GRIPA Conf. Dr. Victoria Aramă
Evoluţia în timp a pandemiilor & epidemiilor de gripă
Inci
den
ţă
Niv
el m
ediu
d
e an
tic
orp
i în
po
pu
laţi
e
Pandemie
EpidemieEpidemie
Pandemie
Perioadă interpandemică
Epidemie
Timp în ani11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212
Incidenţa gripei (clinic patente)Nivel mediu de anticorpi anti-A HxNx în populaţieNivel mediu de anticorpi anti-A HyNy în populaţie
Populaţie ne-imunizată Pandemie
« Drift antigenic » « Shift antigenic »
Epidemii sezoniere de gripă
• Virusuri gripale A şi B• Cauzate de drift antigenic recunoaştere
deficitară a virusului de către sistemul imun• Populatie parţial imunizată, protecţie încrucişată • Survin la intervale de:
– 2 - 3 ani pt tipul A – 4 - 5 ani pt tipul B
• Localizate la o regiune / continent• Afectează 5-15 % din populaţie• Afectează cu precădere vârstânicii / persoane
tarate • Mortalitate: 0,1 %
Pandemii de gripă
• Virus gripal de tip A cu o nouă configuraţie antigenică
• Cauzate de shift antigenic : recombinare între 2 virusuri transmiterea la om a unui sub-tip animal
• Absenţa anticorpilor protectori în populaţie• 3 - 4 pandemii gripale într-un secol (10-40 ani)• Epidemie la scară mondială• Se extinde rapid pe întreg globul• Afectează 25-50 % din populaţia globului• Afectează adulţii sănătoşi• Letalitate 1/1000 – 1/10.000• H5N1: virus cu potenţial pandemic• H1N1: virus pandemic
A nu se confunda ...
Aşteptată în sezonul rece
Cazuri izolate în Asia
Ar putea apare în orice moment
Gripă sezonieră(Boală umană)
Caz uman de gripă aviară (Zoonoză)
Pandemie de gripă
(Zoonoză care evoluează ca boală umană)
Pandemii de gripă
A (H1N1) – v. aviar mutant
A (H2N2) – v. aviar-uman recombinant
A (H3N2) – v. aviar-uman recombinant
1918: “Spanish Flu” 1957: “Asian Flu” 1968: “Hong Kong Flu”
20-40 milioane decese 1-4 milioane decese 1-4 milioane decese
WHO Report on Global Surveillance of Epidemic-prone Infectious Disease. Influenza. www.who.int/emc-documents/surveil…scsrisr 200. html/Influenza/Influenza.htm.
Clasificare
RNA virus
Tip A Tip B
Influenza virus
Tip C
Influenza C virus
ORTHOMYXOVIRIDAEFamilia:
Genul:
Tip:
Rezervor:Om
Animal Om Om
Kingsbury D. W., Virology, IInd edition, New York, 1990, 1076-87
Antigeneinterne
Kingsbury D. W., Virology, IInd edition, New York, 1990, 1076-87
Structura virală (1)
Nucleocapsidă:Nucleoproteină
Matrix protein (M2)
Haemaglutinin (HA)
Neuraminidase (NA)
80 to 120 nm
Antigene de
suprafaţă
Antigenele de suprafaţă
• Glicoproteine antigenice de suprafaţă = spiculi
• Clasificarea virusului gripal A în sub-tipuri virale
• Genele care codifică HA / NA = mare labilitate genetică: – mutaţii – recombinări – deleţii – inserţii
• Hemaglutinina (HA): 16 HA
• Neuraminidaza (NA): 9 NA
Hemaglutinina (HA)
• Asigură fixarea virusului la nivelul receptorilor celulei gazdă (acid sialic)
• Permite aglutinarea hematiilor unor specii de animale
• 16 HA
• H5, H7, H9 – v. gripale aviare înalt patogene (HPAI)
Neuraminidaza (NA)
• Sialidaza
• Permite eliberarea particulelor virale nou-formate de la suprafaţa celulele epiteliale respiratorii
• Favorizează diseminarea infecţiei în tractul respirator
• 9 NA
Virusul gripal A• Virusul gripal cel mai răspândit la om şi animale
• Mare variabilitate genetică:– Mutaţii minore: gripă sezonieră (vaccin anual)– Mutaţii majore (pandemii)
• Numeroase subtipuri: 16 HA, 9 NA
