Inhibitory proteazy (PI)a hepatotoksyczność

Ritonavir, Saquinavir, Lopinavir/r - wzrost poziomu transaminaz - zapalenie wątroby - zwykle bezobjawowe lub nieznaczne objawy (brak apetytu, spadek masy ciała, żółtaczka)

ODTAChorzów

HIPERBILIRUBINEMIA

INDINAVIR, ATAZANAVIR - hamują enzym UDP –glucuronosylotransferazę

- wzrost niezwiązanej bilirubiny - do 47% leczonych pacjentów - do 2% przerywa ATZ (Busti2004)

- gdy BILIRUBINA < 3 mg/dl – kontynuować leczenie

ODTAChorzów

Wszystkie 3 klasy leków antyretrowirusowych

mogą powodować uszkodzenie wątroby.

ODTAChorzów

Rekomendacje diagnostyczne.

1. W chwili wykrycia zakażenia HIV AlAT, AspAT, bilirubina, HCVAb, HBsAg (jeśli dodatni HBeAg, HBeAb, HBVDNA)

HBcAb lub HBsAb (jeśli pacjent szczepiony przeciwko WZW B), HAVAb.

2. W chwili rozpoczęcia leczenia ART: - AlAT, AspAT, bilirubina, GGTP, fosfataza alk.

ODTAChorzów

Monitorowanie parametrów wątrobowych u pacjenta z HAART.

Przed leczeniem

2 tydzień

1 miesiąc

Dalej

ART bez nevirapiny

X X Co 3-4 miesiące

ART z nevirapiną

X X X Co miesiąc przez 3 miesiące, następnie co 3 miesiące

Kontrola AlAT, AspAT, bilirubiny.

ODTAChorzów

Monitorowanie parametrów wątrobowych u pacjenta z HAART.

Przy współistniejących chorobach wątroby wskazana jest częstsza kontrola parametrów wątrobowych.

ODTAChorzów

Hepatotoksyczność.

Piorunujące zapalenie wątroby/niewydolność wątroby

Odwracalne objawy kliniczne wywoływane przez leki

Bezobjawowe>5X ULN ALT/AST

Bezobjawowe≤5X ULN ALT/AST

Inne przyczyny:HCV/HBV/HIV, alkohol,

zakażenia, inne leki

Adapted from Dieterich DT. Hepatic Safety and HAART Conference; June 7–9, 2000; Santa Barbara, Calif.

ODTAChorzów

Postępowanie u osób z objawami uszkodzenia wątroby.

PACJENT OBJAWOWY:

1. Znaleźć i usunąć inne niż HAART przyczyny uszkodzenia wątroby.

2. przerwać leki ARV.

UWAGA - jeśli pacjent HBV+ leczony 3TC, FTC lub TDF

1. Po ustąpieniu objawów i normalizacji transaminaz – powrót do leczenia ARV.

ODTAChorzów

Postępowanie u osób z objawami uszkodzenia wątroby.

PACJENT BEZOBJAWOWY:

1. Znaleźć i usunąć inne niż HAART przyczyny uszkodzenia wątroby.

2. jeśli ALT > 5 - 10 X ULN przerwać leki ARV LUB kontynuować, ale ściśle monitorując.

3. Po ustąpieniu objawów i normalizacji transaminaz – powrót do leczenia ARV.

4. jeśli ALT < 5 - 10 X ULN kontynuować leczenie.

ODTAChorzów

NNRTI a HepatotoksycznośćRetrospektywne badanie na 272 HIV+ pacjentachWyniki: 1. u 1,1% pacjentów ALT > 3 lub 4° toksyczności2. brak różnic między EFV, NVP, DLV

Palmon et al.. J AIDS 2002

Prospektywne badanie na 568 HIV+ pacjentachWyniki: 1. NVP - u 15,6% pacjentów ALT > 3 lub 4°

toksyczności2. EFV- u 8% pacjentów ALT > 3 lub 4° toksyczności

Sulkowski et al.. Hepatology 2002

ODTAChorzów

Hepatotoksyczność Nevirapiny1. Największe ryzyko w ciągu 8-12 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

2. Objawy: grypopodobne, nudności, wymioty, ból brzucha, żółtaczka, gorączka, wysypka.

3. Piorunujące zapalenie wątroby.

4. Czynniki ryzyka: - HBV, HCV - C2H5OH - Stłuszczenie wątroby - wysoka liczba CD4 (>400/µl u mężczyzn; >250/µl u kobiet) - płeć żeńska oraz ciąża - podwyższone wartość ALT i AST przed leczeniem

ODTAChorzów

Hepatotoksyczność a CD4.

02468

101214161820

Females Males

<150150-250250-400400-500>500

% p

ts. w

ith sy

mpt

omat

ic he

patic

eve

nts

0,9% 1,2%

ODTAChorzów

Postępowanie w przypadku hepatotoksycznościu osób stosujących Nevirapinę.

Monitorowanie aktywności ALT i AST:( >5X ULN)

Ocena stanu klinicznego.

Można kontynuować

Przerwać leczenie definitywnie

bezobjawowy objawowy

Nie powracać do NVP

ODTAChorzów

Dawkowanie leków u pacjentów z niewydolnościa wątroby.

Lek skala Child-Pugha* dawkowanie

Amprenavir 5-8 450 mg BID 9-12 300 mg BID

Amprenavir syrop niezalecany

Atazanavir 7-9 300 mg qd

>9 niezalecany

Fosamprenavir 5-8 700mg BID

9-12 niezalecany

Indinavir 5-9** 600mg q8h

*Klasyfikacja Child-Pugh - klasa A = 5-6pkt; klasa B = 7-9pkt.; Klasa C = > 9**w przebiegu marskości

ODTAChorzów

Dawkowanie leków u pacjentów z niewydolnościa wątroby. (2)

Lek skala Child-Pugha dawkowanie

Ritonavir 5-6 dawka bez zmian>7 niezalecany

Tipranavir 5-6 brak danych

>7 niezalecany

Lopinavir/r brak danych

Nelfinavir stosować uważnie

Nevirapine >7 niezalecany

Efavirenz brak danych

Delaviridine stosować uważnie

NRTI dawkowanie bez zmian

ODTAChorzów

Wnioski Wszyscy pacjenci HIV + powinni mieć przed rozpoczęciem

leczenia ART oznaczoną aktywność transaminaz. Podwyższone wartości transaminaz wymagają dalszej

diagnostyki Podwyższone wartości transaminaz przed leczeniem

zwiększają ryzyko powikłań wątrobowych w czasie leczenia ARV

Pacjenci obciążeni chorobami wątroby wymagają bardzo dokładnego monitorowania trakcie leczenia ARV i dobrania leków potencjalnie najmniej hepatotoksycznych.

ODTAChorzów

chronic hepatitis

cirrhosis HCC