Grunnlag for fastsettelse av administrativ norm for mangan ... · eksponering for MnSO4 og om lag 2 til 3 ganger ved eksponering for Mn3O4, mens økningen i testiklene var om lag

Grunnlag for fastsettelse av administrativ norm for mangan og uorganiske

manganforbindelser

Direktoratet for arbeidstilsynet, 2007

Forord Grunnlagsdokumenter for fastsettelse av administrative normer utarbeides av Direktoratet for arbeidstilsynet i henhold til rutinen for revisjon av administrative normer vedtatt av styret for Arbeidstilsynet på styremøte 03.05.2001. Statens arbeidsmiljøinstitutt ved Toksikologisk ekspertgruppe for administrative normer (TEAN) utarbeider kapittel 3 og 4 i grunnlagsdokumentene. TEAN innhenter i dette arbeidet relevante publiserte vitenskapelige studier og bearbeider toksikologiske og andre relevante data for bruk i prosessen for å fastsette administrative normer. Ikke-vitenskapelige rapporter av annen art kan benyttes, men disse skal tilfredsstille de samme faglige og vitenskapelige krav som stilles til fagfellevurderte publiserte studier. TEAN er kollektivt ansvarlig for den toksikologiske vurderingen av hvert enkelt stoff. Dersom Direktoratet for arbeidstilsynet ved utarbeiding av grunnlagsdokumentet finner mangler, feil og uklarheter i data eller vurderinger, kan direktoratet ta dette opp med TEAN. Det er imidlertid TEAN som avgjør om disse manglene, feilene eller uklarhetene gir grunnlag for å skrive reviderte kapitler 3 og 4. STAMI skal levere måledokumentasjon fra eksponeringsdatabasen EXPO, samt bistå med opplysninger om prøvetakings- og analysemetoder for stoffene (inngår i kapittel 5 i grunnlagsdokumentene). Direktoratet for arbeidstilsynet har ansvaret for vurderinger og konklusjoner i dette kapittelet. Kapitlene 1 og 2 samt den endelige vurderingen med konklusjoner og forslag til administrativ norm i kapitlene 6 og 7, er utelukkende ansvaret til Direktoratet for arbeidstilsynet. Det samme gjelder kapittel 8, hvor den fastsatte administrative normen er angitt.

2

Innholdsfortegnelse 1. Stoffets identitet ....................................................................................................................... 4 2. Grenseverdier........................................................................................................................... 4

2.1 Nåværende administrativ norm.......................................................................................... 4 2.2 Grenseverdier fra andre land og organisasjoner ................................................................ 4

3. Fysikalske og kjemiske data .................................................................................................... 5 4. Toksikologiske data og helseeffekter....................................................................................... 5

4.1 Toksikokinetikk ................................................................................................................. 5 4.1.1. Opptak og distribusjon.............................................................................................. 5 4.1.2. Transport og metabolisme......................................................................................... 6 4.1.3 Utskillelse .................................................................................................................. 6

4.2 Toksikodynamikk ............................................................................................................. 7 4.2.1. Akutt toksisitet .......................................................................................................... 7 4.2.2. Irritativ effekt ............................................................................................................ 7 4.2.3. Effekt på nervesystemet............................................................................................ 7 4.2.4. Effekt på luftveier ..................................................................................................... 8 4.2.5. Immunotoksisk effekt ............................................................................................... 9 4.2.6. Gentoksisk effekt ...................................................................................................... 9 4.2.7. Kreftfremkallende effekt........................................................................................... 9 4.2.8. Reproduksjonsskadelig effekt................................................................................... 9

4.3 Vurdering ......................................................................................................................... 11 5. Bruk og eksponering .............................................................................................................. 12

5.1 Opplysninger fra Produktregisteret.................................................................................. 12 5.2 Eksponering, måledokumentasjon ................................................................................... 13 5.3 Prøvetakings- og analysemetode...................................................................................... 16

6. Vurdering ............................................................................................................................... 16 7. Konklusjon med forslag til ny administrativ norm................................................................ 17 8. Ny administrativ norm ........................................................................................................... 17 9. Referanser .............................................................................................................................. 19

3

1. Stoffets identitet Mangan, metallisk: CAS-nr.: 7439-96-5 EINECS-nr.: 231-105-1 Forbindelse CAS-nr. EINECS-nr. Kjemisk formel Molekylvekt Manganoksid 1344-43-0 215-695-8 MnO 70,9 Mangandioksid 1313-13-9 215-206-6 MnO2 86,9 Mangan(II,III)oksid 1317-35-7 215-266-5 Mn3O4 228,8 Tabell 1 Noen manganforbindelser 2. Grenseverdier

2.1 Nåværende administrativ norm Mangan og uorganiske manganforbindelser (beregnet som Mn): 2,5 mg/m3

Mangan (røyk) (beregnet som Mn): 1 mg/m3

2.2 Grenseverdier fra andre land og organisasjoner Land/Organisasjon Kilde Grenseverdi,

inkl. anmerkning

Kommentar

EU Ikke fastsatt

Danmark At-vejledning C.0.1 oktober 20021

0,2 mg/m3 Både støv og røyk

Sverige AFS 2000:32 Totalstøv: 0,4 mg/m3

Resp. støv: 0,2 mg/m3

Finland HTP-värden 2002 0,5 mg/m3

Storbritannia EH40/2002, supplement 2003

0,5 mg/m3 Maximum Exposure Limit (MEL)

Nederland Nederlandsk grenseverdiliste 2004

8 t: 1 mg/m3

15 min: 3 mg/m3

NIOSH, USA NIOSH Pocket Guide to Chemical Hazards3

8 t: 1 mg/m3

15 min: 3 mg/m3

OSHA, USA NIOSH Pocket Guide to Chemical Hazards3

5 mg/m3 Både støv og røyk

ACGIH, USA ACGIH® Threshold Limit 0,2 mg/m³

4

Values for Chemical Substances 2004 (TLVs ®)

Tyskland, MAK MAK (DFG, 2003) 0,5 mg/m3

Tyskland, myndighetene

TRGS 900, september 20034 0,5 mg/m3

Tabell 2.1 Grenseverdier fra andre land og organisasjoner. Vi kjenner ikke grunnlaget for fastsettelsen av grenseverdiene i tabellen. 1 http://www.arbejdstilsynet.dk/graphics/at/pdf/At-vejledninger/C01-GV-liste-oktober-2002.pdf2 http://www.av.se/regler/afs/2000_03.pdf3 http://www.cdc.gov/niosh/npg/npgd0000.html4 http://www.baua.de/prax/ags/trgs900.pdf 3. Fysikalske og kjemiske data Navn: Det finnes et stort antall manganforbindelser. De mest relevante i norsk arbeidsliv er etter vårt skjønn MnO, Mn3O4, MnO2, FeMn, SiMn og mangan i sveiserøyk (hvor vi ikke kjenner tilstandsformen). Det finnes en rekke andre uorganiske manganforbindelser. I de fleste eksperimentelle studier har de lett løselige forbindelsene MnSO4 og MnCl2 vært brukt. Organiske manganforbindelser er ikke vurdert i dette dokumentet. Atomformel: Mn Atomvekt: 54,94 Atomnummer: 25 Tetthet: 7,21-7,44 Smeltepunkt: 1245 0C Kokepunkt: 2097 0C Oksidasjonstrinn: 11 4. Toksikologiske data og helseeffekter

