1 Grippe humaine H5N1 : Grippe humaine H5N1 : aspects cliniques et aspects cliniques et thérapeutiques thérapeutiques Christian Chidiac, Lyon
Mar 13, 2016
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Grippe humaine H5N1 : aspects Grippe humaine H5N1 : aspects cliniques et thérapeutiquescliniques et thérapeutiques
Christian Chidiac, Lyon
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Aspects cliniques de la grippe humaine H5N1 à Hong Kong, 12 cas, 1997
Yuen KY Lancet 1998;351:467-471
Non compliquée : 5 Cas sévères : 7
Age 2;6 (1-5) 28,3 (3-60)
H / F 3/2 2/5
Comorbidités 2 2
Délai admission/symptômes 2 4,1
T°C 38,8 39,3
Symptômes VRS 5 3
Sympômes VRI 0 7
Symptômes digestifs 2 4
Leucocytes 12,5 3,5
Lymphopénie 0 7
Altération hépatiques 0 5
Altérations rénales 0 3
Décès 0 5
3
Grippe H5N1 chez 10 pts, Vietnam 2003-04
Hien TT NEJM 2004;350;1179-88
Délai exposition/symptômes (j) 3,5 ± 0,54
Délai /début signes (j) 5,9 ± 1,45
H / F 6 / 4
Age (années) 13,7 ± 6,44
Toux 10/10 (100%)
Dyspnée 10/10 (100%)
Expectoration 5/10 (50%)
Diarrhée 7/10 (70%)
Température °C 39,6 ± 0,57
Fréquence respiratoire 51,7 ± 14,04
Crépitants 9/10 (90%)
Leucocytes 2280 ± 672
Lymphocytes 662 ± 271
•Pas de rash
•Pas de conjonctivite
•Décès : 8/10
•Délai décès :
•10,85 ± 4,20 j
4
5
Infection humaine à virus aviaire
Wong SSY Chest 2006;129:156-168
1980
Phoque
1995
Aviaire
1997
Aviaire
1999
Aviaire
2003
Aviaire
2003
Aviaire
2003…
Aviaire
2004
Aviaire
H7N7N = 30%
H7N7N = 1 0%
H5N1N = 1833,3%
ILI
H9N2N = 20%ILI
H5N1N = 250%ILI
H7N7N = 89
%ILI
H5N1N = ?51%
ILI, D, E
H7N3N = 2 0%ILI
USA UK HK HK NLHK Asie CN
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Grippe humaine H5N1 : cas cumulés au 30/05/06
2003-2004 2005 2006 Total Cas Décès Cas Décès Cas Décès Cas Décès Azerbaïdjan 0 0 0 0 8 5 8 5 Cambodge 0 0 4 4 2 2 6 6 Chine 0 0 8 5 10 7 18 12 Djibouti 0 0 0 0 1 0 1 0 Egypte 0 0 0 0 14 6 14 6 Indonésie 0 0 17 11 31 25 48 36 Irak 0 0 0 0 2 2 2 2 Thaïlande 17 12 5 2 0 0 22 14 Turquie 0 0 0 0 12 4 12 4 Vietnam 32 23 61 19 0 0 93 42 Total 49 35 95 41 80 51 224 127
http://www.invs.sante.fr/display/?doc=presse/2006/le_point_sur/grippe_aviaire_300506/index.html
7Adapté de WHO N Engl J Med 2005;353:1374-85
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Caractéristiques des pts H5N1 (1)Hong Kong
1997Thaïlande
2004Vietnam
2004Ho Chi Minh
2005Cambodge
2005
n 18 17 10 10 4
Age9,5 14 13,7 19,4 22
1-60 2-58 5-24 6-35 8-28
Sexe M : n (%) 8 (44) 9 (53) 6 (60) 3 (30) 1 (25)
Incubation- 4 3 - -
2 - 8 2 - 4
Clusters familiaux 1 2 1 1
Exposition volailles malades 11/16 (70) 14/17 (82) 8/9 (89) 6/6 (100) 3/4 (75)
Délai symptômes/H3 - 6 6 8
1-7 - 3-8 4-7 5-8
Adapté de WHO N Engl J Med 2005;353:1374-85
9
Caractéristiques des pts H5N1 (2)
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Thrombopénie
T > 38°C
Toux
Infiltrats
Dyspnée
Cytolyse
Mal de gorge
Expect Pur
Diarrhées
Lymphopénie
Vomissements
Douleurs Abd
Myalgies
Rhinorrées
Céphalées
Adapté de WHO N Engl J Med 2005;353:1374-85
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Synthèse• Exposition : volailles +++
• Incubation plus longue que grippe « normale »
• Fièvre élevée, et ILI +++
• Diarrhée liquidienne plus fréquente
• Symptômes respiratoires et signes radiologiques marqués
• Défaillance multiviscérale fréquente
• Délai début signes/décès : long
• Décès liés à la défaillance respiratoire
• Mortalité importante
• Résistance aux inhibiteurs de M2Adapté de WHO N Engl J Med 2005;353:1374-85
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Cytokines pro-inflammatoires : Réponse induite par H5N1 vs H1N1
Chan MCW Respiratory Research 2005; 6:135-147
IP-10
IFN-β
RANTES
IL-6
H5N1
H1N1
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Grippe humaine H5N1 : transmission
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Pas de transmission interhumaineActuellement
OMS, INVS, OIE…..
