EE - EP1817300 B1
Glutamaadi retseptorite võimendajad
Käesolev patenditaotlus põhineb USA varasemal patendil seerianumbriga
60/630 060, mis esitati 22. novembril 2004.
Käesoleva leiutisega pakutakse välja valemi I ühend, seda sisaldavad
ravimkoostised ja nimetatud ühendi rakendamiseks sobivad meetodid, nagu ka 5
meetodid valemi I ühendi ja selle vaheühendite valmistamiseks.
TEHNIKA TASE
Eksitatoorne aminohape L-glutamaat (nimetatud siin mõnikord ka lihtsalt
glutamaadiks) vahendab läbi oma paljude retseptorite enamust imetaja
kesknärvisüsteemis (KNS) toimuvast eksitatoorsest neurotransmissioonist ja on 10
kaasatud ka mitmetes perifeerse närvisüsteemi (PNS) radades. Eksitatoorsed
aminohapped, k.a glutamaat, omavad olulist füsioloogilist tähtsust, olles hõlmatud
erinevates neuroloogilistes, füsioloogilistes ja psühhiaatrilistes protsessides,
näiteks sünaptiline plastilisus, motoorika juhtimine, hingamine, kardiovaskulaarne
regulatsioon, aistingud ja emotsionaalsed reageeringud. 15
Glutamaat avaldab oma toimet vähemalt kahe erineva retseptoriklassi kaudu. Üks
klass koosneb glutamaadi ionotroopsetest (iGlu) retseptoritest, mis toimivad
ligandi poolt kontrollitavate ioonikanalitena. Arvatakse, et glutamaat reguleerib iGlu
retseptorite aktiveerimise kaudu kiiret neuronaalset transmissiooni KNS kahe
ühenduva närviraku sünapsis. Teiseks üldiseks retseptoritüübiks on G-valk või 20
teine informatsiooni saatmisega seotud glutamaadi „metabotroopne“ (mGlu)
retseptor. Tundub, et mõlemad retseptori tüübid ei vahenda ainult piki
eksitatoorseid radasid toimuvat tavapärast sünaptilist transmissiooni, vaid
osalevad samuti sünaptiliste ühenduste modifikatsioonides arengu ja kogu eluaja
vältel. Schoepp, Bockaert ja Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 25
(1990); McDonald ja Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).
mGlu retseptorid kuuluvad G-valguga liidetud retseptorite (GPCR) perekonna C
klassi. See GPCR perekond, mis hõlmab samuti kaltsiumituvastusretseptoreid,
GABAB retseptoreid ja aistinguretseptoreid, on unikaalne, kuna efektorid
EE - EP1817300 B1 2
seonduvad retseptorvalgu amino-otsaga, transleerides signaali läbi
transmembraani segmentide retseptori/G-valgu vahelisi vastasmõjusid kasutades
intratsellulaarsesse maatriksisse. Ozawa, Kamiya and Tsuzuski, Prog. Neurobio.,
54, 581 (1998). On demonstreeritud, et retseptorid lokaliseeritakse kas eel- ja/või
järeltsünaptiliselt, kus need saavad vastavalt reguleerida neurotransmitteri 5
vabanemist (glutamaat või muud neurotransmitterid) või moduleerida
neurotransmitterite järelsünaptilist reageeringut.
Hetkel eksisteerib kaheksa tuvastatud, kloonitud ja määratud järjestusega mGlu
retseptorit. Need kaheksa retseptorit on täiendavalt alljaotatud, tuginedes nende
aminohappejärjestuse homoloogiale, nende võimele teatud signaali 10
transduktsioonimehhanisme mõjutada ja nende teada olevatele farmakoloogilistele
omadustele. Ozawa, Kamiya ja Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998). Näiteks
teatakse, et I rühma mGlu retseptorid (k.a mGlu1 ja mGlu5) aktiveerivad läbi Gαq-
valkude fosfolipaasi C (PLC), põhjustades seeläbi suurenenud fosfoinositiidide
hüdrolüüsi ja intratsellulaarse kaltsiumi mobilisatsiooni. On teada mitmed I rühma 15
mGlu retseptoreid aktiveerivad ühendid, k.a DHPG, (+/-)-3,5-
dihüdroksüfenüülglütsiin. Schoepp, Goldworthy, Johnson, Salhoff ja Baker, J.
Neurochem., 63, 769 (1994); Ito, et al., Neurorep., 3,1013 (1992). II mGlu
retseptorite rühm koosneb kahest erinevast retseptorist - mGlu2 ja mGlu3
retseptorid. Mõlemad retseptorid on läbi Gαi-valgu aktiveerimise negatiivselt 20
adenülaattsüklaasiga seotud. Need retseptorid saab aktiveerida rühmaselektiivse
ühendiga nagu (1S,2S,5R,6S)-2-aminobitsüklo[3.1.0]heksaan-2,6-dikarboksülaat.
Monn, et al., J. Med. Chem., 40, 528 (1997); Schoepp, et al., Neuropharmacol.,
36, 1 (1997). Sarnasel viisil on ka III rühma mGlu retseptorid (k.a mGlu4, mGlu6,
mGlu7 ja mGlu8) läbi Gαi adenülaattsüklaasiga negatiivselt seotud ja 25
aktiveeritakse potentsiaalselt L-AP4 (L-(+)-2-amino-4-fosfonobutüürhappega).
Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994).
Tuleks täheldada, et paljud saadaval olevatest farmakoloogilistest vahenditest ei
ole ideaalsed, kuna need ristreageerivad mitte ainult mGlu retseptorite rühma
retseptoritel, vaid omavad sageli samuti mõningast aktiivsust mGlu retseptori 30
rühmade vahel. Näiteks arvatakse, et ühendid nagu 1S,3R-ACPD või (1S,3R)-1-
aminotsüklopentaan-trans-1,3-dikarboksüülhape aktiveerivad sõltuvalt kasutatava
EE - EP1817300 B1 3
doosi suurusest kõiki I, II ja III rühma mGlu retseptoreid, samas kui ühendid nagu
1S,3S-ACPD või (1S,3S)-1-aminotsüklopentaan-trans-1,3-dikarboksüülhape on
selektiivsemad II rühma retseptorite (mGlu2/3) suhtes võrreldes I rühma (mGlu1/5)
või III rühmaga (mGlu4/6/7/8). Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994). Hetkel
eksisteerib väga vähe näiteid ainetest, mis on selektiivsed mGlu retseptorite 5
suhtes. Schoepp, Jane ja Monn, Neuropharmacol., 38, 1431 (1999).
On muutunud järjest selgemaks, et eksisteerib seos glutamaadi vabanemise
muutustest või postsünaptilise retseptori aktiveerimise muutustest tingitud
eksitatoorsete aminohappe retseptorite, k.a glutamaatergiline süsteem,
modulatsiooni ja mitmete erinevate neuroloogiliste, psühhiaatriliste ja 10
närvipõletikke hõlmavate häirete vahel. Vaadake näiteks Monaghan, Bridges ja
Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29,365-402 (1989); Schoepp ja Sacann,
Neurobio. Aging, 15, 261-263 (1994); Meldrum ja Garthwaite, Tr. Pharmacol. Sci.,
11, 379-387 (1990). Sellise glutamaadi väärtalituse meditsiinilised tagajärjed
muudavad nende neuroloogiliste protsesside vähendamise oluliseks 15
terapeutiliseks eesmärgiks.
Potentsiaalseteks lokaalseteks vahendajateks on leukotrieenid, mis omavad olulist
tähtsust põletikulistes ja allergilistes reageeringutes, k.a artriit, astma, psoriaas ja
trombootilised haigused. Leukotrieenid on hargnemata ahelaga eikosanoidid, mida
toodetakse mitmetes rakutüüpides arahhidoonhappe oksüdeerimisel 20
lipogeneesiga; rakutüüpide näideteks on eosinofiilid, neutrofiilid, nuumrakud,
leukotsüüdid ja makrofaagid. Hetkel eksisteerib tsüsteinüül-leukotrieenide jaoks
kaks määratletud A klassi GPCR retseptorit (CysLT1 ja CysLT2), mis
aktiveeritakse ja mille põletikueelseid toimeid vahendatakse leukotrieenide LTC4,
LTD4 ja LTE4 poolt. Iga CysLT retseptoril esineb erinevates kudedes ja seondub 25
erinevate füsioloogiliste reageeringutega. Leukotrieenil LTD4 on võrreldes muude
leukotrieenidega samuti kõrgem afiinsus CysLT1 retseptori suhtes. Back, M. Life
Sciences 71, 611-622, (2002). Leukotrieenid ja eriti LTD4 ning selle retseptor
CysLT1 osalevad hingamisteede ja allergiliste haiguste nagu astma patogeneesis,
soodustades bronhokonstriktsiooni, lima eritumist ja eosinofiilide ümberasetumist. 30
Seega omavad leukotrieenid olulist rolli astma patogeneesis. Pöördelise
tähtsusega kliiniliste katsete käigus, kus suukaudselt manustatavad LTD4
EE - EP1817300 B1 4
retseptori antagonistid tekitasid astmahaigetel patsientidel selgeid terapeutiliselt
positiivseid ilminguid, on saadud vettpidavaid tõendeid leukotrieenide olulisuse
kohta astma korral. Need positiivsed tulemused võimaldavad klassikaliste
astmaravimite nagu kortikosteroidide kasutamise vähendamist. Kemp, J.P., Amer.
J. Resp. Medi. 2, 139-156, (2003). 5
Arvukad uuringud kinnitavad samuti leukotrieenide olulisust allergiliste häirete
käigus. Pärast allergeeni poolt tekitatud ärritust tuvastati allergilise nohuga
patsientide nasaalses loputuslahuses märgatav LT kontsentratsiooni suurenemine
nii varajases kui ka hilises faasis. Creticos, P.S., S.P. Peters, N.F. Adkinson, R.M.
Naclerio, E.C. Hayes, P.S. Norman, L.M. Lichtenstein, N. Eng. J. Med. 310:1626 10
(1984). Lisaks on ravi kliiniliselt efektiivsete antihistamiinide nagu aselastiiniga
demonstreerinud tsüsteinüül-leukotriinide moodustumise vähenemist, luues
korrelatiivse suhte allergilise reaktsiooni sümptomite ja leukotrieeni
moodustumistaseme ja seeläbi CysLT retseptori aktivatsiooni vahel. Achterrath-
Tuckermann, U., Th. Simmet, W. Luck, I. Szelenyi, B. A. Peskar, Agents and 15
Actions 24:217, 1988; Shin, M. H., F. M. Baroody, D. Proud, A. Kagey-Sobotka, L.
M. Lichtenstein, M. Naclerio, Clin. Exp. Allergy 22:289, 1992.
USA patendis nr. 6 194 432 B1 avaldatakse meetod leukotrieeni antagonistidest
ravimite kasutamiseks korduvate primaarsete peavalude, k.a migreenist tingitud
peavalud, ennetamiseks ja ravimiseks. 20
USA patendis nr. 5 977 177 avaldatakse teatud asendatud fenüüli derivaadid, mis
on endoteliini modulaatoriteks ja seeläbi kasulikud paljude erinevate haiguste, k.a
astma, ravimiseks.
USA patendis nr. 4 853 398 avaldatakse teatud asendatud benseeni derivaadid
kui leukotrieenide selektiivsed antagonistid, mis on kasulikud allergiliste häirete 25
nagu astma ravimiseks.
Euroopa patendiavalduses nr. EP 28063 A1 ja ÜK patendiavalduses nr. GB
2058785 avaldatakse teatud fenooli derivaadid, mis on anafülaksia aeglaselt
reageeriva aine antagonistideks ja seeläbi kasulikud astma, heinapalaviku ja
nahahaiguste ravimid. 30
EE - EP1817300 B1 5
Brown, F. J. et al. avaldab teoses J. Med. Chem. 32, lk 807-826 (1989) teatud
hüdroksüatsetofenooni derivaadid, mis on leukotrieenide antagonistid ja omavad
seega tähtsust astma ravimisel.
Rahvusvahelises patendiavalduses nr. WO 2001056990 A2 ja USA patendis nr.
6 800 651 B2 avaldatakse teatud püridiini derivaadid, mis on glutamaadi 5
metabotroopse retseptori funktsiooni võimendajad; täpsemalt, avaldatakse mGlu2
retseptori funktsiooni võimendajad, mis on kasulikud paljude erinevate seisundite
ravimiseks, näiteks ängistus ja migreenist tingitud peavalu.
Rahvusvahelises patendiavalduses nr. WO 2004018386 A2 ja Pinkerton, A. B. et
al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, lk 5329-5332 (2004) avaldatakse teatud 10
atsetofenooni derivaadid, mis on glutamaadi retseptori funktsiooni võimendajad;
täpsemalt, avaldatakse mGlu2 retseptori funktsiooni võimendajad, mis on
kasulikud paljude erinevate haiguste ravimiseks, näiteks ängistus, skisofreenia ja
migreenist tingitud peavalu.
Hiljuti avaldas Pinkerton, A. B. et al. teoses Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, lk 5867-15
5872 (2004) teatud 4-tiopüridüül-atsetofenooni derivaadid, mis on glutamaadi
retseptori funktsiooni võimendajad; täpsemalt, tegemist on mGlu2 retseptori
funktsiooni võimendajatena, mis on kasulikud KNS häirete ravimiseks, näiteks
ängistus, skisofreenia ja epilepsia.
Käesoleva leiutisega pakutakse välja valemi I ühendid, mis on mGlu2 retseptori 20
võimendajad ja CysLT1 retseptori antagonistid. Valemi I ühendid kui sellised
kujutavad endast vahendeid glutamaadi või leukotrieenidega seonduvate häirete
ravimiseks. Lisaks eeldatakse, et valemi I ühendid võimaldavad ravida efektiivselt
patsienti, kes kannatab häirete käes, milles on kaasatud glutamaadi ja leukotrieeni
komponendi avaldumine, intensiivistumine ja/või sümptomid. Sellise glutamaadi 25
väärtalituse meditsiinilised tagajärjed muudavad selliste neuroloogiliste
protsesside vähendamise oluliseks terapeutiliseks eesmärgiks.
LEIUTISE KOKKUVÕTE
Käesoleva leiutisega pakutakse välja ühend valemiga I:
EE - EP1817300 B1 6
,
kus
R1 on C1-C5alküül;
R2 on valitud rühmast, kuhu kuuluvad C1-C5alküül, halo ja C1-C3fluoroalküül;
X on valitud rühmast, kuhu kuuluvad O, S(O)m ja NR3; 5
Y on C1-C3alkaandiüül;
Ar1 ja Ar2 on iseseisvalt fenüleenid või püridiindiüülid;
L on valitud rühmast, kuhu kuuluvad -G-O-J-, -G-S(O)p-J- ja -G-N(R4)-J-;
G on side;
J on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad side ja C1-C3alkaandiüül; 10
R3 on iseseisvalt vesinik või C1-C5alküül;
R4 on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, C1-C5alküül, C(=O)R3,
C(=O)NR3R3 ja SO2R3;
Z on valitud rühmast, kuhu kuuluvad (CH2)nCOOH ja
15 m ja p on mõlemad iseseisvalt 0, 1 või 2;
n ja q on 0; või selle farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad.
Käesoleva leiutisega pakutakse samuti välja uudsed ravimkoostised, mis
sisaldavad valemi I ühendit ja farmatseutiliselt aktsepteeritavat lahjendit.
Kuna valemi I ühendid on mGlu2 retseptori võimendajad, on nimetatud valemi I 20
ühendid kasulikud erinevate glutamaadi väärtalitusega seonduvate neuroloogiliste
ja psühhiaatriliste häirete ravimiseks, näiteks: akuutsed neuroloogilised ja
psühhiaatrilised häired nagu südame šunteerimisele ja siirdamisele järgnevad
tserebraalsed puudujäägid, rabandus, tserebraalne isheemia, selgrootrauma,
peatrauma, sünnilähedane hüpoksia, südame seiskumine, hüpoglükeemiline 25
EE - EP1817300 B1 7
närvikahjustus, dementsus (k.a AIDS-tingitud dementsus), Alzheimeri tõbi,
Huntingtoni korea, amüotroofiline lateraalskleroos, sclerosis multiplex,
silmakahjustus, retinopaatia, kognitiivsed häired, idiopaatiline ja ravimitest tingitud
Parkinsoni tõbi, lihaskrambid ja lihaste spastilisusega seonduvad häired nagu
värinad, epilepsia, konvulsioonid, migreen (k.a migreenist tingitud peavalu), 5
kusepidamatus, immuunsus mõningate ainete suhtes, ainetest võõrutamine (k.a
ained nagu opiaadid, nikotiin, tubakatooted, alkohol, bensodiasepiinid, kokaiin,
rahustid, uinutid jne), psühhoos, skisofreenia, ängistus (k.a üldistatud
ängistushäire, paanikahäire ja obsessiiv-kompulsiivne häire), tujuhäired (k.a
depressioon, maania, bipolaarsed häired), kolmikneuralgia, kuulmiskadu, kõlin, 10
kollatähni taandareng, oksendamine, ajuturse, valu (k.a akuutse ja kroonilise valu
etapid, tõsine valu, kontrollimatu valu, neuropaatiline valu ja traumajärgne valu),
tardiivne düskineesia, unehäired (k.a narkolepsia), tähelepanupuuduse/
hüperaktiivsuse häire ja käitumishäired.