4.1 Toksikokinetikk 4.1.1. Opptak og distribusjon Mangan tas opp i mage-tarm-kanalen hos mennesker. Opptaket utgjør 3 til 6% av inntaket. De fleste studier av opptak er gjort med lett løselig MnCl2. I en studie av rotter ble opptak over mage-tarm-kanalen av det tyngre løselige MnO2 sammenlignet med MnCl2 [1]. Nesten 100% økning av mangan i fullblod ble vist når MnCl2 var tilsatt fôret, mens ingen økning ble vist når samme mengde MnO2 ble tilsatt. Mekanismene for opptak over lunger er ukjent, men det har vært vist at lett løselige manganforbindelser tas opp i betydelig større grad enn mindre løselige forbindelser. Rotter inhalerte lett løselig MnSO4 eller det mindre løselige Mn3O4 i 6 timer/dag i 14 dager [2]. Partiklene var respirable (1,5 µm). Ved inhalasjon av 3 mg Mn/m3 økte konsentrasjonen av mangan i striatum (kritisk område for effekt i hjernen) med mellom 6 og 7 ganger ved

5

eksponering for MnSO4 og om lag 2 til 3 ganger ved eksponering for Mn3O4, mens økningen i testiklene var om lag 2,5 ganger ved eksponering for MnSO4 og ingen sikker økning ved eksponering for Mn3O4. Hos rotter ble lik mengde mangan instillert intratrakealt enten som MnCl2 eller MnO2 [1]. Konsentrasjonen av mangan i striatum økte med omtrent 200% ved instillasjon av MnCl2, mens økningen var omtrent 35% ved instillasjon av MnO2. I en annen studie av rotter ble enten MnCl2 eller Mn3O4 instillert intratrakealt [3]. Generelt var de undersøkte vevskonsentrasjonene høyere ved eksponering for MnCl2 enn ved eksponering for Mn3O4. Oral administrasjon av 24,3 mg Mn/kg kroppsvekt som MnCl2 eller MnO2 en gang ukentlig i fire uker resulterte ikke i økning av mangankonsentrasjonen i striatum. Derimot fant man en økning på omtrent 200% ved MnCl2 og 35% ved MnO2 når dosen var 1,22 mg Mn/kg kroppsvekt instillert intratrakealt en gang i uken i fire uker [1]. Direkte opptak ved anterograd aksonal transport av mangan fra lukteepitel i nese-slimhinnene har vært vist hos rotter [4]. Opptak via denne veien er antageligvis avhengig av kontakttid med slimhinnen, løselighet og den relative overflaten til lukteepitelet som er relativt stort hos rotter. Det antas at denne opptaksveien kvantitativt er av mindre betydning [4]. Mangan er et essensielt sporgrunnstoff for mennesker, og det er kjent at mangan inngår i over 200 enzymer. Det er derfor ikke overraskende at mangan distribueres i praksis til alle kroppens vev. En studie viste høyest konsentrasjon av mangan i knokler, fulgt av lever, nyre, bukspytt-kjertel og hår. Relativt sett lavere konsentrasjoner ble funnet i hjerne og kjønnsorganer. Lavest konsentrasjon ble funnet i muskler [5]. Om lag 40% av kroppens mangan finnes i knokler [4]. 4.1.2. Transport og metabolisme Andelen mangan av tilført dose som tas opp over mage-tarm-kanalen reduseres med økende dose, og øker ved anemi. Etter opptak antas det at mangan(II) i hovedsak bindes til α2-makroglobulin i plasma i det portale kretsløp. Det har vært vist (hos geiter og kuer) at dette komplekset effektivt fjernes fra sirkulasjonen og tas opp i leveren. Hovedandelen mangan som tas opp i levercellene skilles ut i gallen. En liten del antas å bli bundet til transferrin for transport til kroppens vev. Transferrin-bundet mangan tas i liten grad opp i leveren. Et annet distribusjonsmønster av mangan etter intraportal infusjon av transferrinbundet mangan har vært vist [4]. Eksperimenter som det ovenstående er basert på har vært gjort på dyr med bruk av lett løselige Mn(II)-forbindelser. Transport og metabolisme av mindre løselige mangan-oksider har vært lite studert. Betydningen av leveren for mangan-homeostasen indikeres av mye høyere konsentrasjoner av mangan i fullblod hos mennesker med alvorlig leversykdom.

4.1.3 Utskillelse Mangan skilles i hovedsak ut gjennom galle og ut i avføring ved eksponering for uorganiske manganforbindelser. En liten andel skilles ut gjennom urinen [6]. Andre veier for utskilling har normalt ingen praktisk betydning.

6

4.2 Toksikodynamikk 4.2.1. Akutt toksisitet Uorganiske manganforbindelser har forholdsvis lav akutt toksisitet. LD50 for oralt administrert lett løselig mangan har vært rapportert i området 400 til 830 mg Mn/kg kroppsvekt, avhengig av dyrestamme. Tilsvarende har 38 til 64 mg Mn/kg kroppsvekt vært rapportert ved parenteral administrasjon [7]. 4.2.2. Irritativ effekt Vi har ikke funnet informasjon om irritative effekter av uorganisk mangan på hud. 4.2.3. Effekt på nervesystemet Sentralnervesystemet har lenge vært ansett som det primære målorgan for mangan-toksisitet hos mennesker. I 1837 ble muskelsvakhet, paraplegi, tremor og andre nevrologiske funn beskrevet hos fem arbeidere som knuste manganmalm [8]. Siden har alvorlig nevrologisk sykdom hos manganeksponerte mennesker vært beskrevet i mangangruveindustrien [9,10], manganlegeringsindustrien [11,12,13], stålindustrien [24,15], batteriindustrien [16] og andre industrier. Mindre alvorlige nevrologiske forstyrrelser har de seneste 15-20 år vært undersøkt med følsomme nevropsykologiske metoder i epidemiologiske tverrsnittsstudier. Disse oppsummeres nedenfor. Roels et al. [17] undersøkte 92 ansatte eksponert for MnO2 i batteri-industrien. Eksponeringen for ”totalt” mangan målt etter personlig prøvetaking (n=92) var i aritmetisk gjennomsnitt (A gj.s) 1,78 mg/m3 (geometrisk gjennomsnitt (G gj.s) 0,95 mg/m3; spredning 0,046-10,84 mg Mn/m3). Personbårne målinger av mangan i respirabel aerosol fraksjon viste A gj.s på 0,301 mg/m3 (G gj.s 0,215 mg/m3; spredning 0,021-1,32 mg/m3). Studien viste økt håndtremor, økt enkelt reaksjonstid og dårligere hånd-øye koordinasjon hos de eksponerte. På bakgrunn av luftmålingene gjort på undersøkelsestidspunktet regner forfatterne ut kumulative eksponerings- estimater under forutsetning av at eksponeringsnivåene ikke hadde forandret seg de siste 15 år før undersøkelsen. Vi kan ikke se at forutsetningen dokumenteres, og anser den som spekulativ. Ansatte i produksjonen av mangan metall (n=75) ble sammenlignet med 75 alders-matchede kontroller [18]. De verken skåret dårligere på et bredt batteri av nevropsykologiske tester inkludert tremor tester eller rapporterte flere subjektive symptomer enn kontrollene. De hadde i gjennomsnitt vært eksponert i 12,7 år. Deres eksponering for mangan var A gj.s 0,066 mg/m3 (G gj.s 0,036 mg/m3; spredning 0,005 – 0,23) i respirabel aerosol fraksjon og A gj.s 0,18 mg/m3 (G gj.s 0,11 mg/m3; spredning 0,028 – 0,80) i ”totalt” støv. Eksponeringen angis å tidligere ha vært høyere.

