Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego (GEP – NET) prof. dr hab. Marek Bolanowski Katedra i Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Leczenia Izotopami V rok WL
Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego (GEP – NET)
prof. dr hab. Marek Bolanowski
Katedra i Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Leczenia Izotopami
V rok WL
Guzy neuroendokrynne Neuroendocrine Tumors - NET
• Heterogenna grupa nowotworów wywodzących się z komórek rozlanego układu neuroendokrynnego rozproszonych w różnych narządach.
• APUD (amine precursors uptake and decarboxylation)
• Guzy neuroendokrynne wywodzące się z przewodu pokarmowego, płuc i grasicy – tradycyjne rakowiaki.
• Słabo zróżnicowane NET - bardzo agresywny przebieg.
• Dobrze zróżnicowane NET - wolno wzrastające.
• Zdolność wytwarzania i wydzielania aktywnych metabolicznie substancji i powodowania określonych zespołów objawów klinicznych.
• Sporadyczne / element zespołów rodzinnych.
Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego (GEP- NET)
Epidemiologia
• Zapadalność: do 30 / 1 000 000 / rok
• Chorobowość: 20-30 / 1 000 000
• Sekcyjnie: 84 / 1 000 000
• (70% guzów NET, i 2% nowotworów przewodu pokarmowego)
• W każdym wieku, szczyt 6. dekada
• Z tego rakowiak około 50%
Podział embrionalny GEP-NET
• Foregut
(początkowy odcinek cewy jelitowej)
układ oddechowy, grasica,
żołądek, dwunastnica, trzustka.
• Midgut
(środkowy odcinek cewy jelitowej)
jelito cienkie, wyrostek
robaczkowy, wstępnica.
• Hindgut
(końcowy odcinek cewy jelitowej)
poprzecznica, esica, odbytnica.
Foregut
Midgut
Hindgut
Podział kliniczny GEP-NET
• Guzy z czynnością wydzielniczą
• hormony, peptydy, kininy...
• Guzy bez czynności wydzielniczej
• Rakowiaki
Podział kliniczny GEP-NET
• Insulinoma
• Gastrinoma
• Glukagonoma
• VIP-oma
• Somatostatinoma
• PP-oma
Typ guza a częstość i złośliwość
Typ guza Częstość
(%)
Złośliwość (%)
Rakowiak 50 90
Insulinoma 15 10
Gastrinoma 5 55
Glukagonoma 2 80
VIPoma 1 80
Somatostatinoma 1 50
Nieczynny ≈ 30 70
Insulinoma
• najczęstszy wyspiak trzustki, z komórek beta wysp
trzustkowych
• wydziela insulinę
• hipoglikemia, osłabienie, drżenia, utraty świadomości
• przybór masy ciała
• próba głodowa – 72 godz.
• rzadko cechuje się złośliwym przebiegiem (10%)
• mnogie występowanie (10%)
Gastrinoma
• guz trzustki lub dwunastnicy
• w 5% lokalizacja nietypowa
• wydziela gastrynę
• nadkwasota, nawracająca choroba wrzodowa żołądka,
dwunastnicy i nietypowej lokalizacji, biegunka (zespół
Zollingera-Ellisona)
• może wydzielać ACTH - zespół Cushinga
• w 1/3 składowa MEN-1
• w sporadycznych złośliwe do 40-80%
Glukagonoma
• wyspiak wywodzący się z komórek alfa
• nekrolityczny rumień skóry o charakterze pełzającym okolicy
ust i genitalii (80%)
• częste epizody zatorowo-zakrzepowe
• łagodna cukrzyca
• depresja i inne zaburzenia
VIP-oma – zespół Vernera-Morrisona
• wywodzi się z komórek autonomicznego układu
nerwowego
• może być zlokalizowany w trzustce, układzie
nerwowym lub nadnerczach
• wydziela VIP (ang. vasoactive intestinal polypeptide)
• uporczywa wodnista biegunka, hipokaliemia, achlorhydria -
WDHA
Somatostatinoma
• wyspiak wywodzący się z komórek D
• wydziela somatostatynę (SS)
• kobiety/mężczyźni 2:1
• stolce tłuszczowe, kamica pęcherzyka żółciowego, bóle
brzucha
• cukrzyca, biegunka tłuszczowa, hipochlorhydria, zaburzenia
czynnościowe pęcherzyka żółciowego, utrata masy ciała
PP-oma
• guz wytwarzający polipeptyd trzustkowy
(pancreatic polypeptide - PP)
• z reguły bezobjawowy
• może manifestować się biegunką
• utrata masy ciała
• rzadko cukrzyca
Pozostałe
• Neurotensinoma niedociśnienie, tachykardia, sinica, obrzęki, rozszerzenie
naczyń, cukrzyca
• Ghrelinoma hiperglikemia, niedobór insuliny, insulinooporność, nadmiar
GH/IGF-1, akromegalia, nadmiar kwasu solnego, zaburzenia motoryki jelit
• ACTH, GRF (GHRH), PTH, CT, LH, MSH
• CGRP, PTHrP,
• EG, CCK, GIP, GRP, NKA
Guzy niewydzielające (nieczynne hormonalnie)
• mogą dawać niecharakterystyczne objawy
bóle brzucha
żółtaczka mechaniczna
zaburzenia motoryki
Objawy kliniczne guzów NET
• napady gorąca z rumieńcem (flush) 84%
• biegunki 79%
• zmiany w sercu 37%
• skurcz oskrzeli 17%
• miopatia 7%
• pigmentacja, artropatia 5%
• hiperglikemia, hipoglikemia, ch. wrzodowa,
wysypka, osutka skórna < 1%
Rakowiak
• Nowa klasyfikacja ogranicza stosowanie
określenia rakowiak (najczęstszy z guzów
GEP) wyłącznie do guzów wydzielających
serotoninę, wywodzących się ze
środkowego odcinka cewy jelitowej.