• Gazdă:– Omul: H1N1, H2N2, H3N2– Păsări: H5N1– Mamifere
• Virulenţă mare
• Responsabile de marile epidemii / pandemii
• Afectează toate grupele de vârstă
H15
H14
H13
H12
H11
H10
H 9
H 8
H 7
H 6
H 5
H 4
H 3
H 2
H 1
N9
N8
N7
N6
N5
N4
N3
N2
N1
Distribuţia
sub-tipurilor de virus
gripal A în natură
Virusul gripal B• Afectează predominent omul
• Variabilitate genetică redusă
• Nu există subtipuri
• Produce rareori epidemii
• Forme clinice mai puţin severe
• Afectează predominent copiii
• Vaccinul antigripal conţine:– 2 tulpini de virus gripal A– 1 tulpină virus gripal B
Virusul gripal C
• Rezervor:– Om– Porc
• Nu există subtipuri
• Nu produce epidemii
• Forme clinice uşoare / asimptomatice
• După vârsta de 15 ani, majoritatea populaţiei are anticorpi
A = Tipul de virus gripal (A,B,C)New Caledonia = origine geografică20 = numărul tulpinii1999 = anul izolăriiH1N1 = Subtip (HA / NA)
Ex: A / New Caledonia / 20 / 99 [H1N1]
Hay A.J., Belshe B. R., Anderson E.L., Gorse G.J., Ulf Westblom T. Textbook of human virology, IInd ed., 1990:307-41
Nomenclatura OMS a tulpinilor de virus gripal
• Variaţii antigenice minore• Afectează virusurile gripale A şi B • Survin în fiecare an / la câţiva ani• Mutaţiile minore la nivelul genelor care codifică NA / HA• Modificari minore ale structurii NA sau HA (câţiva aa) • NU apare un nou subtip viral• Pot antrena epidemii anuale
A/H3N2 A/H3N2 PPopulaopulaţie viralăţie virală
MMutautaţii punctualeţii punctuale : :
Celule gazdăCelule gazdăinfectateinfectate
RNA segmentRNA segment
Afectează Afectează 1 sau mai mulţi aa1 sau mai mulţi aa
DRIFTDRIFTA/H3N2A/H3N2
Betts FR, Douglas RG, Mandell G.L., Douglas R. G., Bennett J.E., Principles and practice of infectious diseases, 3rd ed., 1990;39:1306-25
Antigenic drift
• Afectează numai virusul gripal A• Variaţii genetice majore / brutale la nivelul genelor NA / HA• La interval de 10-40 ani• Rezultă noi subtipuri virale = pandemii
Recombinare genetică: Celula gazdăCelula gazdă
infectatăinfectată"New" virus"New" virus
Hibrid genetic Hibrid genetic de de RNARNA viral viral
Rezultă un nou subtip viral: “o nouă" HA şi/sau “o nouă" NA
RNARNA de virus de virus gripal umangripal uman
RNARNA de de virus virus gripal gripal aviaraviar
SHIFTSHIFT
Antigenic shift = emergenţa unoi noi subtipuri de virusuri gripale
GRIPA UMANA SEZONIERA
• Boală acută virală foarte contagioasă• Evolutie benignă la tineri şi la persoanele fără
comorbidităţi• Morbiditate şi mortalitate mare la vârstnici şi la
bolnavii cronici• Pandemia – impact socioeconomic important• Prevenţie - vaccinare
TABLOU CLINIC (Forma comună)
• Incubaţie: 24-72 ore• Invazie brutală:
– Stare generală alterată, frisoane, febră înaltă, cefalee, mialgii
• Faza de stare:– Semne generale şi funcţionale:
» Sindrom infecţios: febră 400C, tahicardie, frisoane, astenie, anorexie
» Sindromul respirator: rinoree, durere faringolaringiană cu disfagie şi disfonie, “arsură” retrosternală, tuse seacă, dureroasă
» Sindromul algic: artralgii, mialgii, cefalee intensă frontală şi retroorbitară, fotofobie, lombalgii
– Semne fizice:» “sărace” comparativ cu “bogăţia” semnelor
funcţionale» hiperemie conjunctivală» faringe eritematos difuz» limbă saburală» raluri subcrepitante
• Evoluţie:– În forma comună vindecarea apare spontan în 4-7
zile
– Reascensiunea febrilă este rară
– Tusea şi astenia pot persista mai multe săptămâni