En undersøkelse av 100 ansatte i produksjon av manganlegeringer og 100 kontroller viste noe øket håndtremor blant de eksponerte [19]. Økningen var assosiert med eksponeringens varighet og ble bare funnet hos røykere. Tre eksponerte og en kontroll bekreftet spørsmålet om de var plaget med skjelving. Pågående eksponering for mangan i inhalerbar aerosol fraksjon var A gj.s 0,75 mg/m3 (G gj.s 0,30 mg/m3; spredning 0,01 – 11,5), mens konsentrasjonen i respirabel aerosol fraksjon var A gj.s 0,064 mg/m3 (G gj.s 0,036 mg Mn/m3, spredning 0,003 – 0,356) blant et utvalg eksponerte. Andelen respirabelt mangan av den inhalerbare mengden mangan

7

ble beregnet til 10,6% basert på prøver innsamlet parallelt. Eksponeringen var antakeligvis høyere tidligere [20]. Studiene ovenfor bør etter vårt skjønn være med å danne premissgrunnlaget for risikovurdering. Studiene nedenfor nevnes, men er etter vårt skjønn enten metodologisk svake eller eksponeringen mangelfullt karakterisert, så undersøkelsene egner seg mindre som grunnlag for risikovurdering. 141 menn eksponert ved produksjon av manganoksider og lett løslige mangansalter ble sammenlignet med 104 kontroller [21]. En undersøkelse av støperiarbeidere har svakt beskrevet eksponering [22,23]. En studie undersøkte 17 ansatte i et manganknuseri som ble sammenlignet med 17 kontroller [24]. Mergler et al. [25] undersøkte 74 ansatte fra et manganlegeringsverk og 74 aldermatchede kontroller. Lucchini et al. [26] (n=58), Lucchini et al. [27] (n=35) og Lucchini et al. [28] (n=61) er alle gjort på ansatte i manganlegeringsverk. En svært begrenset studie av mangansveisere har blitt gjort [29]. Det er godt dokumentert at eksponering for mangan kan forårsake et sykdomsbilde hos mennesker som ligner det en ser ved Parkinsons sykdom. Senere års forskning har fokusert på funksjonelle forandringer i sentralnervesystemet påvist ved nevropsykologisk testing. Disse studiene har varierende kvalitet, men har ofte det fellestrekket at funn er relatert til noe svakere funksjoner i det motoriske nervesystemet.

4.2.4. Effekt på luftveier Lettgradig emfysem ble påvist hos aper eksponert for 0,7 mg Mn/m3 (som MnO2) i respirabel aerosol fraksjon, men studien var liten [30,31]. Kaniner som inhalerte MnCl2 i respirabel aerosol fraksjon 6 timer/dag, 5 dager/uke i 4-6 uker hadde ingen påviselige lungeforandringer ved eksponering for 1,1 mg/m3, mens det ved eksponering for 3,9 mg/m3 ble påvist øket volum av makrofager og ellers ingen lungeforandringer [32]. I en større studie med 30 rotter eller 8 aper i hver eksponeringskategori (12 μg Mn/m3, 113 μg Mn/m3, 1152 μg Mn/m3) ble dyrene eksponert for Mn3O4 i respirabel fraksjon 24 timer/dag, 7 dager/uke i 9 måneder. Man fant verken funksjonelle (ved spirometri) eller histopatologiske forandringer i lungene [33,34,35].

Det har vært fokusert på i hvilken grad manganeksponering kan øke mottageligheten for lungepatogener med påfølgende økende dødlighet av pneumoni. En studie foreslo at så var tilfelle hos mus, men studien er svakt rapportert og vanskelig å vurdere [36]. Etter vårt skjønn er dette feltet i dag ikke avklart.

Det foreligger en rekke publikasjoner over manganeksponerte mennesker som har fått pneumonier med dødelig utgang. Disse har blitt oppsummert av Bergstrøm [37]. Studiene har gjennomgående mangelfull dokumentasjon av eksponering, og mange har karakter av å være utvidete kasuistikker.

Få epidemiologiske studier har undersøkt sykelighet i lungene hos manganeksponerte mennesker. 141 menn eksponert i gjennomsnitt 7,1 år ved produksjon av mangan- oksider og lett løslige mangansalter hadde noe øket symptomangivelse relatert til lungefunksjon sammenlignet med 104 kontroller. Ved analyse av spirometriverdier oppgis ingen reelle måleverdier. Gruppene ble analyst etter røykevaner hvor tidligere røykere litt ukonvensjonelt er klassifisert som røykere. Studien er metodologisk svak [21]. Lunge-funksjonsstudien til Šarić et al. [7] er publisert på serbokroatisk, og har derfor ikke vært vurdert. Roels et al. [17] undersøkte 92 ansatte eksponert for MnO2 i batteri-industrien. Eksponeringsnivåene for ”totalt” mangan målt etter personlig prøvetaking (n=92) var A gj.s 1,78 mg/m3 (G gj.s 0,95 mg/m3; spredning 0,046-10,84 mg/m3). Målinger av mangan i

8

respirabel fraksjon viste A gj.s på 0,301 mg/m3 (G gj.s 0,215 mg/m3; spredning 0,021-1,32 mg/m3). Studien viste ingen effekt av manganeksponering på lungefunksjon eller lungerelaterte subjektive symptomer.

En kohortundersøkelse fra Norge viste en SIR på 1,98 (95% KI 1,22-3,02) for dødlighet av lungesykdommer blant personer ansatt ved manganlegeringsverk under 3 år, mens langtidsansatte (>3 år) hadde en SIR på 0,79 (95% KI 0,49-1,21) [38]. Nærmere undersøkelser viste ingen økning verken av pneumoni, bronkittemfysem eller astma i gruppen eksponert for mangan [39].

4.2.5. Immunotoksisk effekt Hvorvidt mangan kan ha immunotoksiske effekter er så vidt uavklart at det ikke berøres nærmere i dette dokumentet. Vi antar at dette ikke er avgjørende for vurdering av administrativ norm. 4.2.6. Gentoksisk effekt MnSO4 var ikke mutagent i Salmonella typhimurium type TA97, TA98, TA1000, TA1535 eller TA 1537. Tester for induksjon av søster kromatide bytte og kromosom aberasjoner i ovarie-celler fra kinesiske hamstre var positive uten metabolsk aktivering med S9, mens bare søster kromatid bytte var positivt med S9 stimulering [42]. Vi kjenner ikke til genotoksiske studier av manganeksponerte mennesker. 4.2.7. Kreftfremkallende effekt Studier av rotter (F344/N) og mus (B6C3F1) eksponert for MnSO4 per os i henholdsvis 14 dager, 13 uker eller 2 år viste ingen karsinogen effekt hos rotter mens det hos mus ble konkludert med usikre funn (”equivocal evidence”) på grunn av marginalt øket insidens av follikulærcelleadenomer i skjoldbruskkjertelen og en signifikant øket insidens av follikulærcelle hyperplasi [40]. Vi er kjent med en kohortstudie av kreftforekomst hos mennesker ansatt i mangan-legeringsverk (gjort i Norge). Studien viste ingen sammenheng mellom eksponering for mangan og forekomst av kreft [41]. 4.2.8. Reproduksjonsskadelig effekt Fertilitet hos voksne hanndyr Degenerative forandringer i testikler og redusert spermieantall har vært påvist i flere dyrestammer. Ikke-fysiologiske administrasjonsveier av svært høye doser og metodologiske svakheter gjør resultatene vanskelig å tolke [42,43,44]. Studien av fire rhesus aper som ble gitt 25 mg Mn/kg kroppsvekt/dag (som MnCl2) per os i 18 måneder er mest relevant [45]. Redusert testikkelvekt, interstitielt ødem, lett degenerasjon av sædledende tubuli og testikulære biokjemiske forandringer ble rapportert. Ikke-eksponerte hunnmus krysset med hannmus eksponert for 707 mg Mn/kg kroppsvekt/dag per os i 12 uker (som MnCl2) resulterte i redusert antall drektige hunnmus, men ikke ved 352 mg Mn/kg kroppsvekt/dag [46].