Ühe muu teostusena pakutakse käesolevas leiutises välja valemi I ühendi 15
kasutamine glutamaadi väärtalitusega seonduvate neuroloogiliste ja
psühhiaatriliste häirete ravimiseks. Teiste sõnadega, käesolevas leiutises
pakutakse välja valemi I ühendi või seda sisaldava ravimkoostise kasutamine
glutamaadi väärtalitusega seonduvate neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete
ravimiseks. 20
Eelnevalt loetletud häiretest on eriti olulise tähtsusega migreeni, ängistuse,
skisofreenia ja epilepsia ravi.
Ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I ühendi
kasutamine migreeni ravimiseks.
Veel ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja meetod 25
ängistuse ravimiseks, mis hõlmab seda vajavale patsiendile efektiivse koguse
valemi I ühendi manustamist. Eriti eelistatud ängistushäireteks on üldistatud
ängistushäire, paanikahäire ja obsessiiv-kompulsiivne häire.
Veel ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I ühendi
kasutamine skisofreenia ravimiseks. 30
EE - EP1817300 B1 8
Ja veel ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I
ühendi kasutamine ravimi valmistamiseks, et ravida glutamaadi väärtalitusega
seonduvaid neuroloogilisi ja psühhiaatrilisi häireid.
Ja veel ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I
ühendi kasutamine ravimina. 5
Ühes täiendavas käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I
ühendi kasutamine migreeni ravimi valmistamiseks.
Ja veel ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja aktiivainena
valemi I ühendit sisaldav ravimkoostis, mida kasutatakse glutamaadi
väärtalitusega seonduvate neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete ravimiseks. 10
Veel ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I ühendi
kasutamine epilepsia ravimiseks.
Kuna sellised võimendajad (k.a valemi I ühendid) moduleerivad positiivselt
glutamaadi metabotroopse retseptori reageeringut glutamaadile, on üheks siin
loetletud meetodite eeliseks endogeense glutamaadi kasutamine. 15
Kuna sellised võimendajad moduleerivad positiivselt glutamaadi metabotroopse
retseptori reageeringut glutamaadi agonistidele, on mõistetav, et käesolev leiutis
laieneb glutamaadi väärtalitusega seonduvate neuroloogiliste ja psühhiaatriliste
häirete ravimisele, mis hõlmab efektiivse koguse glutamaadi metabotroopse
võimendaja (k.a valemi I ühendid) manustamist, mis on kombineeritud 20
võimendatud koguse glutamaadi metabotroopse retseptori agonistiga. Selline
kombinatsioon võib omada mitmeid eeliseid; näiteks võib see suurendada
glutamaadi metabotroopsete retseptorite agonisti (ja eriti mGlu2 retseptori
võimendajate) aktiivsust ja selektiivsust.
Kuna paljud valemi I ühendid on CysLT1 retseptori antagonistid, on paljud valemi I 25
ühendid kasulikud mitmete ühe või rohkema leukotrieeni poolt vahendatud häire
ravimiseks, näiteks leukotrieeni vahendamisega seonduvad põletikulised ja
allergilised häired nagu soole ärritussündroom, põletikuline soolehaigus, artriit,
astma, psoriaas ja trombootilised haigused.
EE - EP1817300 B1 9
Ühe muu teostusena pakutakse käesolevas leiutises välja valemi I ühendi
kasutamine ühe või rohkema leukotrieeni poolt vahendatud erineva häire
ravimiseks. Teiste sõnadega, käesolevas leiutises pakutakse välja valemi I ühendi
või seda sisaldava ravimkoostise kasutamine leukotrieeni vahendamisega
seonduvate põletikuliste ja allergiliste häirete ravimiseks. 5
Ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I ühendi
kasutamine astma ravimiseks.
Ühes muus käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja protsess
valemi I ühendi või selle farmatseutiliselt aktsepteeritava soola valmistamiseks.
LEIUTISE DETAILNE KIRJELDUS 10
Käesoleva leiutisega pakutakse välja glutamaadi metabotroopsete retseptorite ja
täpsemalt mGlu2 retseptorite võimendamismeetodid. Käesoleva leiutise
meetodites manustatakse patsiendile efektiivne kogus glutamaat 2
metabotroopseid retseptoreid, k.a valemi I ühendid, mis moduleerivad kõnealusel
retseptoril positiivselt glutamaadi või glutamaadi agonistide toimeid. 15
Enne käesoleva leiutise detailsemat kirjeldamist tuleb mõista, et leiutis ei ole ka
oma kõige laiemas ulatuses piiratud siin kirjeldatud konkreetsete teostustega ja
taotletud leiutise piiridesse jäävad ka siin kirjeldatud konkreetsete teostuste
variatsioonid.
Seega on käesoleva leiutise kasulikeks ühenditeks glutamaadi metabotroopsete 20
retseptorite võimendajad ja eriti ühendid, mis võimendavad glutamaadi ja
glutamaadi agonistide toimeid mGlu2 glutamaadi metabotroopsetel retseptoritel ja
veelgi täpsemalt ühendid, mis võimendavad glutamaadi ja glutamaadi agonistide
toimeid mGlu2 retseptoritel. Kasulikel ühenditel on erinevad struktuurid ja kuni
need omavad eelnevalt kirjeldatud omadusi, sobivad need käesolevas leiutises 25
kasutamiseks. Eelistatud ühendid hõlmavad, kuid ei ole nendega piiratud, siin
kirjeldatuid.
Valemi I ühendid võimendavad glutamaadi retseptorite funktsiooni. Täpsemalt,
valemi I ühendid on mGlu2 retseptori võimendajad.
EE - EP1817300 B1 10
Käesoleva leiutise ühendid hõlmavad samuti ühendeid, mis on leukotrieeni
retseptorite võimendajateks ja eriti ühendeid, mis antagoniseerivad CysLT1
retseptorit.
Siin kasutatuna on järgnevatel mõistetel näidatud tähendused:
Mõiste „C1-C5alküül“ viitab ühe kuni viie süsinikuaatomiga hargnemata või 5
hargnenud alküülahelale; näideteks on metüül, etüül, propüül, iso-propüül, butüül,
iso-butüül, sec-butüül, t-butüül, pentüül ja sarnased. Eriti eelistatud „C1-
C5alküülideks“ on metüül, etüül, n-propüül ja iso-propüül.
Mõiste „alküül“ viitab monovalentsele alifaatsele süsivesikule. Mõiste „alküül“
hõlmab ka mõistet „C1-C3alküül“. 10
Mõiste „C1-C3alküül“ viitab ühe kuni kolme süsinikuaatomiga hargnemata või
hargnenud alküülahelale; näideteks on metüül, etüül, propüül, iso-propüül ja
sarnased.
Mõiste „asendatud C1-C5alküül“ viitab ühe kuni viie süsinikuaatomiga hargnemata
või hargnenud alküülahelale; näideteks on metüül, etüül, propüül, iso-propüül, 15
butüül, iso-butüül, sec-butüül, t-butüül ja pentüül, mis on asendatud 1 kuni 3
hüdroksü, halogeeni, asido, alkoksü, atsüüloksü, karboksü, alkoksükarbonüüli,
amido, asendatud amido, amino, atsüülamino, sulfonüülamido, sulfoonamiidi,
fenüüli, asendatud fenüüli, fenoksü, asendatud fenoksü, bensüüloksü, asendatud
bensüüloksü, püridüüli, asendatud püridüüli, tienüüli ja asendatud tienüüli hulgast 20
valitud asendajaga.
Mõiste „C1-C5alkaandiüül“ viitab ühe kuni viie süsinikuaatomiga hargnemata või
hargnenud kahevalentsele alküülahelale; näideteks on metüleen ja etaan-1,1-
diüül.
Mõiste „asendatud C1-C5alkaandiüül“ viitab ühe kuni viie süsinikuaatomiga 25
hargnemata või hargnenud kahevalentsele alküülahelale, mis sisaldab
hüdroksüüli, fluoro, asido, metoksü, amino, atsetüülamino ja metüülsulfoonamiidi
hulgast valitud asendajaga asendatud metüleeni. "Asendatud C1-C5alkaandiüüli"
EE - EP1817300 B1 11
eelistatud näideteks on CH(OH), CH(F), CHN3, CH(OCH3), CHNH2,
CHNH(C=O)CH3, CHNH(SO2)CH3.
Mõiste „C1-C3alkaandiüül“ viitab ühe kuni kolme süsinikuaatomiga hargnemata või
hargnenud kahevalentsele alküülahelale nagu metüleenile.
Mõiste „asendatud C1-C3alkaandiüül“ viitab ühe kuni kolme süsinikuaatomiga 5
hargnemata või hargnenud alküülahelale, mis sisaldab metüleeni, mis omakorda
on asendatud 1 või 2 hüdroksü, halogeeni, asido, alkoksü, atsüüloksü, karboksü,
alkoksükarbonüüli, amido, asendatud amido, amino, atsüülamino, sulfonüülamido,
sulfoonamiidi, fenüüli, asendatud fenüüli, püridüüli, asendatud püridüüli, tienüüli ja
asendatud tienüüli hulgast valitud asendajaga. 10
Mõiste „halogeen või halo“ tähistab klorot, fluorot, bromot või jodot.
Mõiste „C1-C3fluoroalküül“ viitab alküülahelale, millel on üks kuni kolm ühe või
rohkema fluori aatomiga asendatud süsinikuaatomit; näideteks on fluorometüül,
difluorometüül, trifluorometüül, 2,2,2-trifluoroetüül, 3,3,3-trifluoropropüül ja
sarnased. Eriti eelistatud „C1-C3fluoroalküüliks“ on trifluorometüül. 15
Mõiste „alkoksü“ viitab hapnikuaatomi külge kinnitatud hargnemata või hargnenud
alküülahelale. Mõiste „alkoksü“ hõlmab ka mõistet „C1-C4alkoksü“.
Mõiste „C1-C4alkoksü“ viitab hargnemata või hargnenud ahelaga alküülahelale,
mille hapnikuaatomi külge on kinnitatud on üks kuni neli süsinikuaatomit;
näideteks on metoksü, etoksü, propoksü, iso-propoksü, butoksü, iso-butoksü, sec-20
butoksü, t-butoksü ja sarnased.
Mõiste „asendatud alkoksü“ viitab 1 kuni 3 asendajaga hapnikuaatomi külge
kinnitatud hargnemata või hargnenud alküülahelale. Mõiste „asendatud alkoksü“
hõlmab ka mõistet „asendatud C1-C4alkoksü“.
Mõiste „asendatud C1-C4alkoksü“ viitab hargnemata või hargnenud alküülahelale, 25
mille hapnikuaatomi külge on kinnitatud üks kuni neli süsinikuaatomit; näideteks
on metoksü, etoksü, propoksü, iso-propoksü, butoksü, iso-butoksü, sec-butoksü, t-
butoksü ja sarnased, mis on asendatud 1 kuni 3 hüdroksü, halogeeni, alkoksü,
karboksü, amido, asendatud amido, amino, atsüülamino, sulfonüülamido,
EE - EP1817300 B1 12
sulfoonamiidi, fenüüli ja asendatud fenüüli hulgast valitud asendajaga; ja kui üks
või rohkem asendajatest on hüdroksüd, halogeenid, alkoksüd, aminod,
atsüülaminod ja sulfoonamiidid, siis need asendajad ei ole kinnitatud alkoksü
hapnikuaatomiga sama süsiniku külge.
Mõiste „C3-C7tsükloalküül“ viitab kolme kuni seitsme süsinikuaatomiga küllastunud 5
tsüklilisele alküülrühmale; näideteks on tsüklopropüül, tsüklobutüül, tsüklopentüül,
tsükloheksüül ja tsükloheptüül.
Mõiste „C4-C8tsükloalküülalküül“ viitab kolme kuni seitsme süsinikuaatomiga
küllastunud tsüklilisele alküülrühmale, mis on ahelatud asenduspunktis
kahevalentse asendamata küllastunud hargnemata või hargnenud ahelaga 10
süsivesikust radikaaliga, millel on vähemalt 1 süsinikuaatom; näideteks on
tsüklopropüülmetüül, tsüklopropüül-2-propüül, tsüklobutüületüül,
tsüklopentüülmetüül, tsükloheksüülmetüül, tsükloheptüülmetüül ja sarnased.
Mõisted „fenüül“ ja „asendatud fenüül“ või „fenüleen“ ja „asendatud fenüleen“
viitavad vastavalt monovalentsele või kahevalentsele radikaalile, millel on valem 15
,
kus Ra pärineb 1 kuni 3 rühmast, mis on valitud iseseisvalt vesiniku, hüdroksü,
alküüli, asendatud alküüli, tsükloalküüli, alkoksü, asendatud alkoksü, halogeeni,
karboksü, alkoksükarbonüüli, amido, asendatud amido, amino, atsüülamino,
sulfonüülamido, sulfoonamiidi, tsüano, nitro, fenüüli ja asendatud fenüüli hulgast. 20
Eriti eelistatud Ra on vesinik, metoksü ja fluoro. Täiendavateks eelistatud Ra on
vesinik, metoksü, fluoro ja trifluorometüül.
Mõisted „püridinüül“ ja „asendatud püridinüül“ või „püridiindiüül“ ja „asendatud
püridiindiüül“ viitavad vastavalt monovalentsele või kahevalentsele radikaalile,
millel on valem 25
,
EE - EP1817300 B1 13
kus Rc pärineb 1 kuni 3 rühmast, mis on valitud iseseisvalt vesiniku, hüdroksü,
alküüli, asendatud alküüli, tsükloalküüli, alkoksü, asendatud alkoksü, halogeeni,
karboksü, alkoksükarbonüüli, amido, asendatud amido, amino, atsüülamino,
sulfonüülamido, sulfoonamiidi, tsüano, nitro, fenüüli ja asendatud fenüüli hulgast.
Rc eriti eelistatud väärtuseks on vesinik. 5
Mõiste „karboksü“ viitab radikaalile, millel on valem
.
Mõiste „alkoksükarbonüül“ viitab radikaalile, millel on valem
,
kus Rk on valitud rühmast, kuhu kuuluvad alküül, asendatud alküül, fenüül ja 10
asendatud fenüül. Rk eelistatud väärtuseks on metüül või etüül.
Mõiste „amido“ viitab radikaalile, millel on valem
.
Mõiste „asendatud amido“ viitab radikaalile, millel on valem
, 15
kus Rm on alküül ja Rn on valitud rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, alküül, fenüül ja
asendatud fenüül. Rm eelistatud väärtuseks on metüül. Rn eelistatud väärtusteks
on vesinik ja metüül.
Mõiste „atsüülamino“ viitab radikaalile, millel on valem
, 20
kus Ro on valitud rühmast, kuhu kuuluvad alküül, fenüül ja asendatud fenüül. Ro
eelistatud väärtuseks on metüül.
EE - EP1817300 B1 14
Mõiste „sulfonüülamido“ viitab radikaalile, millel on valem
,
kus Rp on valitud rühmast, kuhu kuuluvad alküül, fenüül ja asendatud fenüül; ja Rp´
on valitud rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja alküül. Rp eelistatud väärtuseks on
metüül. Rp´ eelistatud väärtusteks on vesinik ja metüül. 5
Mõiste „sulfoonamiid“ viitab radikaalile, millel on valem
,
kus Rq on valitud rühmast, kuhu kuuluvad alküül, fenüül ja asendatud fenüül. Rq
eelistatud väärtuseks on metüül.
Nagu on valdkonnas kogenud isiku poolt kergesti mõistetav, võivad valemi I 10
ühendid esineda samuti tautomeeridena. Tautomeeride korral on käesoleva
leiutisega hõlmatud iga tautomeerne vorm ja nende segud. Kui käesolevas
dokumendis on toodud mistahes viide valemi I ühendite spetsiifilistele
tautomeeridele, tuleb seda mõista kui iga tautomeerset vormi ja nende segusid
hõlmavat. Kui rühm Z on näiteks tetrasolüül, eksisteerib valemi I ühend 15
tautomeerina I ja tautomeerina II. On mõistetav, et iga viide valemi I ühendile (kus
rühm Z on tetrasolüül) kui tautomeerile I, hõlmab samuti nii tautomeeri II kui ka
tautomeeride I ja II segusid.
tautomeer I tautomeer II 20
Samuti on mõistetav, et käesoleva leiutise ühendid võivad esineda ka
stereoisomeeridena. Käesolev leiutis hõlmab kõiki enantiomeere, diastereomeere
ja nende segusid. Kui käesolevas patendiavalduses tuvastatakse spetsiifilised
stereokeemiad, kasutatakse spetsiifilistele isomeeridele ja vastavale
EE - EP1817300 B1 15
stereokeemiale viitamiseks Cahn-Prelog-Ingold tähistusi (R)- ja (S)- ning vastava
stereokeemia cis- ja trans- tähistusi. Teada olevad optilised pöörded on
märgistatud paremale ja vasakule pööramise jaoks vastavalt kui (+) ja (-). Kui
kiraalne ühend on lahustatud uuesti selle enantiomeeridesse, kuid absoluutsed
konfiguratsioonid ei ole määratud, tähistatakse isomeerid kui isomeer 1, isomeer 2 5
jne.