Mais
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17…Pas d’autre source de contamination identifiée
18Respect des principes
d’hygiène standardBarrière physique à partir
des malades Protections respiratoires
individuelles (PRI)
Facteurs de risque d’exposition majeur (CSHPF)
• Proximité < 2 mètres d’une personne malade– ET densité de personnes dans ce rayon de proximité– ET proportion de personnes infectées ou d’agents infectieux
dans ce rayon de proximité– ET confinement– ET absence de turn-over des personnes dans ce rayon
• Facteurs favorisant variables : atmosphère humide, température basse
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Efficacité de l’oseltamivir souche H5N1 aviaire• In vitro :
– Leneva JA, Antiviral Res 2000;48:101-15– Govorkova EA, Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2723-32.
• Expérimental : – modèle furet (Govorkova EA, 2006)– 100% de survie (dose et durée de traitement recommandées)
• Clinique : absence de données fiables pour l’évaluation– WHO (NEJM 2005) :
• Disparition du virus en 3 j de traitement• Effectif limité (25), traitement tardif, gravité : évaluation difficile
– De Jong : • 4/8 pts traités survivants• 2/4 échecs porteur résistance H274Y
– Expérience Turque :• 4/13 échecs pts traités précocément
• Challenge : optimisation de l’utilisation de l’oseltamivir
• « Frapper vite…. et fort (?) »
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Résistance adamantanes
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A/H3N2 : Résistance aux adamantanes 1994-2005
• Surveillance mondiale (OMS, CDCs)• Octobre 1994 à Mai 2005• 7000 isolats:
– H3N2 : 6524– H1N1 : 589– H1N2 : 83
• 1994-1995 : 0,4 % isolats R • 2003-2004 : 12,3 % isolats R• Asie 2003 : 61 % résistance
Bright RA Lancet 2005
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A/H3N2 : Résistance aux adamantanes 1994-2005
Bright RA Lancet 2005
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Résistance et oseltamivir
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Grippe saisonnière
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Mécanisme de résistance
Moscona A NEJM 2005;353 : 2633-2636
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Oseltamivir et résistance
• Mécanisme connu• Développement clinique• 0,4% chez l’adulte• 4% chez l’enfant• Souches moins virulente (fitness)• Pas de concordance avec la clinique• Réseau de surveillance : Neuraminidase
Inhibitors Surveillance Network
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Résistance sous traitement par oseltamivir
• 2004, Japon :– 9/50 (18%) enfants grippe A/H3N2 : R292K, N294S, ou E119V
• 2000-2001, Japon:– 7/43 (16%) enfants grippe A/H1N1: H274Y
• Posologies insuffisantes et échec d’éradication virale
• Étude US, 147 enfants (26 < 5 ans) : pas de R• Posologies adaptées au poids et supérieures
Moscona A NEJM 2005;353 : 2633-2636 MMWR 2005 80: 149-156
• Japon : 11.000.000 de traitements 2003-2004• 4/1180 (0,4%) isolats R chez pts naifs infectés. NISN
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H5N1
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H5N1 : résistance à l’oseltamivir
• Kiso M – 1fillette 14 ans, – Oseltamivir en prophylaxie et curatif,– Souche R IC50 > 763, (mut 274Y)– Guérison
• De Jong– 8 pts traités par oseltamivir– 4 survivants, virus éliminés dès J3– 4 décès : 2 isolats R (H24Y) sur 3 isolés en fin de traitement
Kiso M Lancet 2004; 264:759-65 De Jong NEJM 2005;353:2667-72