Rakowiak
• Ściana jelita, trzustka, wyrostek, okrężnica,
odbytnica, żołądek, dwunastnica, płuco, oskrzele,
jajnik, grasica ...
• Często ujawniają się przerzutami
• < 1 cm - przerzuty w 15%
• > 2 cm - przerzuty w 95%
• Objawy mogą być epizodyczne
• 10 lat od pierwszych objawów do rozpoznania
Zespół objawów rakowiaka
• U mniej niż 10% chorych z rakowiakiem
• Częściej przy guzach jelita cienkiego
Zapalenie stawów
(7%)
Zmiany skórne
(5%)
Biegunka (68-84%)
Sinica
(18%)
Zmiany w sercu
(14-41%)
Zaczerwienienie skóry (63-94%)
Teleangiektazje
(25%)
Skurcz oskrzeli
(3-19%)
Bóle brzucha
(10-55%)
Zespół rakowiaka miejsce i częstość objawów
Trudności diagnostyczne i różnicowanie
• niewydolność krążenia (duszność)
• guz chromochłonny (zmiany skórne)
• rak rdzeniasty tarczycy (biegunki)
• neuropatia cukrzycowa
• menopauza (flush)
• padaczka
• panika, strach
Diagnostyka laboratoryjna
• Wydalanie 5-HIAA w moczu
• Stężenie serotoniny we krwi
• Stężenie chromogranin A, B i C
• CgA – niezależnym czynnikiem prognostycznym
przeżycia
• CgB – marker łagodnych insulinoma
• Neuronoswoista enolaza – NSE, synaptofizyna, PGP 9.5
• Stężenie insuliny, gastryny, VIP, glukagonu
• CA-19 - wskaźnik stopnia złośliwości
Podział histologiczny GEP wg WHO
1. Wysokozróżnicowany guz neuroendokrynny 1A z łagodnym przebiegiem
1B z łagodnym lub potencjalnie złośliwym przebiegiem
2. Wysokozróżnicowany rak neuroendokrynny (o niskiej złośliwości)
3. Niskozróżnicowany rak neuroendokrynny (rak o wysokiej złośliwości)
Obrazowanie
• TK spiralna
• MR
• USG (endoskopowa) + biopsja
• Endoskopia kapsułkowa
• Enteroskopia dwubalonowa
• Scyntygrafia receptorów SS (OctreoScan)
• Angiografia
• PET
Scyntygrafia receptora dla somatostatyny
Możliwości leczenia
Leczenie chirurgiczne – z wyboru • Operacje cytoredukcyjne: resekcja guza, radioterapia
ablacyjna, krioterapia
• Cele: zatrzymanie wzrostu guza, normalizacja biochemiczna, poprawa jakości życia
Leczenie farmakologiczne
Leczenie specyficzne guzów wydzielających
Terapia radioizotopowa
Działanie somatostatyny w układzie pokarmowym
Zmniejsza przepływ
krwi w wątrobie
Opóźnia opróżnianie pęcherzyka
żółciowego i przepływ żółci
Hamuje wydzielanie peptydowych
hormonów żołądkowo-jelitowych
i trzustkowych
Zmniejsza przepływ krwi
w jelitach
Hamuje wydzielanie
kwasu solnego i pepsyny
Hamuje
zewnątrzwydzielniczą
czynność trzustki
Spowalnia pasaż jelitowy
hamuje absorpcję glukozy i aminokwasów
Stymuluje absorpcję wody
i elektrolitów
Hamuje proliferację i
wzrost tkanek
Analogi somatostatyny
Działanie przeciwnowotworowe
• Bezpośrednie (receptory SS)
• Pośrednie
• hamowanie czynników wzrostowych
• wpływ na układ immunologiczny
• Iidukcja apoptozy
• hamowanie angiogenezy
Analogi somatostatyny
• Poprawa objawów klinicznych u 30-85% chorych
• Zmniejszenie stężeń markerów guza u 50%
• Stabilizacja wzrostu guza u 40-80%
• Regresja guza u 5% leczonych
Analogi somatostatyny
• Oktreotyd
Sandostatin (i.v. kilka razy dziennie)
Sandostatin LAR 10, 20, 30 mg (i.m. co 28 dni)
• Lanreotyd
Somatuline LP 30 mg (s.c. co 14 dni)
Somatuline Autogel 60, 90, 120 mg (s.c. co 28-56 dni)
• Pasyreotyd
• Vapreotyd
Wiązanie analogów somatostatyny z receptorami
Za: Yamada i wsp., 1992, O’Carroll i wsp., 1992, Bruns i wsp.,1995, Lamberts i wsp. 1996.