Spetsiifilised stereoisomeerid saab valmistada stereospetsiifilise sünteesiga,
kasutades enantiomeerselt puhtaid või rikastatud tooraineid. Toorainete või valemi
I ühendite spetsiifilised stereoisomeerid saab lahustada uuesti praktikas teada
olevate tehnikatega nagu teostes Stereochemistry of Organic Compounds, E. I. 10
Eliel ja S. H. Wilen (Wiley 1994) ja Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J.
Jacques, A. Collet ja S. H. Wilen (Wiley 1991) leitavad, k.a kromatograafia
kiraalsetes liikumatutes faasides, ensümaatilised korduslahustamised või sellel
eesmärgil valmistatud diastereomeeride (näiteks diastereomeersed soolad)
fraktsiooniline kristallisatsioon või kromatograafia. 15
Kuigi käesolevasse leiutisse on kaasatud kõik enantiomeerid, diastereomeerid ja
nende segud, on eelistatud teostusteks üksikud enantiomeerid ja üksikud
diastereomeerid.
Mõisted „Ar1“ ja „Ar2“ viitavad viie- või kuueliikmelistele arüül- või heterotsüklilistele
tuumadele, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad fenüleen, asendatud 20
fenüleen, tiofeendiüül, asendatud tiofeendiüül, tiasooldiüül, asendatud tiasooldiüül,
furaandiüül, asendatud furaandiüül, püridiindiüül, asendatud püridiindiüül,
oksasooldiüül, asendatud oksasooldiüül, isotiasooldiüül, asendatud isotiasooldiüül,
isoksasooldiüül, asendatud isoksasooldiüül, pürimidiindiüül, asendatud
pürimidiindiüül, püridasiindiüül, asendatud püridasiindiüül ja 1,2,4-oksadiasool-3,5-25
diüül. On mõistetav, et Ar1 ja Ar2, olles vähemalt biradikaalsed, võivad olla
kinnitatud sõltuvalt tuuma olemusest ja asendajate arvust ja asukohast 1-2, 1-3 või
1-4 regioisomeersel positsioonil. Täiendavalt on mõistetav, et käesolev leiutis
hõlmab kõiki Ar1 ja Ar2 kinnitamise võimalikke regioisomeerseid kombinatsioone.
Näiteks juhul, kui Ar1 on fenüleen, eksisteerib kolm võimalikku regioisomeeri, mis 30
on tähistatud kui 1-2 (orto või o-), 1-3 (meta või m-) ja 1-4 (para või p-), mis on
EE - EP1817300 B1 16
juhul, kui Ar1 on fenüleen, kõik käesoleva leiutise poolt valemi I ühendi jaoks
hõlmatud.
valem I valem I
1-4, para- või p- 1-3, meta- või m- 5
valem I
1-2, orto- või o-
Mõiste „farmatseutiliselt aktsepteeritav sool“ viitab liitsoolale, mis esineb koos
valemi I ühendi happelise ja/või aluselise osaga. Sellised soolad hõlmavad 10
farmatseutiliselt aktsepteeritavaid soolasid, mis on loetletud teoses Handbook of
Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl ja C. G. Wermuth
(Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002; mõlemad teosed on valdkonnas kogenud
isikule teada. Happe liitsooladest farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad
valmistatakse, reageerides siin kirjeldatud aluselise funktsionaalsusega valemi I 15
ühendid ja selle vaheühendid farmatseutiliselt aktsepteeritava happega. Selliste
happe liitsoolade valmistamiseks tavaliselt kasutatavad happed hõlmavad
anorgaanilisi happeid nagu vesinikkloriid-, vesinikbromiid-, lämmastik-, väävel- või
fosforhape ja orgaanilisi happeid nagu äädik-, sidrun-, etaansulfoon-, fumaar-,
glükool-, glükuroon-, glutaar-, piim-, maleiin-, õun-, mandel-, mesüül-, napadisüül-, 20
oksaal-, butaandi-, viin-, salitsüül-, o-atsetoksübensoe- või p-tolueensulfoonhape.
Aluse liitsooladest farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad valmistatakse,
reageerides siin kirjeldatud happelise funktsionaalsusega valemi I ühendid ja selle
vaheühendid farmatseutiliselt aktsepteeritava alusega. Aluse liitsoolade
valmistamiseks tavaliselt kasutatavad farmatseutiliselt aktsepteeritavad alused 25
EE - EP1817300 B1 17
hõlmavad orgaanilisi aluseid nagu ammoniaak, arginiin, benetamiin, bensatiin,
bensüülamiin, betaiin, butüülamiin, koliin, ditsükloheksüülamiin, dietanoolamiin,
dietüülamiin, etüleendiamiin, glükoosamiin, imidasool, lüsiin, piperasiin, prokaiin ja
anorgaanilisi aluseid nagu kaltsiumi, kaaliumi, naatriumi ja tsingi hüdroksiid-,
karbonaat- või bikarbonaatsoolad ja sarnased. 5
Lisaks farmatseutiliselt aktsepteeritavatele sooladele on leiutisse kaasatud ka
muud soolad. Need võivad olla vaheühenditeks ühendite puhastamisel või muude
ühendite valmistamisel (näiteks farmatseutiliselt aktsepteeritavad happe liitsoolad)
või kasulikud ühendite tuvastamisel, iseloomustamisel või puhastamisel.
Mõiste „kaitsev rühm“ või „Pg“ viitab siin kasutatuna rühmadele, mis on mõeldud 10
kaitsma või blokeerima funktsionaalseid rühmasid sünteetiliste protseduuride
käigus soovimatute reaktsioonide eest. Amino või hüdroksüüli funktsionaalrühma
korral sõltub sobiv kasutatav kaitsev rühm tingimustest, mida järgnevate
reaktsioonietappide käigus, kus kaitse on vajalik, kasutatakse. Näiteks võib olla
soovitav rakendada mitme funktsionaalse rühma (näiteks amino ja hüdroksüül) 15
kaitsmist ja kontrollida nende kaitsmist ja kaitse eemaldamist eraldi. Tavaliselt
kasutatavad amino ja hüdroksüüli kaitsvad rühmad on avaldatud teoses Protective
Groups In Organic Synthesis, T.W. Greene ja P.G.M. Wuts 3rd Ed. (John Wiley &
Sons, New York (1999)). Sobiva amino kaitsvad rühmad hõlmavad atsüülrühmasid
nagu formüül, atsetüül, propionüül, pivaloüül, t-butüülatsetüül, 2-kloroatsetüül, 2-20
bromoatsetüül, trifluoroatsetüül, trikloroatsetüül, ftalüül, o-nitrofenoksüatsetüül,
alfa-klorobutürüül, bensoüül, 4-klorobensoüül, 4-bromobensoüül, 4-nitrobensoüül
ja sarnased; sulfonüülrühmasid nagu benseensulfonüül, p-tolueensulfonüül ja
sarnased; karbamaate moodustavaid rühmasid nagu bensüüloksükarbonüül, p-
klorobensüüloksükarbonüül, p-metoksübensüüloksükarbonüül, p-25
nitrobensüüloksükarbonüül, 2-nitrobensüüloksükarbonüül, p-
bromobensüüloksükarbonüül, 3,4-dimetoksübensüüloksükarbonüül, 3,5-
dimetoksübensüüloksükarbonüül, 2,4-dimetoksübensüüloksükarbonüül, 4-
metoksübensüüloksükarbonüül, 2-nitro-4,5-dimetoksübensüüloksükarbonüül,
3,4,5-trimetoksübensüüloksükarbonüül, 1-(p-bifenülüül)-1-metüületoksü-30
karbonüül, alfa,alfa-dimetüül-3,5-dimetoksübensüüloksükarbonüül,
benshüdrüüloksükarbonüül, t-butüüloksükarbonüül,
EE - EP1817300 B1 18
diisopropüülmetoksükarbonüül, isopropüüloksükarbonüül, etoksükarbonüül,
metoksükarbonüül, allüüloksükarbonüül, 2,2,2-trikloroetoksükarbonüül,
fenoksükarbonüül, 4-nitrofenoksükarbonüül, fluorenüül-9-metoksükarbonüül,
tsüklopentüüloksükarbonüül, adamantüüloksükarbonüül,
tsükloheksüüloksükarbonüül, fenüültiokarbonüül ja sarnased; alküülrühmasid nagu 5
bensüül, trifenüülmetüül, bensüüloksümetüül ja sarnased; ja silüülrühmasid nagu
trimetüülsilüül ja sarnased. Eelistatud sobivateks amino kaitsvateks rühmadeks on
atsetüül, metüüloksükarbonüül, bensoüül, pivaloüül, allüüloksükarbonüül, t-
butüülatsetüül, bensüül, t-butüüloksükarbonüül (Boc) ja bensüüloksükarbonüül
(Cbz). Sobivad hüdroksüüli kaitsvad rühmad hõlmavad eetreid nagu 10
metoksümetüül, 1-etoksüetüül, tert-butüül, allüül, bensüül, tetrahüdropüranüül ja
sarnased; silüüleetreid nagu trimetüülsilüül, trietüülsilüül, triisopropüülsilüül, tert-
butüüldimetüülsilüül ja sarnased; estreid nagu formaat, atsetaat, pivaloaat,
bensoaat ja sarnased; ja sulfonaate nagu mesülaat, bensüülsulfonaat, tosülaat ja
sarnased. Eelistatud sobivateks hüdroksüüli kaitsvateks rühmadeks on atsetüül, 15
trimetüülsilüül, triisopropüülsilüül, tert-butüüldimetüülsilüül ja bensüül.
Nagu igas farmatseutiliselt aktiivsete ühendite rühmas, on mõned rühmad
lõppkasutuses eelistatumad. Järgnevalt on toodud käesoleva leiutise valemi I
ühendi eelistatud teostused.
Eelistatud on ühendid, kus R1 on metüül. 20
Eelistatud on ühendid, kus R2 on metüül, propüül, trifluorometüül või kloro.
Eelistatud on ühendid, kus X on S(O)m, kus m omakorda on 0, 1 või 2.
Eelistatumad on ühendid, kus X on O.
Eelistatud on ühendid, kus Y on metüleen.
Eelistatud on ühendid, kus Ar1 on 1-3 positsioonil kinnitatud fenüleen või 25
püridiindiüül. Eelistatumad on ühendid, kus Ar1 on 1-4 positsioonil kinnitatud
fenüleen või püridiindiüül.
Eelistatud on ühendid, kus Ar2 on 1-4 või 1-3 positsioonil kinnitatud püridiindiüül.
Eelistatud on ühendid, kus Ar1 on fenüleen.
EE - EP1817300 B1 19
Eelistatud on ühendid, kus Ar2 on püridiindiüül.
Eelistatud on ühendid, kus Ar2 on kinnitatud 1-4 positsioonil.
Eelistatud on ühendid, kus Ar2 on kinnitatud 1-3 positsioonil.
Eelistatud on ühendid, kus Ar1 on kinnitatud 1-3 või 1-4 positsioonil.
Eelistatud on ühendid, kus L on S(O)p. Eelistatumad on ühendid, kus L on S. 5
Veelgi eelistatumad on ühendid, kus L on O.
Eelistatud on valemi I ühend, mis on valitud rühmast, kuhu kuuluvad 1-(2-
hüdroksü-3-metüül-4-{4-[4-(1H-tetrasool-5-üül)-püridiin-2-üüloksü]-bensüüloksü}-
fenüül)-etanoon, 1-(2-hüdroksü-3-metüül-4-{4-[3-(1H-tetrasool-5-üül)-fenoksü]-
bensüüloksü}-fenüül)-etanoon ja 1-(2-hüdroksü-4-{3-[4-(2H-tetrasool-5-üül)-10
püridiin-2-üüloksü]-bensüüloksü}-3-trifluorometüül-fenüül)-etanoon.
Eelistatum on valemi I ühend, milleks on 6-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-
fenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhape.
Täiendavad leiutise teostused hõlmavad protsessi valemi I ühendi või selle
farmatseutiliselt aktsepteeritava soola valmistamiseks, mis hõlmab järgnevaid 15
etappe:
(A) Valemi I ühendi valmistamiseks, kus Z on tetrasolüül
,
I, Z on tetrasolüül
lisatakse tsükliliselt koos asiidist reagendiga valemi II ühend, kus R10 on tsüano; 20
,
II, R10 on tsüano
EE - EP1817300 B1 20
(B) Valemi I ühendi valmistamiseks, kus Z on COOH
,
I, Z on COOH
hüdrolüüsitakse valemi II ühend, kus R10 on karboksüülhappe ester;
, 5
II, R10 on COOR
(C) Valemi I ühendi valmistamiseks, kus Z on COOH
,
I, Z on COOH
hüdrolüüsitakse valemi II ühend, kus R10 on tsüano; ja 10
,
II, R10 on tsüano
kui on vajalik valemi I farmatseutiliselt aktsepteeritava soola valmistamine, siis
valmistatakse see, reageerides valemi I happe füsioloogiliselt aktsepteeritava
alusega või reageerides valemi I aluselise ühendi füsioloogiliselt aktsepteeritava 15
happega või muud tavapärast protseduuri kasutades.
Keemilistes ülevaadetes on avaldatud 5-[[6-[(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-
propüülfenoksü)-metüül]-2-püridinüül]metoksü]-2-butoksübensoehappe etüülester.
EE - EP1817300 B1 21
Käesoleva leiutise täiendavas teostuses pakutakse välja valemi I ühendite
valmistamiseks kasulikud vaheühendid. Täpsemalt, käesoleva leiutisega
pakutakse välja valemi II ühend
,
kus 5
R1, R2, X, Y, Ar1, Ar2 ja L on defineeritud eelnevalt; ja
R10 on CN või COOHR14, kus R14 on valitud rühmast, kuhu kuuluvad C1-C5alküül,
fenüül ja bensüül; v.a 5-[[6-[(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)-metüül]-2-
püridinüül]metoksü]-2-butoksübensoehappe etüülester. R14 eelistatud väärtuseks
on metüül. 10
Käesoleva leiutise ühendid võib valmistada protsessiga, mis on analoogne
keemias teada olevate protsessidega struktuurselt analoogsete ühendite
valmistamiseks või siin kirjeldatud uudset protsessi kasutades. Sellised valemi I
ühendite valmistamiseks kasulikud eelnevalt defineeritud protsessid on toodud kui
leiutise täiendavad omadused ja neid on illustreeritud järgnevate protseduuridega, 15
kus üldised radikaalid on juhul, kui ei ole teisiti täpsustatud, defineeritud eelnevalt
ja kõik reagendid on praktikas hästi tuntud.
Valemi I ühendi võib üldiselt valmistada valemi II ühendist, kus R10 kujutab Z
eellast (reaktsiooniskeem A, etapp a). Täpsemalt, valemi II ühend, kus R10 on
karboksüülhappe ester või nitriil, reageeritakse sobiva aluse nagu 20
kaaliumhüdroksiidiga sobivas lahustis nagu vees, saades seeläbi valemi I ühendi,
kus Z on karboksüülhape. Lisaks reageeritakse valemi II ühend, kus R10 on
tsüano, asiidi reagendiga, saades seeläbi valemi I ühendi, kus Z on tetrasolüül.
Asiidi reagendid hõlmavad HN3, kus HN3 saadakse naatriumasiidi ja protoonse
happe nagu trietüülamiini vesinikkloriidi ja ammooniumkloriidi reaktsioonil. 25
Reaktsioon toimub tavaliselt lahustis nagu vee ja orgaanilise kaaslahusti lahused,
kus orgaaniliseks kaaslahustiks on alkohol nagu isopropüülalkohol või tertsiaarne
EE - EP1817300 B1 22
amiid nagu N-metüülpürrolidinoon. Muud asiidi reagentide näited hõlmavad
siirdemetalli-asiidi komplekse mis saadakse tsinkbromiidi ja naatriumasiidi
reaktsioonil, nagu ka trialküülsilüülasiide, näiteks trimetüülsilüülasiid. Valemi II
ühend, kus R10 on happe haliid, reageeritakse ühes või rohkemas etapis
tsüklokondenseerivate ainetega, saades seeläbi valemi I ühendi, kus Z on 5
Valemi II ühendi võib valmistada valemi III ühendist (reaktsiooniskeem A, etapp b)
või alternatiivina valemi V ühendist (reaktsiooniskeem A, etapp c). Täpsemalt,
etapis b reageeritakse valemi III ühend, kus X on O, organofosfiini nagu
tributüülfosfiini ja sobiva asodikarbonüülist reagendi nagu 1,1´-10
(asodikarbonüül)dipiperidiini juuresolekul Mitsunobu tingimustel valemi IV
ühendiga, kus R11 on OH, saades seeläbi valemi II ühendi. Sobivad lahustid
hõlmavad tolueeni ja diklorometaani. Etapis b võib valemi II ühendi valmistada,
reageerides valemi III ühendi, kus X on O, S, NH, sobiva aluse nagu
tseesiumkarbonaadi ja sobiva lahusti nagu atsetooni juuresolekul valemi IV 15
ühendiga, kus R11 on lahkuv rühm. Sobivateks lahkuvateks rühmades on haliidid
nagu jodiid ja sulfonaatestrid nagu metaansulfonaatester.