9

Fertilitet hos voksne hunndyr Hunnmus eksponert for 100 mg Mn/kg kroppsvekt/dag (som MnCl2) per os i 12 uker fikk vektøkning av livmor og eggstokker. Hunner krysset med ueksponerte hanner resulterte i redusert antall drektige hunnmus og levendefødt avkom ved eksponering for 707 mg Mn/kg kroppsvekt/dag, men ikke ved 352 mg Mn/kg kroppsvekt/dag [46]. Hunnrotter og hannrotter eksponert for Mn3O4 per os allerede fra drektighetsdag 2 til 90 dager etter fødsel ble paret med hverandre. Det ble påvist redusert antall drektige hunnrotter ved eksponering for 158-316 mg Mn/kg kroppsvekt/dag, men ikke for 44-88 mg Mn/kg kroppsvekt/dag [47]. Aborter hos dyr Det har vært vist øket hyppighet av senresorpsjoner av fostre hos rotter (eksponert for 40 µmol MnCl2/kg kroppsvekt/dag i.v. fra drektighetsdag 6 til 17, men ikke ved eksponering for 20 µmol MnCl2/kg kroppsvekt/dag) og hos mus (ved daglig administrasjon s.c. av 4 mg Mn/kg kroppsvekt/dag som MnCl2 fra drektighetsdag 6 til 15, men ikke ved 2 mg Mn/kg kroppsvekt/dag) [48,49]. Utvikling av avkommet Daglig i.v. administrasjon til rotter av 20 µmol MnCl2/kg kroppsvekt/dag fra drektighetsdag 6 til 17 (men ikke 5 µmol MnCl2/kg kroppsvekt/dag) resulterte i en økning av skjelett-misdannelser hos avkommet [49]. Tilsvarende ble funnet hos rotter eksponert in utero fra drektighetsdag 6 til 17 for 30 µmol MnCl2/kg kroppsvekt/dag (men ikke ved 6 µmol MnCl2/kg kroppsvekt/dag). Oral administrasjon av 400 µmol MnCl2/kg kroppsvekt/dag ga ingen påviselige effekter [50]. Forsinket/redusert forbening ble funnet hos musefostre hvor mor s.c. fikk 4 mg Mn/kg kroppsvekt/dag (som MnCl2) fra drektighetsdag 6 til 15, men ikke ved 2 mg/kg kroppsvekt/dag [48]. En studie av mus eksponert for MnSO4 har vist exencefali hos avkommet, men forfatterne konkluderte med at dette ikke har praktisk relevans fordi eksponering var så høy [51]. Avkommet til Long-Evans rotter som ble eksponert for Mn3O4 (oral administrasjon til mor og etter fødsel til avkom) in utero og 21 dager etter fødselen opptil 71 mg Mn/kg kroppsvekt/dag hadde noe lavere testikkelvekt etter 21 dager, men ikke etter 28 dager [52]. Også forstyrrelser i motorisk aktivitet hos avkommet til mus eksponert ved inhalasjon for 50 mg/m3 og 75 mg/m3 MnO2 gjennom 16 uker før musene ble drektige og under drektighetsperioden har vært vist [53]. I enkelte studier av reproduksjonsskadelige effekter har MnDPDP (mangan dipyridoxal diphosphate) vært studert [49,54,50]. Stoffet injiseres intravenøst som røntgenkontrastmiddel. Vi har valgt å se bort fra resultatene, fordi stoffet er endel forskjellig fra det en eksponeres for i arbeidslivet. En annen studie som ble identifisert ble vurdert for svak til å inkluderes [55], mens en studie på spansk ikke ble vurdert [56]. De ovenfor nevnte studiene indikerer at mangan kan virke inn på flere ledd i forplantning og fosterutvikling hos dyr, men betydelige eksponeringer synes nødvendig for å gi slike effekter. Vi kjenner ikke humane studier av tilsvarende effekter.

10

Hos mennesker er fertilitet lite studert. En studie rapporterte redusert fertilitet [57], men det ble ikke kontrollert for en rekke potensielle konfoundere. En oppfølgende studie viste da heller ingen tilsvarende effekter [58]. Noen humane studier derimot har vist en økning av konsentrasjonen av hormonet prolaktin i serum. En slik økning ble funnet i en liten studie av 14 eksponerte ansatte i et manganlegeringsverk [59] og hos 31 ansatte i et mangan-legeringsverk [60]. I den sistnevnte studien fant man en korrelasjon mellom serum prolaktin og den individuelle konsentrasjonen av mangan i urinen, mens ingen individuelle mål for pågående eksponering ble rapportert. Også ved en undersøkelse av ansatte i manganlegeringsverk i Norge fant man en økning av serum prolaktin [61]. Økningen ble funnet hos ansatte med høyest pågående eksponering for løselige manganforbindelser i inhalerbar aerosol fraksjon. G.gj.s var 0,996 mg Mn/m3 (tilsvarende G.gj.s i inhalerbar aerosol fraksjon var 1,27 mg Mn/m3 (95% KI 0,94 –1,71, hvorav 10,6% ble beregnet å være i respirabel fraksjon). Tidligere eksponering bidro til økningen. I hele undersøkelsen hadde 5% av kontrollene og 6% av de eksponerte serum prolaktin konsentrasjon over laboratoriets referanseområde, slik at eksponering kun har ført til en svært moderat økning. Roels et al [17] fant ingen sikker økning av prolaktin i serum. Prolaktin er under tonisk kontroll av nevrotransmittoren dopamin. Dopamin antas å være en sentral i mangans toksisitet, og antas å reduseres ved eksponering. Prolaktin virker inn på regulering av kjønnshormoner, og en konsekvens av svært høy serum konsentrasjon kan være impotens. Vi vet ikke om dette er mekanismen bak de mange rapporterte tilfeller av impotens hos personer eksponert for mangan i svært høye konsentrasjoner [9,10].

4.3 Vurdering Uorganiske manganforbindelser tas opp i liten grad i mage-tarm-kanalen. Det er vist mye høyere konsentrasjoner av mangan i målorgan etter inhalasjon sammenlignet med større mengde mangan gitt oralt. Lett løselige manganforbindelser tas opp i større grad enn tyngre løselige forbindelser. Partikler som inneholder mangan varierer betydelig i størrelse i norsk arbeidsliv. De fine manganholdige partiklene i respirabel aerosol fraksjon som oppstår ved nesten enhver form for sveising er av en helt annen karakter enn de svært grove partiklene som en finner enkelte steder i manganlegeringsindustrien, men også eksponering for mangan som grovt støv antas å kunne føre til et ikke ubetydelig opptak. Utfra tilgjengelig studier hos mennesker er det to muligheter for anbefaling av effekt for normer, enten øket håndtremor eller en økning av hormonet prolaktin. Det har vært vist at mennesker pågående eksponert for ”totalt” mangan i aritmetisk gjennomsnitt 1,78 mg/m3 (geometrisk gjennomsnitt 0,95 mg/m3; spredning 0,046-10,84 mg Mn/m3) eller aritmetisk gjennomsnitt 0,301 mg/m3 (geometrisk gjennomsnitt 0,215 mg/m3; spredning 0,021-1,32 mg/m3) i respirabel aerosol fraksjon hadde forandringer i funksjon i det motoriske nervesystemet, inkludert håndtremor, påvist med følsom apparatur [17]. Derimot ble det ikke påvist funksjonelle forandringer, inkludert håndtremor, hos personer som i gjennomsnitt hadde vært eksponert i 12,7 år [18]. Deres eksponering for mangan var i aritmetisk gjennomsnitt 0,066 mg Mn/m3 (geometrisk gjennomsnitt 0,036 mg/m3; spredning 0,005-0,23 mg/m3) i respirabel aerosol fraksjon og aritmetisk gjennomsnitt 0,18 mg Mn/m3 (geometrisk gjennomsnitt 0,11 mg/m3; spredning 0,028 – 0,80 mg/m3) i ”totalt” støv. Eksponeringen angis tidligere å ha vært høyere.

