Glycolysis Slides

Μεταβολισµός σακχάρων

Είσοδος φρουκτόζης και γαλακτόζης σε µονοπάτιαµεταβολισµού της γλυκόζης

Κύρια µονοπάτια µεταβολισµού της γλυκόζης

Μερικές από τις τύχες της γλυκόζης

ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ

γλυκόζη 2 πυροσταφυλικό

2 ATP

Tα στάδια της γλυκόλυσης

1. ∆έσµευση και αποσταθεροποίησητης γλυκόζης

2. Παραγωγή 2 µορίων 3C

3. Παραγωγή ATP

…………………………………………………….

……………………………………………………

1

2

3

Η εξοκινάση δεσµεύει γλυκόζη µέσα στα κύτταρα αρχίζοντας τη γλυκόλυση

Επαγώµενη προσαρµογή στην εξοκινάση : παρουσία γλυκόζης οι λοβοί τηςεξοκινάσης περιβάλλουν το υπόστρωµα πλησιάζοντας ο ένας τον άλλον

Απουσία γλυκόζης

Παρουσία γλυκόζης

∆οµή της ισοµεράσης των φωσφορικών τριοζών: δοµικό µοτίβο «βαρέλι αβ»που συναντάται επίσης στην αλδολάση, ενολάση και κινάση του πυροσταφυλικού

8 παράλληλες β-αλυσίδες

Ενεργό κέντρο

8 α-έλικες

Καταλυτικός µηχανισµός της ισοµεράσης των P-τριοζών

Το Glu 165 µεταφέρει 1 H+ µεταξύ των ανθράκων µε τη βοήθεια της His 95

∆οµή της αφυδρογονάσης της 3-P γλυκεραλεύδης

Cys 149

Καταλυτικός µηχανισµός τηςαφυδρογονάσης της 3-P γλυκεραλδεύδης

His 176

Σχηµατισµός ATP από 1,3-διPγλυκερικό

Παραγωγή επιπρόσθετης ATP και σχηµατισµός πυροσταφυλικού

Σύνολο των αντιδράσεων της γλυκόλυσης

∆ιάφορες τύχες του πυροσταφυλικού: Η αναγέννηση του NAD+ (1 και 2) κατα την αναγωγήτου πυροσταφυλικού προς γαλακτικό (άνθρωπο και µικροοργανισµοί) ή αιθανόλη

(µικροοργανισµοί) συντηρεί τη συνεχιζόµενη δραστικότητα της γλυκόλυσης κάτω απόαναερόβιες συνθήκες. Πολύ περισσότερη ενέργεια εξάγεται αεροβίως µέσω του κύκλου του

κιτρικού οξέος και της αλυσίδας µεταφοράς ηλεκτρονίων (3).

23

1

Εντοπισµός των βηµάτων τουισοζυγίου οξειδοαναγωγής

Χρειάζεται αναγέννηση του NAD+

Στον άνθρωπο διαιτητική ανάγκη νιασίνης (βιταµίνη)

Η αναγέννηση του NAD+ κατά την αναγωγήτου πυροσταφυλικού προς γαλακτικό συντηρείτη συνεχιζόµενη δραστικότητα της γλυκόλυσηςκάτω από αναερόβιες συνθήκες

Στους ζυµοµύκητες και άλλους µικροοργανισµούς

Σηµεία εισόδου γαλακτόζης και φρουκτόζηςστη γλυκόλυση

Μεταβολισµός της γαλακτόζης

Μεταβολισµός της γαλακτόζης

στους ιστούς

στο αίµακαι τα ούρα

ΚαταρράκτηςΜη αναστρέψιµηνοητική καθυστέρηση

Μεταβολισµός της γαλακτόζης

- γαλακτοζαιµία

∆ηµιουργία καταρράκτη από την παραγωγή γαλακτιτόλης

∆υσανεξία στο γάλα: ανεπάρκεια λακτάσης

Μεταβολισµός της φρουκτόζης

Μετατροπή της γλυκόζης σε φρουκτόζηµέσω της πορείας των πολυαλκοολών

Μετατρέπει και την γαλακτόζη σε γαλακτιτόληστο φακό του µατιού. Οταν η συγκέντρωση γλυκόζηςκαι γαλακτόζης είναι αυξηµένες στο αίµα, τότε οι αντίστοιχεςπολυόλες συγκεντρώνονται στον φακό και αυξάνουν τηνωσµοτική πίεση

hexokinase

Km

Km

Κυρίως στο ήπαρ

Πολύ αργές κινητικές σε µυς και ήπαρκαι µεγαλύτερες σε λιπώδη ιστό

Φρουκτοζουρία

∆υσανεξίαφρουκτόζης

Μεταβολισµός της φρουκτόζης

Μεταβολισµός της φρουκτόζης

Η γλυκολυτική πορεία ελέγχεται αυστηρά

• Η ταχύτητα της µετατροπής της γλυκόζης σε πυροσταφυλικόρυθµίζεται και ελέγχει την παραγωγή ATP και δοµικών µονάδων γιααντιδράσεις βιοσύνθεσης.