EE - EP1817300 B1 23
Reaktsiooniskeem A
Alternatiivina võib valemi II ühendi valmistada valemi V ühendist
(reaktsiooniskeem A, etapp c), kus R12 on rühma L sobiv eellasühend. Täpsemalt,
valemi V ühend, kus Ar1 on püridiindiüül ja R12 on lahkuv rühm, reageeritakse 5
lahustis nagu dimetüülformamiidis valemi VI ühendiga, kus R13 on tiool, saades
seeläbi valemi II ühendi, kus L on S. Sobivad lahkuvad rühmad hõlmavad haliidi
nagu kloriid.
Valemi III ühendi, kus R2 on halo, fenüül, asendatud fenüül, tiofenüül, asendatud
tiofenüül ja sarnased, võib valmistada valemi VII ühendist (reaktsiooniskeem B). 10
Täpsemalt, valemi VII ühend, kus X on O, reageeritakse sobivatel halogeenivatel
tingimustel, saades seeläbi valemi III ühendi, kus X on O ja R2 on halogeen nagu
kloro, bromo või jodo. Valemi III ühend, kus X on O ja R2 on halogeen nagu kloro,
bromo või jodo, reageeritakse siirdemetallist katalüsaatori nagu Pd(dppf)2Cl2 ja
aluse nagu tseesiumhüdroksiidi juuresolekul boorhappe või fenüüli, asendatud 15
EE - EP1817300 B1 24
fenüüli, tiofenüüli, asendatud tiofenüüli või sarnasega, saades seeläbi valemi III
ühendi, kus R2 on vastav fenüül, asendatud fenüül, tiofenüül, asendatud tiofenüül
või sarnane. Reaktsioon viiakse tavaliselt läbi lahustis nagu tetrahüdrofuraani ja
vee lahused.
Reaktsiooniskeem B 5
Valemi III ühendi, kus X on S, võib valmistada valemi III ühendist, kus X on O.
Täpsemalt, valemi III ühend, kus X on O, reageeritakse
dimetüültiokarbamoüülkloriidiga sobivas lahustis nagu diklorometaanis. Saadud
tiokarbamaati kuumutatakse sobivas lahustis nagu dodekaanis ja töödeldakse 10
valemi III ühendi, kus X on S, saamiseks naatriumhüdroksiidiga.
Valemi III ühendi võib samuti valmistada valemi IX ühendist, kus rühm Pg kujutab
sobivat kaitsvat rühma (reaktsiooniskeem C). Täpsemalt, etapis a reageeritakse
valemi IX ühend, R2 on halogeen nagu jodo või bromo ja Pg on metüül,
siirdemetallist katalüsaatori nagu Pd(dppf)2Cl2 ja aluse nagu tseesiumhüdroksiidi 15
juuresolekul boorhappe või fenüüli, asendatud fenüüli, tiofenüüli, asendatud
tiofenüüli või sarnasega, saades seeläbi valemi IX ühendi, kus R2 on vastav
fenüül, asendatud fenüül, tiofenüül, asendatud tiofenüül või sarnane. Reaktsioon
viiakse tavaliselt läbi lahustis nagu tetrahüdrofuraani ja vee lahus. Lisaks
reageeritakse etapis a valemi IX ühend, kus R2 on fenüül, asendatud fenüül, 20
tiofenüül, asendatud tiofenüül ja sarnased, sobivas lahustis R1 atsüülhaliidi nagu
atsetüülkloriidi ja Lewise happe nagu alumiiniumkloriidiga, saades seeläbi valemi
VIII ühendi, kus R1 on metüül ja R2 on fenüül, asendatud fenüül, tiofenüül,
asendatud tiofenüül ja sarnased. Sobivad lahustid hõlmavad diklorometaani.
Etapis b reageeritakse valemi VIII ühend, kus Pg rühm on metüül, kaitse 25
eemaldavate ainetega nagu püridiinvesinikkloriidiga, kiiritades samaaegselt
EE - EP1817300 B1 25
mikrolainetega ja saades seeläbi valemi III ühendi, kus R2 on fenüül, asendatud
fenüül, tiofenüül, asendatud tiofenüül ja sarnased.
Reaktsiooniskeem C
Lisaks võib vastavalt reaktsiooniskeemil C näidatule valemi III ühendi, kus R2 on 5
C1-C3fluoroalküül, valmistada valemi IX ühendist, kus R2 on halogeen. Täpsemalt,
valemi IX ühend, kus R2 on jodo, X on O ja Pg on sobiv kaitsev rühm nagu
bensüül, reageeritakse heksametüülfosforamiidi ja siirdemetallist katalüsaatori
nagu vaskjodiidi juuresolekul sobivas lahustis difluorosulfonüül-äädikhappe
alküülestriga, saades seeläbi valemi IX ühendi, kus R2 on trifluorometüül, X on O 10
ja Pg on bensüül. Sobivad lahustid hõlmavad dimetüülformamiidi. Etapis c
reageeritakse valemi IX ühend, kus R2 on trifluorometüül, X on O ja Pg on
bensüül, sobivas lahustis nagu dimetüülformamiidis N-bromosukinimiidiga, saades
seeläbi valemi X ühendi. Etapis d reageeritakse valemi X ühend lahustis nagu
dioksaanis tributüül-(1-etoksü-vinüül)-stannaani ja siirdemetallist katalüsaatori 15
nagu tetrakis(trifenüülfosfiin)pallaadiumiga, millele järgneb happe hüdrolüüs
valemi VIII ühendi saamiseks, kus R1 on metüül, R2 on trifluorometüül, X on O ja
Pg on bensüül. Etapis b reageeritakse valemi VIII ühend, kus R1 on metüül, R2 on
trifluorometüül, X on O ja Pg on bensüül, efektiivse vesinikuallika nagu
tsüklohekseeni juuresolekul siirdemetallist katalüsaatori nagu pallaadium-20
hüdroksiidiga, saades seeläbi valemi III ühendi, kus R1 on metüül, R2 on
trifluorometüül ja X on O. Sobivad lahustid hõlmavad etanooli.
EE - EP1817300 B1 26
Valemi IV ühendi, kus L on O, võib valmistada arüüleetri moodustumise
tingimustel, nagu on näidatud reaktsiooniskeemil D. Täpsemalt, etapis a
reageeritakse valemi XII ühend, kus R10 kujutab Z eellasühendit, sobiva aluse
nagu kaaliumkarbonaadi juuresolekul valemi XI ühendiga, kus A on N ja R14 on
kloro, saades seeläbi valemi XIII ühendi, kus A on N. Reaktsioon viiakse tavaliselt 5
läbi lahustis nagu dimetüülatsetamiidis. Valemi XII ühend, kus R10 on Z
eellasühend, reageeritakse analoogsetel tingimusel sobiva aluse nagu
kaaliumkarbonaadi juuresolekul valemi XI ühendiga, kus A on CH ja R14 on fluoro,
saades seeläbi valemi XIII ühendi, kus A on CH. Reaktsioon viiakse tavaliselt läbi
lahustis nagu dimetüülatsetamiidis. 10
Reaktsiooniskeem D
Reaktsiooniskeemi D etapis b reageeritakse valemi XIII ühend, kus A on CH või N,
sobivas lahustis nagu metanoolis taandava aine nagu naatriumboorhüdriidiga,
saades seeläbi valemi IVa ühendi, kus A on CH või N. Etapis c reageeritakse 15
valemi XVa ühend, kus A on N ja R14 on kloro või alternatiivina ühend, kus A on
CH ja R14 on fluoro, sobiva aluse nagu kaaliumkarbonaadi juuresolekul valemi XIV
ühendiga, saades seeläbi valemi IVb ühendi, kus A on N või CH. Reaktsioon
viiakse tavaliselt läbi lahustis nagu dimetüülatsetamiidis.
EE - EP1817300 B1 27
Valemi IV ühendi, kus L on S(O)p ja p on 0, 1 või 2, võib valmistada valemi XVb
ühendist reaktsiooniskeemil E kujutatud viisil. Täpsemalt, etapis a reageeritakse
valemi XVb ühend, kus R14 on halogeen nagu jodo, valemi XVI ühendi, vask (I)
jodiidi ja sobiva aluse nagu tseesiumkarbonaadiga, saades seeläbi valemi IVc
ühendi. Reaktsioon viiakse tavaliselt läbi lahustis nagu N-metüülpürrolidinoon. 5
Etapis b reageeritakse valemi IVc ühend sobiva oksüdeeriva aine nagu
kaaliumperoksümonosulfaadiga lahustis nagu metanoolis, saades seeläbi valemi
IVd ühendi, kus p on 1 või 2.
Reaktsiooniskeem E
10
Reaktsiooniskeemi F etapis a reageeritakse valemi XIV ühend sobivas lahustis
nagu dimetüülformamiidis üksteisele järgnevalt sobiva aluse nagu naatriumhüdriidi
ja valemi XVc ühendiga, kus R14 on halogeen nagu kloro, saades seeläbi valemi
XVI ühendi. Etapis b reageeritakse valemi XVI ühend vaheühendist happekloriidi
saamiseks atsüülhaliidi moodustava aine nagu tionüülkloriidiga; nimetatud 15
vaheühendist happekloriid reageeritakse sobivas lahustis nagu dioksaanis sobiva
taandava aine nagu naatriumboorhüdriidiga, saades seeläbi valemi IVe ühendi.
Reaktsiooniskeem F
Käesoleva leiutise ühendid võib manustada iseseisvalt või ravimkoostisena ehk 20
kombineeritult farmatseutiliselt aktsepteeritavate kandurite või ekstsipientidega,
mille proportsioon ja olemus on määratud valitud ühendi lahustuvuse ja keemiliste
omaduste, valitud manustamisviisi ja standardse farmatseutilise praktika alusel.
EE - EP1817300 B1 28
Juhul, kui käesoleva leiutise ühendid on ise efektiivsed, võib need valmistada ja
manustada nende farmatseutiliselt aktsepteeritavate soolade vormis, saavutades
seeläbi parema stabiilsuse, kristallisatsiooni sobilikkuse, suurenenud lahustuvuse
jne.
Praktikas manustatakse valemi I ühendid tavaliselt ravimkoostistena ehk segatult 5
farmatseutiliselt aktsepteeritavate kandurite või lahjenditega, mille proportsioon ja
olemus määratakse valitud valem I ühendi keemiliste omaduste, valitud
manustamisviisi ja standardsete farmatseutiliste reeglite alusel.
Seega pakutakse käesolevas leiutises välja ravimkoostised, mis koosnevad valemi
I ühendist ja farmatseutiliselt aktsepteeritavast kandurist, lahjendist või 10
ekstsipiendist.
Valemi I ühendid võib manustada erinevatel viisidel. Ülalpool kirjeldatud häirete
käes kannatava patsiendi efektiivseks ravimiseks võib valemi I ühendi manustada
mistahes vormis või režiimil, mis võimaldab leiutise ühendi efektiivset
biosaadavust, k.a suukaudne ja parenteraalne manustamine. Näiteks võib valemi I 15
ühendid manustada suukaudselt, inhalatsiooniga, subkutaanselt,
intramuskulaarselt, intravenoosselt, transdermaalselt, intranasaalselt, rektaalselt,
okulaarselt, akuutselt, keelealuselt, bukaalselt jne. Siin kirjeldatud neuroloogiliste
ja psühhiaatriliste häirete ravimisel eelistatakse üldiselt suukaudset manustamist.
Ravimkoostiste valmistamist tundev isik suudab hõlpsasti valida sobiva 20
manustamisvormi ja -viisi, tuginedes otsust tehes valitud ühendi iseloomulikele
omadustele, ravitavale häirele või seisundile, häire või seisundi etapile ja muudele
seonduvatele asjaoludele (Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition,
Mack Publishing Co. (1990)).
Käesoleva leiutise ravimkoostised valmistatakse farmatseutikas hästi teada 25
olevatel viisidel. Kandur või ekstsipient võib olla tahke, pooltahke või vedel
materjal, mis võib toimida aktiivaine kanduri või keskkonnana. Sobivad kandurid ja
ekstsipiendid on praktikas hästi teada. Ravimkoostise võib kohandada
suukaudseks, parenteraalseks või akuutseks manustamiseks ja võib selle
EE - EP1817300 B1 29
manustada patsiendile tablettide, kapslite, aerosoolide, sifoonide, ravimküünalde,
lahuse, suspensioonide või sarnastena.
Käesoleva leiutise ühendid võib manustada suukaudselt, näiteks inertse
lahjendiga või kapslitena või tablettideks pressituna. Suukaudse manustamise
eesmärgil võib ühendid liita ekstsipientidega ja kasutada tablettide, pastillide, 5
kapslite, eliksiiride, suspensioonide, siirupite, oblaatide, närimiskummide ja
sarnastena. Preparaat peaks sisaldama vähemalt 4% käesoleva leiutise ühendit
ehk aktiivainet, kuid ühendi kogus võib erineda sõltuvalt konkreetsest ravimi
vormist ja võib moodustada 4% kuni umbes 70% doosi massist. Koostistes olev
ühendi kogus on selline, et saadakse sobiva suurusega doos. Valdkonnas 10
kogenud isik on võimeline määrama käesolevale leiutisele vastavad eelistatud
koostised ja valmistamisviisid.
Tabletid, pillid, kapslid, pastillid ja sarnased võivad samuti sisaldada ühte või
rohkemat järgnevatest abiainetest: sideaineid nagu mikrokristalne tselluloos,
kumm tragakant või želatiin; ekstsipiente nagu tärklis või laktoos; lagundavaid 15
aineid nagu algiinhape, Primogel, maisitärklis ja sarnased; määrdeaineid nagu
magneesiumstearaat või Sterotex; libisemist parandavaid aineid nagu kolloidne
ränidioksiid; ja magustavaid aineid nagu sahharoos või sahhariin või maitset
andvaid aineid nagu piparmünt, metüülsalitsülaat või apelsini maitseaine. Kui
ühikuliseks doosiks on kapsel, võib see sisaldada lisaks ülalpool mainitud 20
materjalidele ka vedelat kandurit nagu polüetüleenglükool või taimeõli. Muud
ühikulised doosid võivad sisaldada muid erinevaid materjale, mis modifitseerivad
doseerimisvormi füüsilist vormi, näiteks katteid. Seega võib tabletid või pillid katta
suhkru, šellaki või muu katteainega. Siirup võib sisaldada lisaks käesolevatele
ühenditele magustava ainena sahharoosi ja teatud säilitusaineid, värvaineid ja 25
maitset andvaid aineid. Nende erinevate koostiste valmistamiseks kasutatud
materjalid peaksid olema farmatseutiliselt puhtad ja kasutatud kogustena mitte
toksilised.
Parenteraalse manustamise eesmärgil võivad käesoleva leiutise ühendid olla
liidetud lahusesse või suspensiooni. Need preparaadid sisaldavad tavaliselt 30
vähemalt 0,1% leiutise ühendit, kuid leiutise ühendi kogus võib varieeruda
vahemikus 0,1 kuni umbes 90% preparaadi massist. Sellistes koostistes oleva
EE - EP1817300 B1 30
valemi I ühendi kogus on selline, et seeläbi saadakse sobiv doos. Lahused või
suspensioonid võivad samuti sisaldada ühte või rohkemat järgnevatest
abiainetest: steriilsed lahjendid nagu vesi süstimiseks, soolalahus, fikseeritud õlid,
polüetüleenglükoolid, glütseriin, propüleenglükool või muud sünteetilised lahustid;
antibakteriaalsed ained nagu bensüülalkohol või metüülparabeen; antioksüdandid 5
nagu askorbiinhape või naatriumbisulfit; kelaaditekitid nagu
etüleendiamiintetraäädikhape; puhvrid nagu atsetaadid, tsitraadid või fosfaadid; ja
ained toonilisuse reguleerimiseks nagu naatriumkloriid või dekstroos.