11

En undersøkelse av ansatte i produksjon av manganlegeringer [19] viste noe øket håndtremor på en test, men økningen ble bare påvist hos røykere. Økningen var statistisk assosiert med eksponeringens varighet (i gjennomsnitt 20 år). Tre eksponerte og en kontroll bekreftet spørsmålet om at de skjelver på hendene. Pågående eksponering for mangan i inhalerbar aerosol fraksjon var i aritmetisk gjennomsnitt 0,75 mg Mn/m3 (geometrisk gjennomsnitt 0,30 mg/m3; spredning 0,01–11,5 mg/m3), mens konsentrasjonen i respirabel aerosol fraksjon var i aritmetisk gjennomsnitt 0,064 mg Mn/m3 (geometrisk gjennomsnitt 0,036 mg/m3, spredning 0,003 – 0,356 mg/m3). Om lag 10,6% av inhalerbart mangan ble beregnet til å være respirabelt. Eksponeringen antas tidligere å ha vært høyere, og dette har sannsynligvis bidratt til effekten. Ingen av de tre studiene påviste assosiasjoner mellom pågående eksponering og effekt, noe som er i overenstemmelse med antagelsen om at kumulativ eksponering er nødvendig for å gi slike effekter på sentralnervesystemet. En norsk undersøkelse viste økning av serum prolaktin hos ansatte med høyest pågående eksponering for løselige manganforbindelser i inhalerbar aerosol fraksjon [61]. Eksponeringen var i geometrisk gjennomsnitt 1,27 mg Mn/m3 (95% KI 0,944 –1,711 mg/m3) i inhalerbar aerosol fraksjon, hvorav 10,6% ble beregnet å være i respirabel fraksjon. Bare 5% av alle kontrollene og 6% av alle eksponerte hadde serum prolaktin konsentrasjon over labora- toriets referanseområde, slik at eksponeringen kun har ført til en svært moderat økning. Tidligere eksponering var også for denne effekten av betydning. Oss bekjent er dette eneste studie som knytter pågående eksponering for mangan til en akutt påvirkning. Reproduksjonsskadelige effekter er påvist hos dyr ved administrasjon av svært høye doser mangan, mens slike effekter ikke er påvist hos mennesker. Tilgjengelige data indikerer ikke at mangan er kreftfremkallende. 5. Bruk og eksponering Eksponering for mangan forekommer i Norge ved manganlegeringsverk, stålverk, andre typer smelteverk (aluminiumsverk), glassproduksjon og sveising. Det er fire verk for produksjon av manganlegeringer i Norge: Eramets fabrikker i Porsgrunn og Sauda, Tinfos Jernverks fabrikk i Kvinesdal (Øye smelteverk) og det nye manganverket Rio Doce Manganese Norway i Mo i Rana. Ved disse verkene jobber det til sammen ca. 800, hvorav ca. 500 arbeidstakere kan bli eksponert for mangan (opplysninger fra verkene februar 2004). Det produseres både ferromangan og silikomangan i Norge. STAMI har anslått at mellom 5000 og 10000 blir eksponert for mangan i norsk næringsliv [62].

5.1 Opplysninger fra Produktregisteret Produktregisteret inneholder opplysninger om mangan og følgende manganforbindelser: MnO, MnO2, Mn3O4 og ulike typer mangansulfat. Total mengde mangan og manganforbindelser var 960 tonn i årsoppdateringen for 2002. På grunn av sikkerhetsbestemmelsene i

12

Produktregisteret kan vi ikke gi de eksakte opplysningene om hvilke bransjer og til hvilke produkter mangan og manganforbindelsene brukes. Største delen av metallisk mangan inngår som råvare i metallproduksjon. Manganforbindelsene har et bredt anvendelsesområde innen produksjon av en lang rekke ulike kjemiske produkter. Noen eksempler på viktige anvendelsesbransjer er gitt i tabellen nedenfor. Stoffnavn Bransje Deklarasjoner Antall produkter Maks netto tonn Mangan Produksjon av

metaller 34 214 532

Mangandioksid Produksjon av andre ikke-metallholdige mineralprodukter og produksjon av metaller

5 5 160

Manganoksid Produksjon av andre ikke-metallholdige mineralprodukter

4 4 30

Manganoksid Produksjon av metaller

6 6 8

Tabell 3 Oversikt fra Produktregisteret over noen bransjer hvor mangan og manganoksider brukes. Tallene relaterer seg til årsoppdateringen for 2002, og gjelder deklareringspliktige produkter. Totalt 28 deklarasjoner (208 produkter) med mangan tilhører produkttypen pulverlakk, men mengden mangan totalt i alle disse produktene er under 100 kg. Mangan, manganoksid og mangansulfat inngår til sammen i 14 deklarasjoner (og produkter) som ulike typer råvarer, med til sammen 650 – 700 tonn mangan eller manganholdig forbindelse. Manganoksidene brukes i en del fargestoffer og glasurer, til sammen ca. 100 tonn.

5.2 Eksponering, måledokumentasjon Figurene nedenfor viser målinger med prøvetakingstid på over en time i STAMIs eksponeringsregister EXPO for perioden 1997 – 2002. Den øverste figuren viser andre målinger enn sveiserøyk, mens den nederste figuren viser nivået for sveiserøyk.

13

Mn - 1997-2002, personbårne prøver med prøvetakingstid > 60 min, unntatt sveiserøyk

0

50

100

150

200

250

<0,00

1

0-005

-0,01

0,025

-0,05

0,075

-0,1

0,25-0

,50,7

5-11,5

-2

3,0-4,

05,0

-10

Måleverdi mg/m3

Ant

all p

røve

r

Figur 1 Mangan, dokumentasjon fra EXPO. Prøver, unntatt fra sveiserøyk, analysert i perioden 1997 – 2002 hvor prøvetakingstiden var over en time.

Mn - 1997-2002, personbårne prøver av sveiserøyk med prøvetakingstid > 60 min

0102030405060708090

<0,01

0,01-0

,025

0,025

-0,05

0,05-0

,075

0,075

-0,10

0,10-0

,25

0,25-0

,5

0,5-0,

75

0,75-1

,0

1,0-2,

0>=

2

Måleverdi mg/m3

Ant

all p

røve

r

Figur 2 Mangan, dokumentasjon fra EXPO. Prøver fra sveiserøyk, analysert i perioden 1997 – 2002 hvor prøvetakingstiden var over en time. Dataene i EXPO viser at det store antallet prøver, både for støv og for sveiserøyk, ligger under administrativ norm i perioden 1997 – 2002. Til sammen 1158 prøver ligger til grunn for figuren over de analyserte støvprøvene. Bare 8,5 % av prøvene er over 2 mg/m3. (Nåværende norm er 2,5 mg/m3, men antallet prøver er oppgitt for intervallet 2 – 3 mg/m3, noe som ikke har noen betydning for tendensen i dataene.) Antallet prøver som ligger over nåværende administrativ norm er enda lavere for sveiserøyk, nemlig 2,5 % av totalt 405 analyserte prøver.