ALTE FORME CLINICE
La gravidă:– Vir. gripal traversează bariera placentară
– Pt. mamă: risc mare de deces (complicaţii pulmonare)
– Pt. făt: risc de avort spontan, prematuritate, malformaţii (neurologice) dacă boala survine în primul trimestru
La copil
Sub 1 an: forme asimptomatice, paucisimptomatice (45%) sau severe uneori septică
3-5 ani: simptome minime, nespecifice• Somnolenţă• Semne gastro-intestinale: dureri abdominale,
greaţă, vărsături, diaree• Febră înaltă
Peste 5 ani: apare frecvent forma tipică
La vârstnic
• Morbiditate şi mortalitate crescute
• Simptomatologie similară cu cea de la adult
• Simptomatologie agravată în caz de decompensare cardiacă sau tulburări neurologice
• Suprainfecţii bateriene respiratorii frecvente
COMPLICAŢII
Respiratorii Pneumonia virală primară (Gripa malignă)
• Rară• Frecvent mortală• Apare la câteva zile de la debutul unei gripe aparent
banale• Tabloul este cel al unui edem pulmonar cu
insuficienţă respiratorie acută• La supravieţuitori – sechele frecvent: fibroza
pulmonară• Manifestări extrarespiratorii: miocardită, pericardită,
hepatită, IR, meningoencefalită
Pneumonia bacteriană secundară
• Apare frecvent la vârstnic
• Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Sreptococcus pneumoniae, BGN (Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa), anaerobi
• Debut în ziua 5-7
• Evoluţie bifazică:» Prima fază dominată de simptomele de gripă» A-2-a fază: reascensiune febrilă, tuse
productivă, dispnee
Afectare bronşică
• Bronşita acută este complicaţia respiratorie cea mai frecventă
• Etiologia este în principal virală• Exacerbare BPCO, mucoviscidoză, astm
Otita medie acută
• Apare în 20% din cazurile de gripă A la copii• Etiologie virală sau bacteriană (Strptococcus pneumoniae)
în 1-4% din cazuri
Sinuzita acută– < 8%– Etiologie virală sau bacteriană prin suprainfecţie
Complicaţii extrarespiratorii• Miozita (mai ales la copii)• Cardiace: miocardită, pericardită, • Neurologice: meningită, meningoencefalită,
poliradiculonevrită, sindrom Reye
DIAGNOSTIC
• Contact, incubaţie, date epidemiologice
• Elemente paraclinice:– Hemogramă: N/ leuconeutropenie/ leucocitoză cu
granulocitoză (chiar în absenţa suprainfecţiei)
– Radiografia pulm: N/ pneumonie atipică/ infiltrate limitate sau micronodulare, opacităţi în bandă
- Diagnostic de certitudine:
- Examenul direct din prelevate:
- detectarea antigenelor virale prin ELISA sau IF
- Detectarea fragmentelor de genom prin RT-PCR
- Serologia:
- RFC, Reacţia de inhibare a hemaglutinării (se practică câte 2 determinări la interval de 2 săpt. pentru a verifica creşterea titrului de anticorpi în dinamică: titru x 4)
- Cultura celulară
Diagnostic diferenţial
• Cu alte infecţii virale:– Virusul respirator sinciţial– Adenovirus– Enterovirus– Mycoplasme, Chlamidia, Coxiella– SARS-CoV (sd respirator acut sever)
Virusuri gripale aviare • Virusuri gripale tip A
• Afectează toate speciile de păsări sălbatice / domestice
• Pot afecta mamifere acvatice / terestre / om
• Nivelul de patogenitate este determinat genetic:– Low pathogenic aviar influenza (LPAI): H1 - H16 – Highly pathogenic aviar influenza (HPAI): H5 şi H7
Virusuri gripale aviare - rezervor natural
• Păsări sălbatice acvatice migratoare: raţe, gâşte, pescăruş:– Infecţie asimptomatică
– Sursă de infecţie pt păsările domestice
– 2005: H5N1- infecţie letală la păsările sălbatice din Asia