Parenteraalse preparaadi võib viia ampullidesse, ühekordsetesse süstaldesse või
klaasist või plastikust mitut doosi sisaldavatesse pudelitesse. Eelistatud koostised 10
ja preparaadid saab määrata valdkonnas kogenud isiku poolt.
Käesoleva leiutise ühendid võib samuti manustada akuutselt ning selliselt
manustatuna võib kandur eelistatult sisaldada lahuse, salvi või geeli alust. Alus
võib sisaldada näiteks ühte või rohkemat järgnevatest: vaseliin, lanoliin,
polüetüleenglükoolid, mesilasvaha, mineraalõlid, lahjendid nagu vesi ja alkohol ja 15
emulgaatorid ning stabiliseerivad ained. Akuutsed koostised võivad sisaldada
valemi I ühendi või selle farmatseutilise soola kontsentratsiooni, mis on vahemikus
umbes 0,1 kuni umbes 10% doosi massist.
Valemi I ühendid on glutamaadi metabotroopse (mGlu) retseptori funktsiooni
võimendajad ja täpsemalt mGlu2 retseptorite võimendajad. See tähendab, et 20
valemi I ühendid suurendavad mGlu2 retseptori reageeringut glutamaadile või
glutamaadi agonistile, võimendades seeläbi retseptorite funktsioone. Valemi I
võimendajate toimet mGlu2 retseptoritel on demonstreeritud näites A, mis sobib
käesoleva leiutise rakendamiseks kasulike võimendajate tuvastamiseks. Seega
usutakse, et käesoleva leiutise võimendajad on kasulikud erinevate siin kirjeldatud 25
glutamaadi väärtalitusega seonduvate neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete ja
samuti muude häirete ravimiseks, mida selliste võimendajatega valdkonnas
kogenud isikutele teada oleval viisil ravida saab.
Näide A
Glutamaadi poolt indutseeritud kontsentratsioonide suurenemise võimendamine 30
intratsellulaarses kaltsiumis mGlu2 avaldavat rakuliini kasutades
EE - EP1817300 B1 31
Inimese mGlu2 retseptoreid avaldavad rakuliinid deriveeritakse vastavalt varem
kirjeldatud protseduuridele (Desai, Burnett, Mayne, Schoepp, Mol. Pharmacol. 48,
648-657, 1995) ja kultuuristatakse DMEM, mis sisaldab 5% dialüüsitud veise
looteseerumi, 1 mM glutamiini, 1 mM naatriumpüruvaati, 50 µg/ml kohta Geneticin
G418 ja 0,2 mg/ml kohta hügromütsiin B. Kokkuvalgunud kultuure kasutatakse 5
nädalase intervalliga. Neile rakkudele viidatakse kui RGT (Rat Glutamate
Transporter - roti glutamaaditransporter) rakkudele ja need on
kaastransfekteeritud glutamaadi/aspartaadi transporteriga GLAST. mGlu2
retseptoreid avaldav RGT rakuliin transfekteeritakse stabiilselt segatud G-valgu
Galfa 15, muutes seeläbi mGlu2 viiva signalisatsiooniraja rajaks, mida saab läbi 10
intratsellulaarse kaltsiumi vabanemise kergesti mõõta. Seega intratsellulaarse
kaltsiumi tasemeid vaadeldakse enne ja pärast ravimite lisamist fluoromeetrilise
kujutise tekitava plaadilugejaga (s.t FLIPR, Molecular Devices). Kogu katse vältel
kasutatakse analüüsipuhvrina järgnevat puhvrit: 10 mM KCl, 138 mM NaCl, 5 mM
CaCl2, 1 mM MgCl2, 4 mM Na H2PO4, 10 mM glükoosi, 10 mM HEPES, pH 7,4. 15
Rakud, mis istutati 48 tundi varem 96-reservuaariga plaadile tihedusega 30-40 000
rakku reservuaari kohta, täidetakse 90 minutiks temperatuuril 25 oC
kaltsiumitundliku värvainega. Fluo3 (2 mM DMSO-s, Molecular Probes) segatakse
samaväärse koguse 10% pluroonhappega DMSO-s ja lahjendatakse 8 mM
eelnevalt kirjeldatud puhvriga, mis sisaldab täitepuhvri moodustamiseks 10% veise 20
looteseerumi. Täitepuhver eemaldatakse pärast rakkude täitmist ja asendatakse
enne ravimi lisamist ja FLIPR vaatlemist analüüsipuhvriga. Valemi (I) ühendite
lisamisel tekkiv signaal ja glutamaat-piirkonna agonisti (näiteks 1 mM glutamaat)
alammaksimaalsed kontsentratsioonid määratakse, võttes iga reservuaari jaoks
maksimaalse fluorestsentstipu kõrguse ja taustfluorestsentsi erinevuse ning 25
avaldades tulemused kui signaali protsent, mida vaadeldi maksimaalse glutamaadi
reageeringu juures (30 mM glutamaati, tavaliselt umbes 30-50 000 suhtelist
fluorestsentsühikut). Seeläbi saadud doosi-reageeringuprotsendi kõveral
rakendatakse seejärel nelja liikmega võrrandiga vähimruutude kõvera sobitamist,
määrates seeläbi EC50 väärtused. 30
Valemi I näitlikud ühendid mõjutavad tavaliselt mGlu2 retseptorite võimendumist
EC50 väärtustega, mis on väiksemad kui 12,5 µM. Täpsemalt, näidete 21, 22, 27 ja
EE - EP1817300 B1 32
84 ühendid mõjutavad mGlu2 retseptorite võimendumist EC50 väärtustega, mis on
väiksemad kui 350 nM.
Valemi I ühendid on leukotrieeni retseptori funktsiooni modulaatorid ja täpsemalt
leukotrieeni retseptorite antagonistid. See tähendab, et valemi I ühendid
antagoniseerivad tsüsteinüül-leukotrieen D4 (LTD4) retseptorit. Valemi I ühendite 5
antagonismi olemus tsüsteinüül-leukotrieen D4 (LTD4) retseptoril on toodud näites
B, mis sobib käesoleva leiutise läbiviimiseks sobivate antagonistide
tuvastamiseks. Seega on käesoleva leiutise leukotrieeni antagonistid kasulikud
erinevate leukotrieenide poolt vahendatud põletikuliste ja allergiliste häirete
ravimiseks, mida on kirjeldatud siin või mille võib valida muude valdkonnas 10
kogenud isikutele teada olevate häirete hulgast.
Näide B
Tsüsteinüül-leukotrieeni D4 (LTD4) poolt indutseeritud kontsentratsiooni
suurenemise antagonism intratsellulaarses kaltsiumi tsüsteinüül-leukotrieen 1
(CysLT1) retseptorit avaldavas rakuliinis 15
Inimese CysLT1 retseptorit [AV12-664 (ATCC-9595)] avaldavad rakuliinid
deriveeritakse ja hoitakse kultuursöötmel, mis koosneb: DMEM koos 5%
dialüüsitud veise looteseerumi, 1 mM glutamiini ja 1 mM naatriumpüruvaadiga.
Kokkuvalgunud kultuurid eraldatakse nädalase intervalliga. Intratsellulaarse
kaltsiumi tasemeid vaadeldakse CysLT1-avaldavates rakkudes LTD4 lisamisega 20
koos või ilma eelneva testitavatel ühenditel antagonistidena rakendamiseta
(fluoromeetrilise kuvamise plaadi lugejat kasutades (FLIPR, Molecular Devices)).
Kogu katse vältel kasutatakse analüüsipuhvrina järgnevat puhvrit: Hanki
puhverdatud soolalahus ilma fenoolpunaseta (GIBCO) ja koos 10 mM HEPES -
pH 7,4. Rakud, mis istutati 48 tundi varem 96-reservuaariga plaadile tihedusega 25
20-25 000 rakku reservuaari kohta, täidetakse 90 minutiks temperatuuril 25 oC
kaltsiumitundliku värvainega. Fluo-3 (2 mM DMSO-s, Molecular Probes)
segatakse samaväärse koguse 10% pluroonhappega DMSO-s ja lahjendatakse 8
mM eelnevalt kirjeldatud puhvriga, mis sisaldab täitepuhvri moodustamiseks 10%
veise looteseerumi. Täitepuhver eemaldatakse pärast rakkude täitmist ja 30
asendatakse enne ravimi lisamist ja mõne minuti jooksul toimuvat FLIPR
EE - EP1817300 B1 33
vaatlemist analüüsipuhvriga. 6 nM LTD4 (tekitab umbes 90% maksimaalsest
signaalist 25 nM LTD4) lisamisel tekkinud signaal määratakse igas reservuaaris
maksimaalse fluorestsentstipu kõrguse ja taustfluorestsentsi erinevusena ja
tulemused avaldatakse kui ilma testitavate ühendite eeltöötlemiseta vaadeldud
signaali protsent. Seeläbi saadud doosi-inhibitsiooniprotsendi kõveral 5
rakendatakse seejärel nelja liikmega võrrandiga vähimruutude kõvera sobitamist,
määrates seeläbi IC50 väärtused.
Valemi I näitlikud ühendid mõjutavad tavaliselt CysLT1 retseptorite antagonismi
IC50 väärtustega, mis on väiksemad kui 12,5 µM. Täpsemalt, näidete 21, 27 ja 84
ühendid mõjutavad CysLT1 retseptorite võimendumist IC50 väärtustega, mis on 10
väiksemad kui 150 nM.
Ühe teostusena pakutakse käesolevas leiutises välja meetodid glutamaadi
väärtalitusega seonduvate neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete ravimiseks,
mis hõlmavad seda vajavale patsiendile efektiivse koguse glutamaadi 2
metabotroopsete retseptorite võimendaja manustamist. 15
Täpsemalt, käesoleva leiutisega pakutakse välja meetod glutamaadi
väärtalitusega seonduvate neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete ravimiseks,
mis hõlmab seda vajavale patsiendile efektiivse koguse mGlu2 retseptori
võimendaja ja/või CysLT1 retseptori antagonisti manustamist ehk teiste sõnadega,
käesoleva leiutisega pakutakse välja meetodid, kus kasutatakse efektiivset kogust 20
mGlu2 retseptorite võimendajat ja/või CysLT1 retseptori antagonisti.
Ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I ühendi
kasutamine migreeni ravimiseks.
Veel ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I ühendi
kasutamine ängistuse ravimiseks. 25
Eriti eelistatud ängistushäireteks on üldistatud ängistushäire, paanikahäire ja
obsessiiv-kompulsiivne häire.
Veel ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I ühendi
kasutamine skisofreenia ravimiseks.
EE - EP1817300 B1 34
Veel ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I ühendi
kasutamine epilepsia ravimiseks.
Kuna valemi I ühendid võimendavad mGlu retseptorite tavapärast füsioloogilist
funktsiooni, on need kasulikud erinevate glutamaadi väärtalitusega seonduvate
neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete ravimiseks, k.a: akuutsed neuroloogilised 5
ja psühhiaatrilised häired nagu südame šunteerimisele ja siirdamisele järgnevad
tserebraalsed puudujäägid, rabandus, tserebraalne isheemia, selgrootrauma,
peatrauma, sünnilähedane hüpoksia, südame seiskumine, hüpoglükeemiline
närvikahjustus, dementsus (k.a AIDS-tingitud dementsus), Alzheimeri tõbi,
Huntingtoni korea, amüotroofiline lateraalskleroos, sclerosis multiplex, 10
silmakahjustus, retinopaatia, kognitiivsed häired, idiopaatiline ja ravimitest tingitud
Parkinsoni tõbi, lihaskrambid ja lihaste spastilisusega seonduvad häired nagu
värinad, epilepsia, konvulsioonid, migreen (k.a migreenist tingitud peavalu),
kusepidamatus, immuunsus mõningate ainete suhtes, ainetest võõrutamine (k.a
ained nagu opiaadid, nikotiin, tubakatooted, alkohol, bensodiasepiinid, kokaiin, 15
rahustid, uinutid jne), psühhoos, skisofreenia, ängistus (k.a üldistatud
ängistushäire, paanikahäire ja obsessiiv-kompulsiivne häire), tujuhäired (k.a
depressioon, maania, bipolaarsed häired), kolmikneuralgia, kuulmiskadu, kõlin,
kollatähni taandareng, oksendamine, ajuturse, valu (k.a akuutse ja kroonilise valu
etapid, tõsine valu, kontrollimatu valu, neuropaatiline valu ja traumajärgne valu), 20
tardiivne düskineesia, unehäired (k.a narkolepsia), tähelepanupuuduse/
hüperaktiivsuse häire ja käitumishäired.
Praeguseks hetkeks pakutakse teose Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)
neljandas väljaandes välja diagnostiline vahend paljude siin kirjeldatud häirete 25
tuvastamiseks. Kogenud praktiseerija saab aru, et siin kirjeldatud neuroloogiliste ja
psühhiaatriliste häirete jaoks eksisteerib ka muid nomenklatuure, nosoloogiaid ja
klassifitseerimissüsteeme ja need süsteemid arenevad meditsiiniteaduse arengu
käigus.
Valemi I ühendid võimendavad mGlu retseptori ja täpsemalt mGlu2 retseptori 30
reageeringut glutamaadile ja glutamaadi agonistidele. Sellised agonistid on
kergesti äratuntavad ja mõned neist on praktikas teada. Vaadake näiteks
EE - EP1817300 B1 35
Schoepp, D.D., Jane, D.E., Monn, J.A., Neuropharmacology 38: 1431-1476,
(1999).
Seega ühes täpsemas teostuses mõistetakse, et käesolev leiutis seondub
meetodiga glutamaadi retseptori agonisti toime võimendamiseks II rühma mGlu
retseptoritel, mis hõlmab seda vajavale patsiendile efektiivse koguse mGlu2 5
võimendaja ja täpsemalt valemi I ühendi, mis on kombineeritud võimendatud
koguse mGlu retseptori agonistiga, manustamist. Selline kombinatsioon võib olla
eelistatud, kuna see suurendab mGlu agonisti aktiivsust ja selektiivsust.
Siin kasutatuna viitab mõiste „patsient“ soojaverelisele loomale nagu imetajale,
kes kannatab ühe või rohkema glutamaadi väärtalitusega seonduva neuroloogilise 10
või psühhiaatrilise häire käes. Selle mõiste piiridesse jäävatena mõistetakse
näiteks merisigasid, koeri, kasse, rotte, hiiri, hobuseid, kariloomi, lambaid ja eriti
inimesi. Samuti tuleb aru saada, et see leiutis seondub täpsemalt imetajate
glutamaadi metabotroopsete retseptorite võimendamisega.
Samuti on mõistetav, et valdkonnas kogenud isik võib neid neuroloogilisi ja 15
psühhiaatrilisi häireid mõjutada, ravides häirete käes kannatavat patsienti või
ravides häirete käes kannatavat patsienti profülaktiliselt efektiivse koguse valemi I
ühendiga. Seega on mõisted "ravi" ja "ravimine" mõeldud viitama kõikidele
protsessidele, mille käigus võib toimuda siin kirjeldatud neuroloogiliste ja
psühhiaatriliste häirete aeglustamine, segamine, kinni pidamine, kontrollimine või 20
peatamine ning on mõeldud hõlmama ka selliste neuroloogiliste ja psühhiaatriliste
häirete profülaktilist ravi, kuid ei pea tingimata sümboliseerima kõikide häire
sümptomite kõrvaldamist.
Siin kasutatuna viitab valemi I ühendi „efektiivne kogus“ kogusele ehk doosile, mis
on efektiivne siin kirjeldatud neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete ravimiseks. 25
Efektiivne kogus on valdkonnas kogenud diagnoosija poolt hõlpsasti määratav,
kasutades selleks teadaolevaid tehnikaid ja jälgides sarnaste asjaolude korral
saavutatud tulemusi. Määrates valemi I ühendi efektiivse koguse ehk doosi, tuleb
diagnoosija poolt arvestada mitmeid faktoreid, k.a (olemata nendega piiratud):
manustatav valemi I ühend; mGlu agonisti kasutamise korral selle 30
EE - EP1817300 B1 36
kaasmanustamine; imetaja liik, suurus, vanus ja üldine tervislik seisund;
konkreetne ravitav häire; häire ulatus või tõsisus; konkreetse patsiendi reageering;
manustamisviis; manustatava preparaadi biosaadavuse omadused; valitud
doseerimisrežiim; samaaegne muude ravimite kasutamine; ja muud seonduvad
asjaolud. 5
Efektiivne valemi I ühendi kogus eeldatakse jääma vahemikku umbes 0,01
milligrammi kilogrammi kehamassi kohta päevas (mg/kg/päevas) kuni umbes 100
mg/kg/päevas. Eelistatud kogused on valdkonnas kogenud isiku poolt
määratavad.