14

STAMI har gjennomført et stort prosjekt for å kartlegge eksponeringsnivåene i de tre eldste manganverkene. Det store kartleggingsprosjektet ble gjennomført før 1997. Mangansmelteverkene har sendt oss disse målingene og andre målinger som er foretatt seinere. Målingene er foretatt både av totalstøv og inhalerbart støv. Støvet i manganverkene er ofte grovt, og stort sett viser målingene utført med prøvetaker for inhalerbart støv høyere verdier enn målingene utført med prøvetaker for totalstøv. Måledataene fra de tre verkene viser til dels høye eksponeringer på midten av 1990-tallet. Eksponeringen varierer mellom de forskjellige avdelingene, og fra måling til måling fra samme avdeling foretatt samme år. Vi har fått opplyst at det er gjennomført ombygginger og endringer på alle tre verkene siden 1990-tallet og framover. De nyeste målingene vi har fått tilsendt er fra 2000 og 2001, men disse måleseriene er ikke så omfattende som målingene fra midten av 1990-tallet. Fordi det er foretatt ombygginger og endringer i virksomhetene velger vi allikevel å legge til grunn målingene fra 2000 og 2001 for å anslå hvordan eksponeringsforholdene er i 2004. På de fleste avdelingene vil gjennomsnittlig manganeksponering i tilfelle være under 2 mg/m3, men med stor spredning slik at det er målinger hvor normen er overskredet, også målt som totalstøv. På flere avdelinger er imidlertid gjennomsnittlig eksponering også under 1 mg/m3. Vi har ikke fått tilsendt manganmålinger fra annen industri enn manganlegeringsverkene. STAMI har foretatt en helseundersøkelse av manganeksponerte på de tre eldste manganlegeringsverkene [19,62]. I den forbindelsen ble det foretatt eksponeringsmålinger i dagene rett før og etter helseundersøkelsen av de ansatte som var med i studien. Formålet med eksponeringsmålingene var å skaffe individuelle data for pågående manganeksponering for å kunne sette resultatene fra helseundersøkelsen i sammenheng med eksponeringsmålingene. I denne kartleggingen ble det gjort målinger av respirabel fraksjon i tillegg til inhalerbar fraksjon. Løseligheten av de oppsamlede manganforbindelsene ble også bestemt (spesiering). Eksponeringsmålingene viste stor spredning i mangannivået for arbeidstakerne som deltok i undersøkelsen. Dette kommer klart til uttrykk i tabell 2 i [62], som blir gjengitt nedenfor. Samtidig var gjennomsnittet lavt (beregnet både som aritmetisk gjennomsnitt, geometrisk gjennomsnitt og median), og godt under 1 mg/m3. Nivået av respirabelt mangan var ca. 1/10-del av nivået av inhalerbart mangan.

AGj# Median Min Maks GGj* 95 % KIGGj Antall Inhalerbart Mn (mg/m3) 0,753 0,275 0,009 11,457 0,301 0,231-0,393 100 Løselig inhalerbart Mn

(mg/m3) 0,570 0,187 0,009 9,001 0,197 0,147-0,263 97

Respirabelt Mn (mg/m3) 0,064 0,033 0,003 0,356 0,036 0,027-0,049 59 Løselig respirabelt Mn

(mg/m3) 0,049 0,020 0,002 0,320 0,025 0,018-0,034 53

#AGj = aritmetisk gjennomsnitt *GGj = geometrisk gjennomsnitt Tabell 4 Mangankonsentrasjoner fra personbårne målinger fra respirable og inhalerbare aerosolfraksjoner fra arbeidsatmosfæren hos alle eksponerte, sammenstilt med estimater over konsentrasjonen av lettere løselig mangan. Individuelle gjennomsnittskonsentrasjoner basert på målinger over flere dager er lagt til grunn for beregningene, hentet fra [62].

15

5.3 Prøvetakings- og analysemetode Prøvetaking, totalstøv: Membranfilter Prøvetaking, respirabelt støv: Membranfilter med foravskiller Analyse: Atomabsorpsjon, røntgenfluorescens referanse 26

Induktivt koblet plasma (ICP) referanse N 7300 Referanser: 26: Lundgren L, Skare L, Persson A, Krantz S. Analys av metallaerosoler med

röntgenfluorescensspektroskopi. Arbete och Hälsa 1989;17. N7300 henviser til metode i NIOSH Manual of Analytical Methods, 3rd ed., NIOSH, Cincinnati,

Ohio, USA 1984. http://www.cdc.gov/niosh/nmam/ STAMI har dessuten utviklet en metode for spesiering (skille etter løselighet) av manganforbindelser som vanligvis vil være til stede i manganlegeringsverk [62,63]. 6. Vurdering Ut fra tilgjengelige studier på mennesker er det to effekter som kan gi grunnlag for forslag om ny norm for mangan og uorganiske manganforbindelser, enten øket håndtremor eller en økning av hormonet prolaktin (regulerer kjønnshormoner). En svak økning av håndtremor ble funnet i norske manganlegeringsverk ved relativt lave nivåer av mangan. Aritmetisk gjennomsnitt for den aktuelle eksponeringen var 0,75 mg/m3 målt som inhalerbar fraksjon og 0,064 mg/m3 i respirabel fraksjon. De geometriske gjennomsnittene var henholdsvis 0,30 mg/m3 og 0,036 mg/m3. Det var stor spredning i de målte verdiene. Det blir antatt at den høyere eksponeringen som var utsatt for tidligere har bidratt til effekten. I en annen studie ble det ikke påvist funksjonelle forandringer, heller ikke håndtremor, hos personer som i gjennomsnitt hadde vært eksponert i 12,7 år. Deres eksponering for mangan var i aritmetisk gjennomsnitt 0,066 mg/m3 (geometrisk gjennomsnitt 0,036 mg/m3; spredning 0,005-0,23 mg/m3) i respirabel aerosol fraksjon og aritmetisk gjennomsnitt 0,18 mg/m3 (geometrisk gjennomsnitt 0,11 mg/m3; spredning 0,028 – 0,80 mg/m3) i totalstøv. Eksponeringen angis å ha vært høyere før. Økningen av serum prolaktin som ble funnet i norske manganlegeringsverk, ble påvist i de arbeiderne som hadde høyest pågående eksponering for løselige manganforbindelser i inhalerbar fraksjon (geometrisk gjennomsnitt 1,27 mg/m3, hvorav ca. 1/10 var i respirabel fraksjon). For denne effekten var også tidligere eksponering av betydning. Funnene tyder på at håndtremor opptrer ved et lavere eksponeringsnivå enn økningen av serum prolaktin. Støvet i manganlegeringsverkene er grovt, og det blir samlet opp mer støv med prøvetaker for inhalerbar aerosol enn for totalstøv. Vi foreslår derfor at den administrative normen settes for inhalerbart mangan, jf. NS-EN 481 [64], i stedet for mangan i totalstøv som nå. Mangan tas opp lettere fra lungene enn fra mage-tarmkanalen. Den respirable manganfraksjonen er derfor viktig innen manganlegeringsindustrien. Mangan i sveiserøyk er også respirabel. Vi foreslår derfor å innføre en administrativ norm for respirabelt mangan, og da respirabel aerosolfraksjonen som definert i NS-EN 481.