– Rol esenţial în propagarea H5N1 către Europa, Afria şi OM
Virusuri gripale aviare – gazde naturale
• Păsări domestice: – Raţă, pui, curcan, fazan, prepeliţă, bibilică– Contagiozitate mare fecal-orală – Forme simptomatice: benigne / severe
• Mamifere acvatice: foca, morsa• Mamifere terestre: porc, cal, tigru, leopard, pisica• Om
H5N1 - Istoria actuală • Se află în desfăşurare cea mai mare / extinsă epizootie
H5N1
• A început în 1997 – Hong Kong
• 2003: Asia de SE – 9 ţări:– Coreea, Vietnam, Japonia, Thailanda, – Cambodgia, Iao, Indonezia, China, Malaezia
• Decembrie 2005 – extindere în afara Asiei:– Federaţia Rusă, Turcia, România, Ukraina, Croaţia
• Februarie – aprilie 2006 - extindere masivă:– Africa, Europa, Orientul Mijlociu
H5N1- Transmitere între păsări
• Păsările excretă virus prin: fecale/secreţii resp
• Cale: fecal - orală / aerosoli
• Contact direct între păsări
• Indirect: ingestia de apă / alimente contaminate
• Poartă de intrare: conjunctiva / mucoasa respiratorie
• Extinderea infecţiei de la o crescătorie la alta:– Deplasarea păsărilor– Personal : haine / încălţăminte contaminate cu dejecte
păsări – Vehicule, echipamente, hrană
H5N1 - Transmitere de la păsări la om
• Omul se infectează accidental: – contact apropiat (< 1m) / prelungit / repetat cu păsări
bolnave/moarte
• Secreţii respiratorii, materii fecale, pene (aerosoli):– contaminare directă = manipularea păsărilor infectate– contaminare indirectă: suprafeţe / mâini contaminate cu
dejecţii de păsări infectate
• Carne / ouă insuficient preparate termic
SĂRĂCIA, PROMISCUITATEA, COABITARE OM-PĂSĂRI
China de Sud: punctul de plecare al tuturor pandemiilor
Grupe populaţionale la risc
• Profesii care presupun contact cu păsări:– Păsări sălbatice: vânători, ornitologi– Păsări de companie: pieţe de păsări– Crescătorii de păsări: personal avicol / veterinari– Abatoare / măcelării / bucătarii
• Contact ne-profesional cu păsări (risc redus)
• Personal medical / laborator
Gripa aviară la om
• Incidenţa reală = necunoscută = subestimată:– Numai cazurile spitalizate / confirmate– Cazuri subclinice / asimptomatice ? – Cazuri atipice: encefalopatie/diaree fără semne respiratorii ?
• Afectează predominent copii/adulţi sănătoşi
• Intervalul mediu între debut - spitalizare = 3 - 8 zile
Incubaţie
– Incubaţie medie: 2- 8 zile (OMS: 7 zile)– Incubaţie maximă: 17 zile– Mai lungă decât în gripa umană sezonieră
Debut brutal
– Febră înaltă > 380C (94–100% cazuri)– Cefalee / mialgii (30–50% cazuri)– Pneumonie: tuse/dispnee/crepitante (67-100%)– Afectare căi aeriene superioare (50-60%)– Diaree apoasă, vărsături, colici abdominale (30-50%)– Epistaxix / gingivoragii– Foarte rar – conjunctivita (# H7)– Excepţii:
• 2 pacienţi Vietnam: encefalită acută - fără semne respiratorii• 1 pacient Thailanda: febră + diaree - fără semne respiratorii
Perioada de stare
• Agravarea pneumoniei virale bilaterale primare:– Sindrom detresă respiratorie acută (ARDS) - 5 zile (1 -
16 zile)– Fără semne de suprainfecţie bacteriană - absenţa
răspunsului la AB
• Insuficienţă multiorganică:– Insuficienţă renală – Citoliză hepatică (> 50% din cazuri)– Dilataţie cardiacă cu tahiaritmii supraventriculare– Leucopenie cu limfopenie (> 50% din cazuri)– Trombocitopenie (> 50% din cazuri)– CIVD
Radiologic• Modificarile Rx apar după 7 zile (3-17 zile)