Siin kasutatuna viitab mõiste „võimendatud kogus“ mGlu agonisti kogusele ehk 10
agonisti doosile, mis on manustatuna kombineeritult efektiivse koguse valemi I
ühendiga efektiivne siin kirjeldatud neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete
ravimiseks. Võimendatud koguse suurus eeldatakse olevat väiksem kui kogus, mis
on vajalik sama toime tekitamiseks juhul, kui mGlu agonist manustatakse ilma
valemi I ühendi efektiivse koguseta. 15
Võimendatud kogus on valdkonnas kogenud diagnoosija poolt hõlpsasti määratav,
kasutades selleks teadaolevaid tehnikaid ja arvestades sarnaste asjaolude korral
saavutatud tulemusi. Määrates koos valemi I ühendiga manustatava mGlu agonisti
doosi võimendatud kogust, peab raviarst arvestama mitmete faktoritega, k.a,
olemata samas nendega piiratud: manustatav mGlu agonist, k.a selle potentsiaal 20
ja selektiivsus; kaasmanustatav valemi I ühend; imetaja liik, tema suurus, vanus ja
üldine tervislik seisund; konkreetne ravitav häire; häire ulatus või tõsisus;
konkreetse patsiendi reageering; manustamisviisid; manustatavate preparaatide
biosaadavusomadused; valitud doseerimisrežiimid; samaaegselt kasutatavad
muud ravimid; ja muud seonduvad asjaolud. 25
Koos efektiivse koguse valemi I ühendiga manustatav võimendatud mGlu agonisti
kogus eeldatakse jäävat vahemikku umbes 0,1 milligrammi kilogrammi kehamassi
kohta päevas (mg/kg/päevas) kuni umbes 100 mg/kg/päevas ja eeldatakse olevat
väiksem kui kogus, mis on vajalik sama toime tekitamiseks ilma valemi I ühendi
efektiivse koguse manustamiseta. Kaasmanustatava mGlu agonisti eelistatud 30
kogused on valdkonnas kogenud isiku poolt määratavad.
EE - EP1817300 B1 37
Vastavalt käesolevale leiutisele ravitavate glutamaadi väärtalitusega seonduvate
neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete hulgast on eriti eelistatud migreeni,
ängistuse, skisofreenia ja epilepsia ravi. Eriti eelistatud ängistushäireteks on
üldistatud ängistushäire, paanikahäire ja obsessiiv-kompulsiivne häire.
Seega ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I 5
ühendi kasutamine migreeni ravimiseks.
Ühes saadaval olevas diagnostiliste vahendite allikas (Dorland’s Medical
Dictionary (23rd Ed., 1982, W. B. Saunders Company, Philidelphia, PA)) on
migreen defineeritud kui perioodiliste peavalude sümptomite kompleks, mis on
tavaliselt ajutine ja ühesuunaline ning esineb sageli ärritatavuse, iivelduse, 10
oksendamise, kõhukinnisuse või -lahtisuse ja fotofoobiaga. Siin kasutatuna
hõlmab mõiste „migreen“ ajutisi ja ühesuunalisi perioodilisi peavalusid, seonduvat
ärritatavust, iiveldust, oksendamist, kõhukinnistust või -lahtisust, fotofoobiat ja
muid seonduvaid sümptomeid. Kogenud praktiseerija saab aru, et siin kirjeldatud
neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete, k.a migreen, jaoks eksisteerib ka muid 15
nomenklatuure, nosoloogiaid ja klassifitseerimissüsteeme ja need süsteemid
arenevad meditsiiniteaduse arengu käigus.
Veel ühes käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja valemi I ühendi
kasutamine ängistuse ravimiseks.
Praeguseks hetkeks pakutakse teose Diagnostic and Statistical Manual of Mental 20
Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)
neljandas väljaandes välja diagnostiline vahend ängistuse ja seonduvate häirete
ravimiseks. Need häired hõlmavad järgnevaid: paanikahäire koos või ilma
agorafoobiata, agorafoobia ilma paanikahäire ajaloota, spetsiifiline foobia,
sotsiaalne foobia, obsessiiv-kompulsiivne häire, traumajärgne stress, akuutne 25
stress, üldistatud ängistushäire, üldisest meditsiinilisest seisundist tingitud
ängistushäire, mõne aine poolt indutseeritud ängistushäire ja täpsustamata
ängistushäire. Siin kasutatuna hõlmab mõiste „ängistus“ DSM-IV kirjeldatud
ängistushäirete ja seonduvate häirete ravi. Kogenud praktiseerija mõistab, et siin
kirjeldatud neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete ja eriti ängistuse jaoks 30
eksisteerib ka muid nomenklatuure, nosoloogiaid ja klassifitseerimissüsteeme ja
EE - EP1817300 B1 38
need süsteemid arenevad meditsiiniteaduse arengu käigus. Seega on mõiste
„ängistus“ mõeldud hõlmama muudes diagnostilistes allikates kirjeldatud
sarnaseid häireid.
Kirjeldatud on mitmeid migreeni ja ängistuse prekliinilisi laboratoorseid
loommudeleid. Üheks tavaliselt kasutatavaks migreeni mudeliks on kõvakesta 5
ekstravasatsiooni mudel, mida on kirjeldanud Phebus et al., Life Sci., 61(21),
2117-2126 (1997) ja mida saab käesoleva leiutise ühendite hindamiseks
kasutada.
Näide C
Kõvakesta plasmavalgu ekstravasatsiooni (PPE) loommudel 10
Isased Harlan Spraque-Dawley rotid (250 – 350 g) tuimestatakse
naatriumpentoparbitaaliga (65 mg/kg kohta, i.p.) ja viiakse stereotaksilisele raamile
(David Kopf Instruments), mille lõikepaneel on seatud -2,5 mm. Pärast sagitaalse
skalbi keskjoone intsisiooni puuritakse läbi kolju kaks paari bilateraalseid avasid
(3,2 mm pikisuunas, 1,8 ja 3,8 mm külgsuunas; kõik koordinaadid on toodud 15
bregma suhtes). Mõlemas poolkeras sisestatakse avadesse 9,2 mm sügavusele
roostevabast terasest stimuleerivate elektroodide paarid, mis peaaegu kogu
ulatuses isoleeritud, v.a tipud (Rhodes Medical Systems, Inc.).
Seejärel paljastatakse reieveen ja testitav ühend süstitakse intravenoosselt (i.v.)
doosi suurusega 1 mg/kg kohta. Umbes 8 minutit pärast i.v. süsti süstitakse 20
intravenoosselt 20 mg/kg kohta suurune fluorestseiini isotiotsüanaadi-veise
seerumalbumiini (FITC-BSA) doos. FITC-BSA toimib kui valgu ekstravasatsiooni
marker. Täpselt 10 minutit pärast testitava ühendi süstimist stimuleeritakse
vasakut kolmetist närvisõlme 5 minuti jooksul voolu tugevusega 1,0 mA (5 Hz, 5
msek. kestvus), kasutades seadet Model S48 Grass Instrument Stimulator koos 25
PSIU6 fotoelektrilise eraldusseadmega (Grass-Telefactor).
Alternatiivina doseeritakse testitav ühend öö läbi näljas hoitud rottidele
suukaudselt sundsöötmisega mahus 2 ml/kg kohta. Umbes 50 minuti pärast
loomad tuimestatakse ja viiakse vastavalt eelnevalt kirjeldatule stereotaksilisele
raamile. Täpselt 58 minutit pärast suukaudset doseerimist doseeritakse loomadele 30
EE - EP1817300 B1 39
FITC-BSA (20 mg/kg kohta, i.v.). Täpselt üks tund pärast suukaudset doseerimist
stimuleeritakse loomi eelnevalt kirjeldatud viisil.
Viis minutit pärast stimuleerimist loomad hukatakse, kasutades selleks
veretustamist 40 ml soolalahusega. Kolju ülaosa eemaldatakse kõvakesta
membraanide kogumise hõlbustamiseks. Membraaniproovid eemaldatakse 5
mõlemast poolkerast, lahjendatakse veega ja kantakse õhukese kihina
mikroskoobialustele. Kui materjal on kuivanud, kaetakse koed 70% glütserooli/vee
lahusega.
FITC-BSA koguse määramiseks igaks proovis kasutatakse
fluorestsentsmikroskoopi (Zeiss), mis on varustatud jahvatava monokromaatori ja 10
spektrofotomeetriga. Kasutatakse umbes 490 nm ergastuse lainepikkust ja
emissiooni intensiivsus määratakse tasemel 535 nm. Mikroskoop on varustatud
motoriseeritud etapiga ja liidese abil arvutiga ühendatud. See hõlbustab etapi
arvuti poolt juhitud liikumist, kasutades igal kõvakesta proovil
fluorestsentsmõõtmisi 25 punkti juures (500 mm etapid). Mõõtmistulemuste 15
keskmised ja standardhälbed määratakse arvuti poolt.
Kolmetise närvisõlme elektrilise stimulatsiooni poolt indutseeritud ekstravasatsioon
on ipsilateraalne efekt (s.t, et see toimub ainult sellel kõvakesta poolel, kus
kolmetist närvisõlme stimuleeriti). See võimaldab kasutada teist kõvakesta poolt
(stimuleerimata) kontrollvariandina. Arvutatakse stimuleeritud poole kõvakesta 20
ekstravasatsiooni mahu suhe stimuleerimata poole ekstravasatsiooni. Ainult
soolalahust saavate kontrollrühma loomade suhe on umbes 2,0. Samas ühendi,
mis takistaks efektiivselt stimuleeritud poole kõvakesta ekstravasatsiooni, suhe
oleks umbes 1,0.
Näidete 21, 22, 27 ja 84 ühendid mõjutavad kõvakesta ekstravasatsiooni ID100 25
väärtustega, mis on väiksemad või võrdsed 0,1 mg/kg kohta p.o.
Ängistuse mudelina kasutatakse laialdaselt hirmuga võimendatud
ehmatusreageeringu mudelit ja seda saab samuti kasutada käesoleva leiutise
ühendite hindamiseks. Davis, Psychopharmacol., 62, 1(1979); Davis, Behav.
Neurosci.,100, 814 (1986); Davis, Tr. Pharmacol. Sci.,13, 35 (1992). 30
EE - EP1817300 B1 40
Näide D
Hirmuga võimendatud ehmatusparadigma
325-400 g kaaluvad isased Spraque-Dawley rotid osteti ettevõttelt Harlan
Sprague-Dawley, Inc. (Cumberland, IN) ja neil võimaldati enne testimist üks nädal
kohaneda. Rotid paigutati eraldi puuridesse vaba juurdepääsuga toidule ja veele 5
ning 12-tunnise valguse/pimeduse tsükliga, kus valgust kasutati kella 06.00 kuni
18.00. Valemi I testitav ühend valmistatakse 5% etanooli, 0,5% CMC, 0,5% Tween
80 ja 99% vee suspensioonis. 2S-2-amino-2-(1S,2S-2-karboksütsüklopropaan-1-
üül)-3-(ksant-9-üül) propioonhape valmistatakse steriilses vees. Kontrollrühma
rottidele manustatakse vastav kandur. 10
Hirmuga võimendatud ehmatusparadigmat kasutatakse kolmel järjestikkusel
päeval. Kõik kolm päeva algavad enne katse algust toimuva 5 minuti pikkuse
kohanemisperioodiga. Päeval 1 (aluseks olev ehmatus) läbivad loomad pärast
kohanemisperioodi 30 katsetsüklit, mille käigus kasutatakse 120 dB tugevust
müra. Enne tingimustega kohanemise etapi algust kasutatakse loomade 15
määramiseks sarnaste keskmiste näitajatega rühmadesse keskmist
ehmatusamplituudi (Vmaks). Päev 2 koosneb tingimustega kohanemise etapist.
Iga loom saab 500 msek kestva 0,5 mA suuruse elektrilöögi, millele eelneb 5
sekundi pikkune valguse rakendamine; valgus on sisselülitatud ka elektrilöögi
hetkel. Loomad saavad kümme valguse ja elektrilöögi kombinatsiooni. Kolmas 20
päev on katsepäevaks, kus loomadele manustatakse enne testimist ravimid. 22
tundi pärast tingimustega kohanemise etappi viiakse läbi ehmatuse testimise
seansid. Seansi alguses viiakse läbi kümme valgusega mitteseotud akustilise
ehmatuse (120 dB) etappi. Sellele järgneb 20 suvalist ainult müraga katseetappi ja
20 suvalist mürale eelneva valgusega etappi. Ignoreerides esimest 10 katset, 25
määratakse iga looma jaoks igas katsetüübis ehmatusele reageeringu
amplituudide keskmised. Andmed esitatakse kui erinevus valguse + müra ja ainult
müra vahel. Ehmatusele reageerimise amplituudide erinevusi analüüsitakse JMP
statistika tarkvaraga ühesuunalist ANOVA´t kasutades (dispersioonanalüüs, t-
test). Rühmadevahelised erinevused loetakse olulisteks, kui p < 0,05. 30
EE - EP1817300 B1 41
Ühes muus käesoleva leiutise eelistatud teostuses pakutakse välja meetod
epilepsia ravimiseks, mis hõlmab seda vajavale patsiendile efektiivse koguse
valemi I ühendi või seda sisaldava ravimkoostise manustamist.
Hetkeseisuga eksisteerib mitmeid epilepsiaga seonduvate haigushoogude tüüpe
ja alamtüüpe, k.a idiopaatiline, sümptomaatiline ja krüptogeenne. Need 5
epileptilised haigushood võivad olla fokaalsed (osalised) või üldistatud. Need
võivad samuti olla lihtsad või komplitseeritud. Epilepsiat on praktikas hästi
kirjeldatud; vaadake näiteks Epilepsy: A comprehensive textbook. Ed. by Jerome
Engel, Jr. And Timothy A. Pedley. (Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997).
Hetkeseisuga on teoses International Classification of Diseases, Ninth Revision, 10
(ICD-9) toodud diagnostiline vahend epilepsia ja muude seonduvate häirete jaoks.
Need häired hõlmavad järgnevaid: üldistatud mittekonvulsiivne epilepsia,
üldistatud konvulsiivne epilepsia, petit mal epileptiline seisund, grand mal
epileptiline seisund, osaline epilepsia koos teadvushäiretega, osaline epilepsia
teadvushäireteta, imikute krambid, partialis continua epilepsia, muud epilepsia 15
vormid, epilepsia, täpsustamata epilepsia, NOS. Siin kasutatuna viitab mõiste
„epilepsia“ kõikidele nendele tüüpidele ja alamtüüpidele. Kogenud praktiseerija
mõistab, et siin kirjeldatud neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete, k.a epilepsia,
jaoks eksisteerib ka muid nomenklatuure, nosoloogiaid ja
klassifitseerimissüsteeme ja need süsteemid arenevad meditsiiniteaduse arengu 20
käigus.
Haigushoogudega häirete mudelina kasutatakse laialdaselt erinevaid
elektrilöögiga indutseeritud mudeleid.
Näide E
Elektrilöögiga indutseeritud haigushood 25
Elektrilise stimuleerimise rakendamine hiirte kornea elektroodidel võib indutseerida
toonilisi tagajäseme sirutuslihase krampe. Elektrilöögiga indutseeritud tooniliste
sirutajalihase krampide blokeerimist loetakse omaseks ravimitele, mis blokeerivad
krampide levimist ja võivad osutuda efektiivseteks erinevate haigushoogude, k.a
epileptilised haigushood, vältimiseks inimestel. 30
EE - EP1817300 B1 42
Kandur või testitava ravimi doos manustatakse 5 kuni 10 hiire suurustele
rühmadele. 30 minuti pärast antakse trans-kornea elektroodidele elektrilöök (10
mA, 0,2 sek). Registreeritakse hiirte arv rühmas, kellel avalduvad toonilised
sirutajalihase krambid. Need andmed esitatakse kui hiirte protsent, kes on
krampide eest kaitstud. 5
Näidetes ja valmistamisviisides kasutatav keemiline nimekiri on võetud ühest või
rohkemast standardsest kokkuleppest. Juhul, kui nimed on võetud kahest või
rohkemast kokkuleppest, mõistab kogenud praktiseerija tehnilist tähendust.
Juhul kui ei ole teisiti välja toodud, omavad näidete ja valmistamisviiside juures
kasutatud mõisted nende tavapäraseid tähendusi. Näiteks "°C" tähistab kraade 10
Celsiuse skaalal; "N" tähistab tavapärast või normaalsust; "M" tähistab molaarset
või molaarsust; "mol" tähistab mooli või moole; "mmol" tähistab millimooli või
millimoole; "µmol" tähistab mikromool või mikromoole; "kg" tähistab kilogrammi või
kilogramme; "g" tähistab grammi või gramme; "µg" tähistab mikrogrammi või
mikrogramme; "mg" tähistab milligrammi või milligramme; "µl tähistab mikroliitrit 15
või mikroliitreid; "ml" tähistab milliliitrit või milliliitreid; "l" tähistab liitrit või liitreid;
"bp" tähistab keemistemperatuuri; "mp" tähistab sulamistemperatuuri; "soolvesi"
tähistab küllastunud naatriumkloriidi vesilahust; "h või hr" tähistab tundi või tunde;
"min" tähistab minutit või minuteid; "MS" tähistab massispektromeetriat; "NMR"
tähistab tuuma magnetresonantsspektroskoopiat; "TFA" tähistab 20
trifluoroäädikhapet; "CH2Cl2" või "DCM" tähistab diklorometaani; "DCE" tähistab
dikloroetaani; "MeOH" tähistab metanooli; "NH4OH" tähistab a kontsentreeritud
ammoniaagi vesilahust; "HCl" tähistab vesinikkloriidi; "MTBE" tähistab tert-
butüülmetüüleetrit; "DSC" tähistab diferentsiaalset skaneerivat kalorimeetriat;
"DMEM" tähistab Dulbecco modifitseeritud Eagle söödet. Keemilised nihked on 25
esitatud kui δ ja NMR spektri andmed saadakse juhul, kui ei ole teisiti näidatud,
CDCl3.