Czas działania pojedynczej dawki analogów somatostatyny
Oktreotyd
Somatuline PR
Oktreotyd LAR
Somatuline
Autogel
Czas trwania działania (dni)
Do 56 dni dla
ATG 120 mg
Skoniugowane analogi cytotoksyczne
AN-238
analog SS pirrolinodoksorubicyna
model selektywnej chemioterapii
wykorzystuje specyficzne wiązanie analogu SS z receptorem sst 2
na powierzchni komórki guza, dostarczając bezpośrednio do komórki czynnik cytotoksyczny i w ten sposób redukuje
obwodową toksyczność chemioterapeutyku
Analogi somatostatyny w praktyce
• Obecność receptorów
• Objawy związane z wydzielaniem hormonów
• Pochodzenie z foregut i midgut
• Zespół rakowiaka
• VIP-oma, glukagonoma
• Złośliwe gastrinoma i insulinoma
• Guzy wydzielające GHRH
Leczenie w ostrych przypadkach (szybko działające analogi)
Przewlekłe leczenie celem zmniejszenia nasilenia objawów (długo
działające analogi)
Interferon alfa
Działanie przeciwnowotworowe
• Wpływ na proliferację, różnicowanie, apoptozę i
angiogenezę
• Efekt modulujący
• Indukcja procesów włóknienia w przerzutach, głównie
do wątroby
• Opanowanie objawów klinicznych i odpowiedź
biochemiczna u 46-77% leczonych
Możliwość łączenia z analogami somatostatyny
Inne możliwości terapii
Terapia radioizotopowa • 125I-MIBG, 131I-MIBG
• 111I-DTPA-oktreotyd – znakowany indem analog SS
• 90Y-DOTA-TOC – radionuklid emitujący promieniowanie beta wiążący się z rec. SS 2 i 5
Leczenie specyficzne guzów wydzielających • diazoksyd, streptozotocyna
• inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora histaminowego
Efekty terapii 90Y/177Lu DOTA-TATE
Przed terapią Po terapii
Chemioterapia
• Zarezerwowana dla przypadków z zaawansowaną postacią choroby,
• Szczególnie w niskozróżnicowanych guzach trzustki
• Chlorozotocyna, streptozotocyna, 5-FU, adriamycyna, lomustyna, doksorubicyna
Możliwości terapii - perspektywy
• Czynniki hamujące angiogenezę – VEGF (czynnik wzrostu endotelium śródbłonka) i receptory
• Inhibitory kinazy tyrozynowej – (sunitynib, imatynib, gefinitib)
• Inhibitory kinazy białkowej serynowo-treoninowej mTOR (mammalian target of rapamycin) – immunosupresja, hamowanie proliferacji i przeżycia komórki nowotworowej (ewerolimus)
• Przeciwciała monoklonalne (bewacizumab)
• Temozolamid
Niekorzystne czynniki rokownicze GEP
• Wiek >50, płeć męska
• Lokalizacja: trzustka, odbytnica
• Wielkość guza i głębokość penetracji
• Przerzuty, brak możliwości radykalnego leczenia
• Obecność objawów klinicznych
• Obecność objawów zespołu rakowiaka
• Wysokie wartości markerów
(CgA, 5-HIAA, CT, gastryna, ACTH)
• Wysokie indeksy proliferacyjne