16

Eksponeringsmålingene vi fikk tilsendt fra legeringsverkene viste at gjennomsnittlig manganeksponering i de fleste tilfeller er under 2 mg/m3, men med stor spredning slik at det er målinger hvor normen er overskredet, også målt som totalstøv. På flere avdelinger er gjennomsnittlig eksponering under 1 mg/m3, slik som i eksponeringsundersøkelsen som er referert over. Vi har ikke fått tilsendt målinger av respirabelt støv fra noen av bedriftene. Målingene som ble tatt i forbindelsen med STAMIs helseundersøkelse, viste imidlertid gjennomsnittsverdier under 0,1 mg/m3. Måledataene fra STAMIs eksponeringsdatabase EXPO viser at antallet prøver med mangan i sveiserøyk som lå over nåværende administrativ norm i perioden 1997 – 2002 var 2,5 % av totalt 405 analyserte prøver. 65 % av prøvene inneholdt mindre enn 0,1 mg/m3. Reproduksjonsskadelige effekter er påvist hos dyr ved administrasjon av svært høye doser mangan, mens slike effekter ikke er påvist hos mennesker. Fertilitet er imidlertid lite studert hos mennesker. Det er videre holdepunkter for at mangan fører til økt nivå av serum prolaktin, et hormon som påvirker kjønnshormonene. En konsekvens av svært høyt nivå av prolaktin er impotens. Totalt sett mener vi det er grunnlag for å foreslå anmerkningen R for reproduksjonsskadelig effekt for mangan og uorganiske manganforbindelser. 7. Konklusjon med forslag til ny administrativ norm Den svake økningen av håndtremor som er registrert i norske manganlegeringsverk, er kritisk effekt. Aritmetisk gjennomsnitt for den aktuelle eksponeringen var 0,75 mg/m3 målt som inhalerbar fraksjon og 0,064 mg/m3 i respirabel fraksjon. Basert på en totalvurdering av dataene om reproduksjonstoksisitet, blant annet effekten på serum prolaktin (et hormon som påvirker kjønnshormonene), foreslår vi anmerkningen R for reproduksjonsskadelig effekt for mangan og uorganiske manganforbindelser. På bakgrunn av en avveining mellom de toksikologiske dataene og eksponeringsdata (det vil si tekniske og økonomiske forhold), foreslår vi følgende nye administrative normer for mangan og uorganiske manganforbindelser: Mangan og uorganiske manganforbindelser (beregnet som Mn), inhalerbar fraksjon: 1 mg/m3 med anmerkningen R (reproduksjonsskadelig) Mangan og uorganiske manganforbindelser (beregnet som Mn), respirabel fraksjon: 0,1 mg/m3 med anmerkningen R (reproduksjonsskadelig) Direktoratet for arbeidstilsynet oppdaget en unøyaktighet etter at forslag til nye og endrede normer ble sendt på høring. I teksten for forslaget til norm for respirabel fraksjon er begrepet "røyk" erstattet med "og uorganiske manganforbindelser" 03.06.2004. 8. Ny administrativ norm På grunnlag av høringsuttalelser og drøftinger med partene ble nye administrative normer for mangan uorganiske manganforbindelser fastsatt til: Mangan og uorganiske manganforbindelser (beregnet som Mn), inhalerbar fraksjon: 1 mg/m3.

17

Mangan og uorganiske manganforbindelser (beregnet som Mn), respirabel fraksjon: 0,1 mg/m3. Dette angis som fotnote til mangan: Av teknisk økonomiske årsaker vil innføring av ny norm først gjøres gjeldende for manganverkene fra 1.7.2008. Det forutsettes at verkene har eller er tilsluttet bedriftshelsetjeneste.

18

9. Referanser 1. Roels H, Meiers G,Delos M, Ortega I, Lauwerys R, Buchet JP, et al. Influence of the route of administration and the chemical form (MnCl2, MnO2) on the absorption and cerebral distribution of manganese in rats. Arch Toxicol 1997;71:223-30. 2. Dorman DC, Struve MF, Arden James R, Marshall MW, Parkinson CU, Wong BA.

Influence of particle solubility on the delivery of inhaled manganese to the rat brain: Manganese sulfate and manganese tetroxide pharmacokineticsfollowing repeated (14 day) exposure. Toxicol Appl Pharmacol 2001;170:79-87.

3. Drown DB, Oberg SG, Sharma RP. Pulmonary clearance of soluble and insoluble forms of manganese. J Toxicol Environ Health 1986;17:201-12. 4. Andersen ME, Gearhart JM, Clewell HJ. Pharmacokinetic data needs to support risk assessments for inhaled and ingested manganese. Neurotoxicology 1999;20:161-72. 5. Underwood EJ. Trace elements in human and animal nutrition. Academic Press, New

York, 1977. 6. Oberdoerster G, Cherian G. Manganese. In: Clarkson TW, Friberg L, Nordberg GF, Sager PR, eds. Biological monitoring of toxic metals. New York, NY: Plenum Press, 1988:283 -301. 7. Šarić M, Lucic-Palaic S, Paukovic R, Holetic A. Djelovanje Mangana Na Respiratorni Sistem. Arh Hig Rada 1974;25:15-26. 8. Couper J. On the effects of black oxide of manganese when inhaled into the lungs. Br Ann Med Pharm 1837;1:41-2. 9. Rodier J. Manganese poisoning in moroccan miners. Br J Ind Med 1955;12:21-35. 10. Schuler P, Oyanguren H, Maturana V, et al. Manganese poisoning. Ind Med Surg 1957;26:167-73. 11. Smyth LT, Ruhf RC, Whitman NE, Dugan T. Clinical manganism and exposure to manganese in the production and processing of ferromanganese alloy. J Occup Med 1973;15:101-9. 12. Chin-Chang H, Nai-Shin C, Chin-Song L, et al. Chronic manganese intoxication. Arch Neurol 1989;46:1104-6. 13. Wang JD, Huang CC, Hwang YH, Chiang JR, Lin JM, Chen JS. Manganese induced parkinsonism: an outbreak due to an unrepaired ventilation control system in a ferromanganese smelter. Br J Ind Med 1989;46:856-9. 14. Tanaka S, Lieben J. Manganese poisoning and exposure in Pennsylvania. Arch Environ Health 1969;19:674-84. 15. Whitlock CM, Amuso SJ, Bittenbender JB. Chronic neurological disease in two manganese steel workers. Am Ind Hyg Assoc J 1966;27:454-9. 16. Emara AM, El-Ghawabi, Madkour OI, El-Samra GH. Chronic manganese poisoning in the dry battery industry. Br J Ind Med 1971;28:78-82. 17. Roels HA, Ghyselen P, Buchet JP, Ceulemans E, Lauwerys RR. Assessment of permissible exposure level to manganese in workers exposed to manganese dioxide dust. Br J Ind Med 1992;49:25-34. 18. Gibbs JP, Crump KS, Houck DP, Warren PA, Mosley WS. Focused medical surveillance: A search for subclinical movement disorders in a cohort of U.S. workers exposed to low levels of manganese dust. Neurotoxicology 1999;20:299-314. 19. Bast-Pettersen R, Ellingsen DG, Hetland S, Thomassen Y. Neuropsychological function in

manganese alloy plant workers. Int Arch Occup Env Health 2004;77:277-87. 20. Hobbesland Å, Kjuus H, Thelle DS. Mortality from cardiovascular diseases and sudden death in ferroalloy plants. Scand J Work Environ Health 1997; 23:334-41. 21. Roels H, Lauwerys R, Buchet JP, et al. Epidemiological survey among workers exposed to manganese: Effects on lung, central nervous system, and some biological indices. Am J Ind