Valmistamisviis 1
6-(3-hüdroksümetüül-fenoksü)-nikotinonitriili süntees
EE - EP1817300 B1 43
Lisage lahusele, mis koosneb dimetüülatsetamiidis (25 ml) olevast 6-
kloronikotinonitriilist (1,00 g, 7,22 mmol), 3-hüdroksübensüülalkohol (0,99 g, 7,94
mmol) ja kaaliumkarbonaat (1,50 g, 10,83 mmol) ning segage. Seejärel
kuumutage segu 4 tunni jooksul temperatuurini 100 oC. Järgnevalt laske segul
keskkonnatemperatuurini jahtuda ja valage see vette (100 ml). Ekstraheerige 5
dietüüleetriga (3 x 100 ml). Liitke orgaanilised kihid, peske 1N NaOH (2 x 50 ml) ja
kuivatage magneesiumsulfaadi kohal. Filtreerige ja kontsentreerige materjal
pealkirjas nimetatud ühendi (1,63 g, 99%) saamiseks alandatud rõhu all: 1H NMR
(CDCl3) 8,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,2 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,9
Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 10
1H), 4,77 (s, 2H). Järgnevad ühendid valmistatakse üldiselt valmistamisviisiga 1
sarnasel viisil.
Valmista-
misviis nr.
Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed
2 6-(4-hüdroksü-
metüülfenoksü)-
nikotinonitriil
1H NMR (CDCl3) 8,49 (d, 2,1
Hz, 1H), 7,96 (d6, J = 2,4
Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J =
8,6 Hz, 2H),7,17 (d, J = 8,6
Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 4,77 (s, 2H)
3 2-(3-hüdroksü-
metüülfenoksü)-
nikotinonitriil
1H NMR (CDCl3) 8,33 (dd, J
= 2,1 Hz, 4,9 Hz, 1H), 8,04
(dd, J = 1,9 Hz, 7,5 Hz, 1H),
7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (s,
1H), 7,16-7,11 (m, 2H), 4,75
(s, 2H)
4 2-(3-hüdroksü-
metüülfenoksü)-
isonikotinonitriil
1H NMR (CDCl3) 8,35 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8
Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H),
7,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
7,21-7,18 (m, 2H), 7,09 (d, J
= 8,1 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H)
EE - EP1817300 B1 44
Valmista-
misviis nr.
Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed
5 2-(4-
hüdroksümetüül
fenoksü)-
isonikotinonitriil
1H NMR (CDCl3) 8,35 (d, J =
5,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,5
Hz, 2H), 7,23 (d, J = 5,0 Hz,
1H), 7,20 (s, 1H), 7,17 (d, J
= 8,5 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H)
6 2-(4-
hüdroksümetüül
fenoksü)-
nikotinonitriil
1H NMR (CDCl3) 8,35 (dd, J
= 2,0 Hz, 5,0 Hz, 1H), 8,05
(dd, J = 2,0 Hz, 7,5 Hz, 1H),
7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,22
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (dd,
J =5,0 Hz, 7,5 Hz, 1H), 4,77
(s, 2H)
8 2-(3-
hüdroksümetüül
fenoksü)-
nikotiinhappe
metüülester
1H NMR (CDCl3) 8,85 (d, J =
2,1 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 2,1
Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J =
7,9 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m,
1H), 7,22 (s, 1H), 7,11 (d, J
= 7,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H),
3,95 (s, 3H)
9 3-(5-
hüdroksümetüül
-püridiin-2-
üüloksü)-
bensonitriil
1H NMR (CDCl3) 8,17 (s,
1H), 7,83 (dd, J = 2,0 Hz, 8,6
Hz, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H),
7,47 (s, 1H), 7,44-7,40 (m,
1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
4,72 (s, 2H)
Valmistamisviis 10
3-(4-formüül-fenoksü)-bensonitriili süntees
Pealkirjas nimetatud ühend valmistatakse sarnaselt valmistamisviisile 1,
asendades 4-fluorobensaldehüüdi (0,85 ml, 8,06 mmol) 3-
EE - EP1817300 B1 45
hüdroksübensüülalkoholiga ja 3-hüdroksübensonitriili (1,06 g, 8,86 mmol) 6-
kloronikotinonitriiliga. Saagis (0,90 g, 50%): 1H NMR (CDCl3) 10,01 (s, 1H), 7,95
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Järgnevad ühendid valmistatakse sarnaselt valmistamisviisile 10.
Valmista-
misviis nr.
Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed
11 2-(4-formüül-
fenoksü)-
bensonitriil
1H NMR (CDCl3) 10,01 (s,
1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz,
1H), 7,70-7,61 (m, 2H),
7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
12 2-(3-formüül-
fenoksü)-
bensonitriil
1H NMR (CDCl3) 10,03 (s,
1H), 7,75 (t, J = 7,7 Hz,
2H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz,
1H), 7,60-7,55 (m, 2H),
7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
7,26 (t, J = 7,7 Hz, 1H),
6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H)
13 3-(5-formüül-
püridiin-2-
üüloksü)-
bensonitriil
1H NMR (CDCl3) 10,05 (s,
1H), 8,64 (d, J = 1,8 Hz,
1H), 8,29 (dd, J = 2,2 Hz,
8,6 Hz, 1H); 7,61-7,54
(m, 2H), 7,50-7,46 (m,
2H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz,
1H)
Valmistamisviis 14 5
3-(4-hüdroksümetüül-fenoksü)-bensonitriili süntees
Lahustage valmistamisviisis 10 valmistatud 3-(4-formüül-fenoksü)-bensonitriil
(0,90 g, 4,04 mmol) metanoolis (15 ml) ja jahutage temperatuurini 0 oC. Lisage
kolmes osas naatriumboorhüdriid (0,31 g, 8,08 mmol). 1 tunni möödudes laske
reaktsioonisegul keskkonnatemperatuurini soojeneda ja segage öö läbi. Seejärel 10
EE - EP1817300 B1 46
kontsentreerige reaktsioonisegu jäägi saamiseks alandatud rõhu all. Lahjendage
materjal etüülatsetaadiga (50 ml) ja peske 1N vesinikkloriidhappega (3 x 100 ml).
Eraldage kihid, kuivatage orgaaniline kiht magneesiumsulfaadi kohal, filtreerige ja
kontsentreerige jäägi saamiseks. Puhastage materjal kiirkromatograafiaga,
kasutades pealkirjas nimetatud ühendi (0,83 g, 91%) saamiseks gradiendi 5
eluendina 10% etüülatsetaadi/heksaanide kuni 50% etüülatsetaadi/heksaanide
segu. 1H NMR (CDCl3) 7,48-7,38 (m, 4H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 4,75 (s, 2H). Järgnevad ühendid valmistatakse üldiselt valmistamisviisiga 14
sarnasel viisil.
Valmista-
misviis nr.
Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed
15 2-(4-hüdroksü-
metüülfenoksü)-
bensonitriil
1H NMR (CDCl3) 7,69 (d, J
= 7,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J =
8,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J =
8,6 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,6
Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 4,75 (s, 2H)
16 2-(3-
hüdroksümetüülfe
noksü)-
bensonitriil
1H NMR (CDCl3) 7,70 (d, J
= 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J =
8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,8
Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H),
7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
4,75 (s, 2H)
17 4-(3-
hüdroksümetüülfe
noksü)-
bensonitriil
1H NMR (CDCl3) 7,64 (d, J
= 8,8 Hz, 2H), 7,44 (t, J =
7,8 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,8
Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,06-
7,01 (m, 3H), 4,76 (s, 2H)
10
EE - EP1817300 B1 47
Üldine meetod 1
Üldine protseduur (hüdroksümetüülfenüülsulfanüül)-bensonitriili regioisomeeride
valmistamiseks
Lisage lahusele, mis koosneb N-metüülpürrolidinoonis (0,300 M) olevast vask (I) 5
kloriidist (0,500 mmol), 2,2,6,6-tetrametüül-heptaan-3,5-dioon (0,250 mmol).
Seejärel lisage tseesiumkarbonaat (2,00 mmol), sobiv jodobensonitriil (1,00 mmol)
ja seejärel sobiv hüdroksümetüültiofenüül (2,00 mmol) ning segage saadud segu 6
tundi temperatuuril 130 oC. Järgnevalt lahjendage segu etüülatsetaadiga ja peske
veega. Kuivatage ja kontsentreerige orgaaniline kiht. Puhastage jääk järgnevalt 10
loetletud ühendite saamiseks kiirkromatograafiaga, elueerides heksaanide ja
seejärel 50% etüülatsetaadi/heksaanide seguga.
Valmista-
misviis nr.
Keemiline nimi Füüsikalised andmed
18 3-(4-hüdroksümetüül-
fenüülsulfanüül)-bensonitriil
MS (m/z): 242 (M+1)
19 3-(2-hüdroksümetüül-
fenüülsulfanüül)-bensonitriil
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,77 (s,
2H), 7,34 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,49
(m, 2H), 7,60 (m, 1H)
20 4-(3-hüdroksümetüül-
fenüülsulfanüül)-bensonitriil
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,72 (s,
2H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,42 (s,
3H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,53 (s,
1H)
21 4-(2-hüdroksümetüül-
fenüülsulfanüül)-bensonitriil
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,76 (s,
2H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,38 (t,
J = 11,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz,
2H), 7,51 (m, 2H), 7,64 (d, J = 7,0 Hz,
1H)
EE - EP1817300 B1 48
Valmista-
misviis nr.
Keemiline nimi Füüsikalised andmed
22 2-(4-hüdroksümetüül-
fenüülsulfanüül)-bensonitriil
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,73 (s,
2H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26 (m,
2H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (d,
J = 6,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz,
1H)
23 2-(3-hüdroksümetüül-
fenüülsulfanüül)-bensonitriil
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,69 (s,
2H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (m,
1H), 7,38 (s, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,48
(s, 1H), 7,64 (d, J = 9,4 Hz, 1H)
24 4-(4-hüdroksümetüül-
fenüülsulfanüül)-bensonitriil
MS (m/z): 242 (M+1)
25 3-(4-hüdroksümetüül-
fenüülsulfanüül)-bensonitriil
MS (m/z): 242 (M+1)
26 3-(3-hüdroksümetüül-
fenüülsulfanüül)-bensoehappe
etüülester
MS (m/z): 289 (M+1)
27 3-(4-hüdroksümetüül-
fenüülsulfanüül)-bensoehappe
etüülester
MS (m/z): 289 (M+1)
28 4-(4-hüdroksümetüül-
fenüülsulfanüül)-bensoehappe
etüülester
MS (m/z): 275 (M+1)
Üldine meetod 2
Üldine protseduur (hüdroksümetüülbenseensulfonüül)-bensonitriilide
regioisomeeride valmistamiseks
Lisage lahusele, mis koosneb metanoolis (0,2 M) temperatuuril 0 oC olevast 5
sobivast hüdroksümetüülbenseensulfanüülbensonitriilist (0,829 mmol), vees (0,5
EE - EP1817300 B1 49
M) olev kaaliumperoksümonosulfaat (1,00 g, 1,66 mmol). Segage saadud segu öö
läbi ja laske seejärel toatemperatuurini soojeneda. Seejärel lahjendage segu
diklorometaani ja 2N vesinikkloriidhappega. Koguge orgaaniline kiht ja
ekstraheerige veeline kiht diklorometaaniga (3x). Kuivatage orgaanilised kihid
naatriumsulfaadiga ja aurustage järgnevalt loetletud ühendite saamiseks 5
kuivuseni.
Valmista-
misviis nr.
Keemiline nimi Füüsikalised andmed
29 2-(3-hüdroksümetüül-
benseensulfonüül)-bensonitriil
MS (m/z): 274 (M+1)
30 3-(3-hüdroksümetüül-
benseensulfonüül)-bensonitriil
MS (m/z): 274 (M+1)
31 4-(4-hüdroksümetüül-
benseensulfonüül)-bensonitriil
MS (m/z): 274 (M+1)
32 3-(4-hüdroksümetüül-
benseensulfonüül)-bensonitriil
MS (m/z): 274 (M+1)
33 4-(3-hüdroksümetüül-
benseensulfonüül)-bensonitriil
MS (m/z): 274 (M+1)
34 3-(3-hüdroksümetüül-
benseensulfonüül)-bensoehappe
etüülester
MS (m/z): 321 (M+1)
35 3-(4-hüdroksümetüül-
benseensulfonüül)-bensoehappe
etüülester
MS (m/z): 321 (M+1)
36 4-(4-hüdroksümetüül-
benseensulfonüül)-bensoehappe
metüülester
MS (m/z): 307 (M+1)
Üldine meetod 3
Üldine protseduur (hüdroksümetüülbenseensulfanüül)-bensonitriili regioisomeeride
valmistamiseks
EE - EP1817300 B1 50
Lisage lahusele, mis koosneb metanoolis (0,2 M) temperatuuril 0 oC olevast
sobivast hüdroksümetüülbenseensulfanüülbensonitriilist (0,829 mmol), 1 minuti
jooksul vees (0,5 M) olev kaaliumperoksümonosulfaat (1,00 g, 0,829 mmol).
Jahutage reaktsioon kümne minuti pärast naatriumbisulfitiga (küllastunud). 5
Lahjendage segu 2N vesinikkloriidhappega ja ekstraheerige etüülatsetaadiga (3x).
Kuivatage orgaanilised kihid naatriumsulfaadiga ja kontsentreerige kuivuseni.
Puhastage saadud jääk allpool loetletud ühendite saamiseks kiirkromatograafiaga,
elueerides heksaanide kuni 50% etüülatsetaadi/heksaanide seguga.
Valmista-
misviis nr.
Keemiline nimi Füüsikalised andmed
37 3-(2-hüdroksümetüül-benseensulfinüül)-
bensonitriil
MS (m/z): 258 (M+1)
38 2-(3-hüdroksümetüül-benseensulfinüül)-
bensonitriil
MS (m/z): 258 (M+1)
39 4-(4-hüdroksümetüül-benseensulfinüül)-
bensonitriil
MS (m/z): 258 (M+1)
40 3-(4-hüdroksümetüül-benseensulfinüül)-
bensonitriil
MS (m/z): 258 (M+1)
41 3-(3-hüdroksümetüül-benseensulfinüül)-
bensonitriil
MS (m/z): 258 (M+1)
Valmistamisviis 42 10
6-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenoksü]-nikotinonitriili
süntees
Segage 6-(3-hüdroksümetüül-fenoksü)-nikotinonitriil (1,63 g, 7,18 mmol) ja 1-(2,4-
dihüdroksü-3-propüül-fenüül)-etanoon (1,33 g, 6,84 mmol) suhtes 2:1
tolueeni/diklorometaani segus (24 ml). Jahutage saadud segu temperatuurini -20 15 oC ja lisage tilkhaaval tributüülfosfiin (2,6 ml, 10,26 mmol). Pärast 5 minuti pikkust
segamist lisage kolmes osas 1,1´-(asodikarbonüül)dipiperidiin. Laske
EE - EP1817300 B1 51
reaktsioonisegul öö jooksul keskkonnatemperatuurini soojeneda. Seejärel
kontsentreerige reaktsioonisegu kollase tahkise saamiseks alandatud rõhu all.
Lahjendage materjal dietüüleetris (50 ml) ja jahutage temperatuurini 0 oC. Seejärel
filtreerige valge sade ja kontsentreerige filtraat jäägi saamiseks alandatud rõhu all.
Puhastage materjal kiirkromatograafiaga, kasutades pealkirjas nimetatud ühendi 5
(0,91 g, 33%) saamiseks gradiendi eluendina 5% etüülatsetaadi/heksaanide kuni
30% etüülatsetaadi/heksaanide segu: MS (m/z): 401,2 (M-1). 1H NMR (CDCl3)
12,78 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 2,72 (t, J = 10
7,6 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,62-1,53 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Valmistamisviis 43
2-[3-(3-hüdroksü-2-metüül-4-propionüül-fenoksümetüül)-fenoksü]-isonikotinonitriili
süntees
Segage polümeerile tuginev trifenüülfosfiin (2,33 mmol/g kohta täitmisvõime, 0,85 15
g, 1,99 mmol) imidasool (0,14 g, 1,99 mmol) ja jood (0,51 g, 1,99 mmol) pudelis
(0,75 untsi) olevas diklorometaanis (8 ml). Sulgege pudel ja raputage 10 minutit.