• Infiltrate alveolare segmentare / lobare cu bronhogramă aerică– Difuze– Multifocale – Bilaterale– Aspect de ”sticlă mată”
• Infiltrate interstiţiale
• Rareori: revărsat pleural
Evoluţie• Mortalitate:
– 50% la pacienţii spitalizaţi / confirmaţi– Mai mare la copii şi adulţi tineri– Thalilanda: mortalitate 90% la subiecţii <
15 ani
• Decesul survine: – Medie: 9 - 10 zile după debut – Limite: 6 - 30 zile
• Cauza de deces: insuficienţă respiratorie acută
Epidemiologia epidemiei de gripă 2009 cu noul virus gripal A (H1N1)
• Rezervorul de virus: omul • « Agentul de transmitere », principalul
vector de răspândire a virusului a fost reprezentat nu de animale sau păsări, ci de avioane (turism)
• Sezonalitate: epidemia de gripă din 2009 s-a declanşat, conform comunicatului mexican la OMS, in martie
• Masa receptivă: populaţia sub 40 de ani
A 2009 H1N1 – istoria pandemiei
26 Aprilie • H1N1/09 primele raportări ale US şi Mexic ale “gripei porcine” originea fiind necunoscută
• Transmitere interumană
27 Aprilie • OMS Faza 4 a alertei pandemice
29 Aprilie • Faza 5 a alertei pandemice
30 Aprilie • 57 cazuri, 8 decese raportate în 8 ţări
29 Mai • 15.510 cazuri, 99 decese în 53 ţări
11 Iunie • OMS declară Faza 6 a alertei pandemice
29 Iunie • 70,983 cazuri, 311 decese în 116 ţări
6 Iulie • 94,512 cazuri, 429 decese în 135 ţări
11 Oct • >399.232 cazuri confirmate şi 4.735 decese
17 No • >414.945 cazuri confirmate şi 7.092 decese
A 2009 H1N1 efecte la alte grupuri de risc
Boli cronice respiratorii Boli metabolice1
Adulţi cu comorbidităţi
1. ECDC INTERIM RISK ASSESSMENT. Pandemic H1N1 2009 Update 25 September 2009.
Alte grupuri de risc
Mai probabil să dezvolte boală severă în urma infecţiei cu H1N1
Riscul este de 4 ori mai mare să facă boală severă1
Femei gravide
Gripa pandemică (H1N1) vs gripa sezonieră vs gripa H5N1 la om
Gripa pandemică (H1N1) 2009
Gripa sezonieră Gripa aviară (H5N1)
Tulpina A/California/07/2009 V gripal A (H1N1, H3N2) V gripal B
H5N1
Alerta pandemica
6 NA 3
Grupuri la risc patologie subiacenta,
copii si adolescenti,
gravide,
obezi
Patologie subiacentă, foarte tineri şi foarte vârstnici
Adolescenţi, adulţi tineri
Transmitere Transmitere aeriana interumana
Transmitere aeriană interumană
Contact cu păsări infectate
Semne si simptme
Simptome tipice de gripă, vărsături, greaţă, diaree
Simptome tipice de gripă
Febră înaltă, diaree, vărsături, dureri abdominale, toracice, afectare respiratorie severă, MSOF
Rata de atac (%) 20−30 (EU; Aus; NZ) 5−15 Foarte scazută
Spitalizare (%) 9 1.2 96
Mortalitate (%) 0.1−1.2% 0.1 ~60
Rolul antiviralelor in gripa sezonieră
• Terapia antivirala precoce (primele 48 h):– Noua optiune terapeutica in gripa– Scaderea intensitatii / duratei simptomelor– Scaderea incidentei complicatiilor– Scaderea absenteismului profesional / scolar
• Chimioproflaxia gripei:– Vaccinarea antigripala = principala metoda profilactica – Chimioprofilaxia:
• ”Adjuvant” al vaccinarii la grupele la risc pentru forme severe• Pacientii cu contraindicatii pentru vaccinul antigripal
Antivirale active pe virusuri gripale
• Inhibitorii proteinei M2:– Amantadina – Rimantadina
• Inhibitori de neuraminidaza:– Oseltamivir po– Zanamivir inhal, iv– Peramivir iv
• Ribavirina aerosoli, iv
Inhibitori ai proteinei M2
• Amine triciclice / Anti-parkinsoniene– Amantadina (Mantadix, Viregyt, Simmetrel)– Rimantadina (Roflual, Flumadine)
• Spectru: virusurile gripale de tip A