19

Med 1987;11:307-27. 22. Iregren A. Psychological test performance in foundry workers exposed to low levels of manganese. Neurotoxicol Teratol 1990;12:673-5. 23. Wennberg A, Iregren A, Struwe G, Cizinsky G, Hagman M, Johansson L. Manganese exposure in steel smelters a health hazard to the nervous system. Scand J Work Environ Health 1991;17:255-62. 24. Chia SE, Foo SC, Gan SL, Jeyaratnam J, Tian CS. Neurobehavioral functions among workers exposed to manganese ore. Scand J Work Environ Health 1993;19:264-70. 25. Mergler D, Huel G, Bowler R, et al. Nervous system dysfunction among workers with long-term exposure to manganese. Environ Res 1994;64:151-80. 26. Lucchini R, Selis L, Folli D, et al. Neurobehavioral effects of manganese in workers from a ferroalloy plant after temporary cessation of exposure. Scand J Work Environ Health 1995;21:143-9. 27. Lucchini R, Bergamaschi E, Smargiassi A, Festa D, Apostoli P. Motor function, olfactory threshold, and hematological indices in manganese-exposed ferroalloy workers. Environ Res 1997;73:175-80. 28. Lucchini R, Apostoli P, Perrone C, Placidi D, Albini E, Migliorati P, et al. Long term exposure to ”low levels” of manganese oxides and neurofuntional changes in ferroalloy workers. Neurotoxicology 1999;20:287-98. 29. Sjøgren B, Iregren A, Frech W, et al. Effects on the nervous system among welders exposed to aluminium and manganese. Occup Environ Med 1996;53:32-40. 30. Nishiyama K, Suzuki Y, Fujii N, Yano H, Ohnishi K, Miyai T. Biochemical changes and manganese distribution in monkeys exposed to manganese dioxide dust. Tokushima J Exp Med 1977;24:137-45. 31. Suzuki Y, Fujii N, Yano H, Ohkita T, Ichikawa A, Nishiyama K. Effects of the inhalation of manganese dioxide dust on monkey lungs. Tokushima J Exp Med 1978;25:119-25. 32. Camner P, Curstedt T, Jarstrand C, Johansson A, Robertson B, Wiernik A. Rabbit lung after inhalation of manganese chloride: A comparison with the effects of chlorides of nickel, cadmium, cobalt, and copper. Environ Res 1985;38:301-9. 33. Ulrich CE, Rinehart W. Evaluation of the chronic inhalation toxicity of a manganese oxide aerosol – I. Introduction, experimental design, and aerosol generation methods. Am Ind Hyg Assoc J 1979;40:238-44. 34. Ulrich CE, Rinehart W, Busey W, Dorato MA. Evaluation of the chronic inhalation toxicity of a manganese oxide aerosol. II – Clinical observations, hematology, clinical chemistry and histopathology. Am Ind Hyg Assoc J 1979;40:322-9. 35. Ulrich CE, Rinehart W, Brandt M. Evaluation of the chronic inhalation toxicity of a manganese oxide aerosol. III – Pulmonary function, electromyograms, limb tremor, and tissue manganese data. Am Ind Hyg Assoc J 1979;40:349-53. 36. Adkins Jr B, Luginbuhl GH, Miller FJ, Gardner DE. Increased pulmonary susceptibility to streptococcal infection following inhalation of manganese oxide. Environ Res 1980;23:110-20. 37. Bergstrøm R. Acute pulmonary toxicity of manganese dioxide. Scand J Work Environ Health 1977;3:suppl. 1:1-41. 38. Hobbesland Å, Kjuus H, Thelle DS. A study of mortality among 14730 male workers in 12 Norwegian ferroalloy plants: cohort characteristics and the main cause of death. Occup Environ Med 1996;53:540-6. 39. Hobbesland Å, Kjuus H, Thelle DS. Mortality from non-malignant respiratory diseases among male workers in Norwegian ferroalloy plants. Scand J Work Environ Health 1997; 23:342-50.

20

40. National Toxicology Programme. Toxicology and Carcinogenesis Studies of Manganese (II) Sulfate Monohydrate (CAS No. 10034-96-5) in F344/N Rats and B6C3F1 Mice (Feed Studies). 1993;TR-428.

http://ntp-server.niehs.nih.gov/cgi/iH_Indexes/ALL_SRCH/iH_ALL_SRCH_Frames.html41. Hobbesland Å, Kjuus H, Thelle DS. Study of cancer incidence among 6363 male workers in four Norwegian ferromanganese and silicomanganese producing plants. Occup Environ Med 1999;56:618-24. 42. Chandra SV, Ara R, Nagar N, Seth PK. Sterility in experimental manganese toxicity. Acta Biol Med Germ 1973;30:857-62. 43. Singh J, Husain R, Tandon SK, Seth PK, Chandra SV. Biochemical and histopathological alterations in early manganese toxicity in rats. Environ Physiol Biochem 1974;4:16-23. 44. Chandra SV, Saxena DK, Hasan MZ. Effects of zinc on manganese induced testicular injury in rats. Ind Health 1975;13:51-6. 45. Murthy RC, Srivastava RS, Gupta SK, Chandra SV. Manganese induced testicular changes

in monkeys. Exp Pathol 1980;18:240-4. 46. Elbetieha A, Bataineh H, Darmani H, Al-Hamood MH. Effects of long-term exposure to manganese chloride on fertility of male and female mice. Toxicol Lett 2001;119:193-201. 47. Laskey JW, Rehnberg GL, Hein JF, Carter SD. Effects of chronic manganese (Mn3O4) exposure on selected reproductive parameters in rats. J Toxicol Environ Health 1982;9:677-87. 48. Sànchez DJ, Domingo JL, Llobet JM, Keen CL. Maternal and developmental toxicity of manganese in the mouse. Toxicol Lett 1993;69:45-52. 49. Treinen KA, Gray TJB, Blazak WF. Developmental toxicity of mangafodipir trisodium and manganese chloride in Sprague-Dawley rats. Teratology 1995;52:109-15. 50. Grant D, Blazak WF, Brown GL. The reproductive toxicology of intravenously administered MnDPDP in the rat and rabbit. Acta Radiologica 1997;38:759-69. 51. Webster WS, Valois AA. Reproductive toxicology of manganese in rodents, including exposure during the postnatal period. Neurotoxicology 1987;8:437-44. 52. Laskey JW, Rehnberg GL, Hein JF, Laws SC. Assessment of the male reproductive system in thepreweanling rat following (Mn3O4) exposure. J Toxicol Environ Health 1985;15:339-50. 53. Lown BA, Morganti JB, D’Agostino R, Stineman CH, Massaro EJ. Effects on the postnatal development of the mouse of precoception, postconception and/or suckling exposure to manganese via maternal inhalation exposure to MnO2 dust.. Neurotoxicology 1984;5:119 -31. 54. Blazak WF, Brown GL, Gray TJB, Treinen KA, Denny KH. Developmental toxicity study of mangafodipir trisodium injection (MnDPDP) in New Zealand White rabbits. Fund Appl Toxicol 1996;33:11-15. 55. Scheufler H, Schmidt R. Zur biologischen, speziell der prenataltoxischen und mutagenen Wirkung von Schwermetallen – unter besonderer Berucksichtigung von Mangan. Biol Rdsch 1983;21:25-30. 56. Vargas RC. Altos niveles de manganese en la dieta de ratas (Rattus Norvegicus albinicus). I. Efecto sobre la reproduccion. Arch Latinoam Nutr 1984;34:457-65. 57. Lauwerys R, Roels H, Genet P, Toussaint G, Bouckaert A, De Cooman S. Fertility of male workers exposed to mercury vapor or to manganese dust: A questionnaire study. Am J Ind Med 1985;7:171-6. 58. Gennart J-P, Buchet J-P, Roels H, Ghyselen JE, Ceulemans E, Lauwerys R. Fertility of male workers exposed to cadmium, lead or manganese. Amer J Epidem 1992;135:1208- 19. 59. Alessio L, Apostoli P, Ferioli A, Lombardi S. Interference of manganese on neuroendocrinal system in exposed workers. Biol Trace Elem Res 1989;21:249-53.

21

60. Mutti A, Bergamaschi E, Alinovi R, Lucchini R, Vettori MV, Franchini I. Serum prolactin in subjects occupationally exposed to manganese. Ann Clin Lab Sci 1996;26:10-17. 61. Ellingsen DG, Haug E, Gaarder PI, Bast-Pettersen R, Thomassen Y. Endocrine and

immunologic markers in manganese alloy production workers. Scand J Work Environ Health 2003;29(3):230-38.

62. Ellingsen D, Bast-Pettersen R, Hetland S, Thomassen Y. Helseundersøkelse av manganeksponerte i smelteverk – en tverrsnittsundersøkelse. Statens arbeidsmiljøinstitutt 2000: STAMI-rapport nr. 6-2000.

63. Thomassen Y, Ellingsen DG, Hetland S, Sand G. Chemical speciation and sequential extraction of Mn in workroom aerosols: analytical methodology and results from a field study in Mn alloy plants. J Environ Monit 2001:3:555-9.

64. CEN, Comité Européen de Normalisation. Arbeidsplassluft – definisjoner av partikkelstørrelse for måling av luftbårne partikler. 1993. NS-EN 481.

22