• Τα ένζυµα που καταλύουν µη αντιστρεπτές αντιδράσεις (εξοκινάση, φωσφοφρουκτοκινάση, κινάση του πυροσταφυλικού) αποτελούνδυνητικές θέσεις ελέγχου.

• Οι ενζυµικές δραστικότητες ρυθµίζονται:– Με αντιστρεπτό αλλοστερικό έλεγχο (απαιτούνται χιλιοστά του sec)– Με οµοιοπολική τροποποίηση (φωσφορυλίωση, απαιτούνται sec)– Με ρύθµιση της µεταγραφής (απαιτούνται ώρες)

Η φωσφοφρουκτοκινάση είναι το καθοριστικό ένζυµοστον έλεγχο της γλυκόλυσης

∆οµή της φωσφοφρουκτοκινάσης

Τετραµερές 4 πανοµοιότυπωνυποµονάδων

Αλλοστερική ρύθµιση της φωσφοφρουκτοκινάσης

κιτρικό

AMP

Η γλυκόλυση (Α) διεγείρεται όταν το ενεργειακό φορτίο µειώνεται δηλ. όταν ο λόγος ATP/AMP µικραίνεικαι (Β) αναστέλλεται όταν τα βιοσυνθετικά πρόδροµα µόρια (π.χ. κιτρικό) είναι άφθονα.

Ενεργοποίηση της φωσφοφρουκτοκινάσης από τη 2,6-διP φρουκτόζη

Ενα ρυθµιζόµενο διλειτουργικό ένζυµο συνθέτει και αποικοδοµεί τη 2,6-διP φρουκτόζη

∆οµή των περιοχών τουδιλειτουργικού ενζύµουΦωσφοφρουκτοκινάση 2

∆ραστικότητα κινάσης, φωσφοφρουκτοκινάση 2 (PFK2) και δραστικότητα φωσφατάσης, φωσφατάση 2 της διφωσφορικής φρουκτόζης (FBPάση 2)

Ελεγχος της σύνθεσης και της αποικοδόµησης της 2,6-διP φρουκτόζης

Επάρκεια της 6-P φρουκτόζης οδηγείσε υψηλότερη συγκέντρωση F-2,6-BP,η οποία µε τη σειρά της διεγείρει τηΦωσφοφρουκτοκινάση

Η φωσφορυλίωση εµποδίζειτην κατανάλωση γλυκόζης απότο ήπαρ όταν η ποσότητά τηςείναι µικρή και χρειάζεται σεάλλα όργανα

Μια τέτοια διεργασία καλείταιδιέγερση από πρόδροµο µόριο

Ελεγχος της καταλυτικής δραστικότητας της κινάσης του πυροσταφυλικού

γλυκαγόνηΡύθµιση µε οµοιοπολική

τροποποίηση

Αλλοστερική ρύθµισηΗ φωσφορυλίωση εµποδίζει την

κατανάλωση γλυκόζης απότο ήπαρ όταν η ποσότητά τηςείναι µικρή και χρειάζεται σε

άλλα όργανα

Μια οικογένεια µεταφορέων επιτρέπει στη γλυκόζη να εισέρχεται και να εξέρχεται από τα ζωικά κύτταρα

Μοντέλο µεταφορέα γλυκόζης των θηλαστικών

Μια οικογένεια µεταφορέων επιτρέπει στη γλυκόζη να εισέρχεται και να εξέρχεται από τα ζωικά κύτταρα

Καρκίνος και γλυκόλυση

Οι όγκοι εµφανίζουν αυξηµένους ρυθµούςστην πρόσληψη της γλυκόζης.

Καθώς οι συµπαγείς όγκοι µεγαλώνουν, είναι ανίκανοι να οξυγονωθούν αποτελεσµατικά,δηλαδή εµφανίζουν υποξία.

Η γλυκόλυση γίνεται περισσότερο αποτελεσµατικήαπό τη δράση του παράγοντα µεταγραφής πουεπάγεται από την υποξία (HIF-1), ο οποίος αυξάνειτην έκφαση των περισσοτέρων γλυκολυτικώνενζύµων και µεταφορέων της γλυκόζης. Ετσι, δίνεταιη δυνατότητα στον όγκο να επιβιώσει έως ότουεπιτευχθεί η αγγειογένεση

Ο HIF-1 διεγείρει την ανάπτυξη των όγκων αυξάνοντας την έκφραση σηµατοδοτικών µορίων, όπως είναι ο παράγοντας του αγγειακού ενδοθηλίου (VEGF), που διευκολύνουν την αύξησητων αιµοφόρων αγγείων