• Mecanism: – Impiedica decapsidarea / eliberarea ARN viral
in celula infectata
Amantadina / Rimantadina
• Curativ:– In primele 24 - 48 h de boala– Posologie: 200 mg/zi x 5 zile– Indicatii: pacienti la risc pentru forme severe:
• Vaccinati• Nevaccinati
• Profilactic:– Posologie:
• < 65 ani: 100 mg x 2 / zi• > 65 ani: 100 mg x 1 /zi
– Durata:• 8-10 zile - contact infectant intrafamilial• 4 - 6 sapt (toata durata epidemiei) – contact in colectivitati batrani
Amantadina / Rimantadina
• Selectare rapida de tulpini virale rezistente
• Reactii adverse importante la varstnici:– Neurologice– Gastrointestinale
• Interactiuni medicamentoase frecvente
Inhibitori de neuraminidaza (INA)
• Neuraminidaza (NA):– Glicoproteina virala de suprafata– Favorizeaza eliberarea virionilor nou formati si diseminarea lor in
arborele respirator
• Inhibitorii de neuraminidaza (INA):– Impiedica elibirarea virionilor nou formati din celulele infectate
• Spectru: virusurile gripale A si B
• Nu influenteaza raspunsul imun al gazdei
Patrunderea virusului In celula
INA impiedica eliberarea virionilor din celula infectata
Neuraminidaza favorizeaza
eliberarea virionilor
Replicarea ARN viral in nucleu
INA – mecanism de actiune
Oseltamivir (Tamiflu)• Prezentare:
– 1 cp = 75 mg– Suspensie orala pediatrica (12 mg / ml)
• Curativ (in primele 36 h de la debut):– Beneficii:
• Reduce durata bolii• Scade severitatea / mortalitatea / rata de spitalizare• Reduce cu 50% incidenta complicatiilor secundare• Scade consumul de antibiotice• Reduce absenteismul profesional
• Profilactic (in primele 48 h de la contactul infectant):– Previne gripa la 70% din indivizii expusi– Vaccin + oseltamivir = protectie 92%
• Reactii adverse minore (greata si varsaturi)
Zanamivir (Relenza)
• Prezentare: pulbere pentru inhalatii (5 mg / doza)
• Curativ:– in primele 48 h de la debut– dupa varsta de 7 ani– Indicatii: grupe la risc pt forme severe– Posologie: 2 inhalatii a 5 mg x 2 /zi x 5 zile
• NU profilactic
• Reactii adverse:– Bronhospasm (1 / 1000 – 1/ 10.000 cazuri)– Greata, varsaturi
• Contraindicatii:– Astm bronsic– BPOC
Vaccin antigripal sezonier (1)
– Virus inactivat– Preparat pe ouă de găină embrionate– Compoziţia este stabilită anual de OMS în funcţie de
datele epidemiologice şi virusologice mondiale– Rata de prevenţie a bolii – 70-90%– Mai puţin eficient la vârstnici (totuşi scade rata
complicaţiilor)
Vaccin antigripal sezonier (2)
– Posologie: » 0,5 ml la adulţi » 0,25 ml la copiii < 10 ani
– s.c. profund sau i.m. la copil– De administrat toamna, cu un eventual rapel în cursul iernii– Ac apar în 10-15 zile şi persistă 9 - 12 luni– Toleranţă bună– Reacţii adverse:
» Reacţii locale» Curbatură febrilă (5 zile)» Alergii (în caz de hipersensibilizare la proteinele
din ou)
Vaccin împotriva gripei sezoniere (3)
• Efecte adverse ale vaccinului:– Frecvente (1-10%)
• Locale : durere. edem., eritem• Generale : stare de rău, cefalee, febră, mialgii
– Rare• Sindromul Guillain-Barré
• Contra-indicaţii :– Alergie la ou– Reacţie alergică severă la o vaccinare anterioară
• Sindromul Guillain - Barré = complicaţie excepţională a gripei sezoniere : Incidenţă obişnuită : 2,8 cazuri la 100.000 locuitori După gripa sezonieră : 4 - 7 cazuri la 100.000 de persoane cu gripă Excesul de risc atribuit vaccinării împotriva gripei sezoniere : 1 caz la un
milion de persoane vaccinate76