Seejärel lisage lahus, mis koosneb diklorometaanis (3 ml) olevast 2-(3-
hüdroksümetüül-fenoksü)-isonikotinonitriilist (0,30 g, 1,33 mmol) ja raputage 2
tundi. Filtreerige polümeer ja peske diklorometaaniga (50 ml). Kontsentreerige 20
filtraat jäägi saamiseks alandatud rõhu all. Lahustage jääk etüülatsetaadis (25 ml),
peske küllastunud naatriumtiosulfaadi lahusega (2 x 25 ml) ja kuivatage
naatriumsulfaadi kohal. Filtreerige ja kontsentreerige materjal 2-(3-jodometüül-
fenoksü)-isonikotinonitriili saamiseks kollase tahkisena (0,25 g, 53%). Segage
saadud kollane tahkis (0,25 g, 0,70 mmol), 1-(2,4-dihüdroksü-3-metüül-fenüül)-25
propaan-1-oon (0,14 g, 0,77 mmol) ja tseesiumkarbonaat (0,25 g, 0,77 mmol)
atsetoonis (7 ml). Kuumutage segu 2,5 tunni jooksul temperatuurini 50 oC.
Seejärel laske reaktsioonil keskkonnatemperatuurini jahtuda ja kontsentreerige
tahkise saamiseks alandatud rõhu all. Lahjendage tahkis etüülatsetaadiga (25 ml)
ja filtreerige. Kontsentreerige filtraat õli saamiseks alandatud rõhu all. Tritureerige 30
metanooliga (50 ml) ja filtreerige tahkise saamiseks. Puhastage materjal
kiirkromatograafiaga, kasutades pealkirjas nimetatud ühendi (0,16 g, 60%)
EE - EP1817300 B1 52
saamiseks gradiendi eluendina 5% etüülatsetaadi/heksaanide kuni 20%
etüülatsetaadi/heksaanide segu: MS (m/z): 387,2 (M-1). 1H NMR (CDCl3) 12,91 (s,
1H), 8,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,51
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,00 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,26 (t, J = 5
7,5 Hz, 3H).
Valmistamisviis 44
3-[4-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-trifluorometüül-fenoksümetüül)-fenoksü]-bensonitriili
süntees
3-(4-jodometüül-fenoksü)-bensonitriil valmistatakse valmistamisviisis 43 10
kirjeldatule analoogse protseduuriga. Lisage pool lahusest, mis koosneb veevabas
dimetüülformamiidis (10 ml) olevast 3-(4-jodometüül-fenoksü)-bensonitriilist (470
mg, 1,4 mmol), lahusele, mis koosneb veevabas dimetüülformamiidis (18 ml)
olevast 1-(2,4-dihüdroksü-3-triflurometüül-fenüül)-etanoonist (300 mg, 1,4 mmol)
ja Li2CO3 (228 mg, 3,1 mmol). Kuumutage reaktsioonisegu temperatuurini 60 oC ja 15
segage 1 tund. Seejärel lisage reaktsioonisegule teine osa 3-(4-
jodometüülfenoksü)-bensonitriili lahust. Segage segu täiendava tunni jooksul
temperatuuril 60 oC, jahutage seejärel toatemperatuurini ning lisage vesi (75 ml).
Ekstraheerige veeline segu etüülatsetaadiga (3 x 75 ml). Kombineerige
orgaanilised kihid, peske soolveega, kuivatage naatriumsulfaadi kohal ja 20
kontsentreerige. Puhastage jääk kiir-kolonnkromatograafiaga, kasutades pealkirjas
nimetatud ühendi (302 mg, 50%) saamiseks eluendina 50%
etüülatsetaadi/heksaani segu. LC-MS (m/e): 426 (M-1). Järgnevad ühendid
valmistatakse üldiselt valmistamisviisidele 42, 43 või 44 analoogsete
protseduuridega. Vastav meetod on tähistatud allpool olevas tabelis. 25
Val
mis
ta-
mis
viis
nr.
Mee
tod
Kee
mili
ne n
imi
Stru
ktuu
r Fü
üsik
alis
ed a
ndm
ed
45
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
2-[4
-(4-
atse
tüül
-
3-hü
drok
sü-2
-
prop
üülfe
noks
ü-
met
üül)-
feno
ksü]
-
bens
onitr
iil
MS
(m
/z):
400,
2 (M
-1).
1 H N
MR
(C
DC
l 3) 1
2,79
(s,
1H
),
7,71
(d, J
= 8
,0 H
z, 1
H),
7,63
(d, J
= 8
,8 H
z, 1
H),
7,53
(t, J
= 8,
0 H
z, 1
H),
7,48
(d, J
= 8
,2 H
z, 2
H),
7,19
(t, J
= 7
,6 H
z,
1H),
7,15
(d, J
= 8
,2 H
z, 2
H),
6,95
(d, J
= 8
,5 H
z, 1
H),
6,53
(d, J
= 8
,8 H
z, 1
H),
5,19
(s,
2H
), 2,
74 (
t, J
= 7,
5 H
z, 2
H),
2,61
(s, 3
H),
1,66
-1,5
6 (m
, 2H
), 0,
99 (t
, J =
7,5
Hz,
3H
)
46
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
6-[4
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-fe
noks
ü]-
niko
tinon
itriil
MS
(m
/z):
401,
2 (M
-1).
1 H N
MR
(C
DC
l 3) 1
2,79
(s,
1H
),
8,51
(s, 1
H),
7,97
(dd,
J =
2,2
Hz,
8,8
Hz,
1H
), 7,
64 (d
, J =
9,1
Hz,
1H
), 7,
53 (
d, J
= 8
,4 H
z, 2
H),
7,22
(d,
J =
8,4
Hz,
2H),
7,09
(d, J
= 8
,8 H
z, 1
H),
6,55
(d, J
= 9
,1 H
z, 1
H),
5,22
(s, 2
H),
2,74
(t, J
= 7
,4 H
z, 2
H),
2,61
(s, 3
H),
1,67
-1,5
7 (m
,
2H),
0,99
(t, J
= 7
,4 H
z, 3
H)
47
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
2-[3
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-fe
noks
ü]-
niko
tinon
itriil
MS
(m
/z):
401,
2 (M
-1).
1H N
MR
(C
DC
l 3) 1
2,78
(s,
1H
),
8,35
(dd,
J =
1,8
Hz,
5,1
Hz,
1H
), 8,
06 (d
d, J
= 1
,8 H
z, 7
,7
Hz,
1H
), 7,
62 (
d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
7,51
(t,
J 8,
0 H
z, 1
H),
7,36
(d, J
= 7
,7 H
z, 1
H),
7,20
(d, J
= 8
,0 H
z, 1
H),
7,16
(d, J
= 5,
1 H
z, 1
H),
7,14
(d, J
= 5
,1 H
z, 1
H),
6,51
(d, J
= 9
,0 H
z,
1H),
5,23
(s,
2H
), 2,
72 (
t, J
= 7,
5 H
z, 2
H),
2,60
(s,
3H
),
1,63
-1,5
3 (m
, 2H
), 0,
94 (t
, J =
7,3
Hz,
3H
)
Val
mis
ta-
mis
viis
nr.
Mee
tod
Kee
mili
ne n
imi
Stru
ktuu
r Fü
üsik
alis
ed a
ndm
ed
48
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
2-[3
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-fe
noks
ü]-
bens
onitr
iil
MS
(m
/z):
400,
2 (M
-1).
1 H N
MR
(C
DC
l 3) 1
2,78
(s,
1H
),
7,71
(dd,
J =
1,5
Hz,
7,7
Hz,
1H
), 7,
61 (d
, J =
9,1
Hz,
1H
),
7,51
(t, J
= 7
,9 H
z, 1
H),
7,46
(t, J
= 7
,7 H
z, 1
H),
7,31
-7,2
7
(m, 1
H),
7,20
(t, J
= 7
,7 H
z, 1
H),
7,16
(s, 1
H),
7,09
(d, J
=
7,9
Hz,
1H
), 6,
93 (
d, J
= 8
,6 H
z, 1
H),
6,49
(d,
J =
9,1
Hz,
1H),
5,20
(s,
2H
), 2,
69 (
t, J
= 7,
4 H
z, 2
H),
2,60
(s,
3H
),
1,62
-1,5
2 (m
, 2H
), 0,
93 (t
, J =
7,4
Hz,
3H
)
49
Val
mis
ta-
mis
viis
i 43
mee
tod
2-[3
-(3-
hüdr
oksü
-
2-m
etüü
l-4-
prop
ionü
ülfe
noks
ümet
üül)-
feno
ksü]
-
ison
ikot
inon
itriil
M
S (
m/z
): 38
7,2
(M-1
). 1 H
NM
R (
CD
Cl 3)
12,
91 (
s, 1
H),
8,34
(d, J
= 5
,1 H
z, 1
H),
7,65
(d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
7,50
(t, J
= 8,
0 H
z, 1
H),
7,3
6 (d
, J =
7,8
Hz,
1H
), 7,
31-7
,24
(m, 2
H),
7,21
(s,
1H
), 7,
15 (
d, J
= 8
,0 H
z, 1
H),
6,51
(d,
J =
9,0
Hz,
1H),
5,23
(s,
2H
), 3,
00 (
q, J
= 7
,5 H
z, 2
H),
2,19
(s,
3H
),
1,26
(t, J
= 7
,5 H
z, 3
H)
50
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
2-[4
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-fe
noks
ü]-
ison
ikot
inon
itriil
M
S (
m/z
): 40
1,1
(M-1
). 1 H
NM
R (
CD
Cl 3)
12,
80 (
s, 1
H),
8,37
(d, J
= 5
,1 H
z, 1
H),
7,64
(d, J
= 9
,2 H
z, 1
H),
7,52
(d, J
= 8,
5 H
z, 2
H),
7,25
(d, J
= 5
,1 H
z, 1
H),
7,22
(d, J
= 8
,5 H
z,
2H),
6,54
(d, J
= 9
,2 H
z, 1
H),
5,21
(s, 2
H),
2,75
(t, J
= 7
,6
Hz,
2H
), 2,
61 (
s, 3
H),
1,67
-1,5
7 (m
, 2H
), 0,
99 (
t, J
= 7,
4
Hz,
3H
)
Val
mis
ta-
mis
viis
nr.
Mee
tod
Kee
mili
ne n
imi
Stru
ktuu
r Fü
üsik
alis
ed a
ndm
ed
51
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
2-[4
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-fe
noks
ü]-
niko
tinon
itriil
M
S (
m/z
): 40
1,2
(M-1
). 1 H
NM
R (
CD
Cl 3)
12,
79 (
s, 1
H),
8,37
(dd,
J =
2,1
Hz,
5,2
Hz,
1H
), 8,
06 (d
d, J
= 2
,1 H
z, 7
,7
Hz,
1H
), 7,
63 (d
, J =
9,1
Hz,
1H
), 7,
53 (d
, J =
8,4
Hz,
2H
),
7,27
(d, J
= 8
,4 H
z, 2
H),
7,15
(dd,
J =
5,2
Hz,
7,7
Hz,
1H
),
6,54
(d,
J =
9,1
Hz,
1H
), 5,
22 (
s, 2
H),
2,75
(t,
J =
7,6
Hz,
2H),
2,61
(s,
3H
), 1,
67-1
,57
(m,
2H),
0,99
(t,
J =
7,6
Hz,
3H)
52
Val
mis
ta-
mis
viis
i 43
mee
tod
2-[3
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-fe
noks
ü]-
ison
ikot
inon
itriil
M
S (
m/z
): 40
1,1
(M-1
). 1 H
NM
R (
CD
Cl 3)
12,
78 (
s, 1
H),
8,35
(d, J
= 5
,1 H
z, 1
H),
7,61
(d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
7,50
(t, J
= 7,
9 H
z, 1
H),
7,34
(d, J
= 7
,6 H
z, 1
H),
7,26
-7,2
3 (m
, 2H
),
7,21
(s,
1H
), 7,
14 (
d, J
= 8
,1 H
z, 1
H),
6,50
(d,
J =
9,1
Hz,
1H),
5,22
(s,
2H
), 2,
71 (
t, J
= 7,
3 H
z, 2
H),
2,59
(s,
3H
),
1,63
-1,5
3 (m
, 2H
), 0,
93 (t
, J =
7,3
Hz,
3H
)
53
Val
mis
ta-
mis
viis
i 43
mee
tod
4-[3
-(3-
hüdr
oksü
-
2-m
etüü
l-4-
prop
ionü
ülfe
noks
ümet
üül)-
feno
ksü]
-
bens
onitr
iil
1 H
NM
R (
CD
Cl 3)
12,
91 (
s, 1
H),
7,67
-7,6
2 (m
, 3H
), 7,
47 (
t,
J =
8,1
Hz,
1H
), 7,
32 (
d, J
= 7
,8 H
z, 1
H),
7,18
(s,
1H
),
7,08
-7,0
3 (m
, 3H
), 6,
50 (
d, J
= 8
,9 H
z, 1
H),
5,19
(s,
2H
),
3,00
(q,
J =
7,2
Hz,
2H
), 2,
18 (
s, 3
H),
1,26
(t,
J =
7,2
Hz,
3H)
Val
mis
ta-
mis
viis
nr.
Mee
tod
Kee
mili
ne n
imi
Stru
ktuu
r Fü
üsik
alis
ed a
ndm
ed
54
Val
mis
ta-
mis
viis
i 43
mee
tod
4-[3
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-fe
noks
ü]-
bens
onitr
iil
1 H
NM
R (
CD
Cl 3)
12,
78 (
s, 1
H),
7,64
(d,
J =
8,5
Hz,
2H
),
7,62
(d, J
= 9
,1 H
z, 1
H),
7,47
(t, J
= 7
,8 H
z, 1
H),
7,32
-7,2
7
(m, 2
H),
7,17
(s, 1
H),
7,06
(d, J
= 8
,5 H
z, 2
H),
6,50
(d, J
=
9,1
Hz,
1H
), 5,
19 (s
, 2H
), 2,
70 (t
, J =
7,5
Hz,
2H
), 2,
60 (s
,
3H),
1,61
-1,5
2 (m
, 2H
), 0,
93 (t
, J =
7,5
Hz,
3H
)
56
Val
mis
ta-
mis
viis
i 43
mee
tod
3-[4
-(3-
hüdr
oksü
-
2-m
etüü
l-4-
prop
ionü
ülfe
noks
ümet
üül)-
feno
ksü]
-
bens
onitr
iil
M
S (
m/z
): 38
6,1
(M-1
). 1 H
NM
R (
CD
Cl 3)
12,
92 (
s, 1
H),
7,67
(d,
J =
9,0
Hz,
1H
), 7,
51-7
,40
(m, 4
H),
7,31
-7,2
6 (m
,
2H),
7,09
(d, J
= 8
,5 H
z, 2
H),
6,54
(d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
5,19
(s, 2
H),
3,01
(q,
J =
7,2
Hz,
2H
), 2,
21 (
s, 3
H),
1,27
(t,
J =
7,2
Hz,
3H
)
57
Val
mis
ta-
mis
viis
i 43
mee
tod
6-[3
-(3-
hüdr
oksü
-
2-m
etüü
l-4-
prop
ionü
ülfe
noks
ümet
üül)-
feno
ksü]
-
niko
tiinh
appe
met
üüle
ster
M
S (
m/z
): 42
0,1
(M-1
). 1 H
NM
R (
CD
Cl 3)
12,
91 (
s, 1
H),
8,85
(s, 1
H),
8,32
(dd,
J =
2,1
Hz,
8,5
Hz,
1H
), 7,
65 (d
, J =
8,8
Hz,
1H
), 7,
49 (
t, J
= 8,
0 H
z, 1
H),
7,34
(d,
J =
7,7
Hz,
1H),
7,30
-7,2
6 (m
, 2H
), 7,
16 (
d,J=
8,0H
z, 1
H),
7,00
(d,
J =
8,8
Hz,
1H
), 5,
22 (s
, 2H
), 3,
96 (s
, 3H
), 3,
00 (q
, J =
7,4
Hz,
2H),
2,19
(s, 3
H),
1,26
(t, J
= 7
,4 H
z, 3
H)
Val
mis
ta-
mis
viis
nr.
Mee
tod
Kee
mili
ne n
imi
Stru
ktuu
r Fü
üsik
alis
ed a
ndm
ed
58
Val
mis
ta-
mis
viis
i 43
mee
tod
6-[3
-(3-
hüdr
oksü
-
2-m
etüü
l-4-
prop
ionü
ülfe
noks
ümet
üül)-
feno
ksü]
-
niko
tinon
itriil
M
S (
m/z
): 38
7,1
(M-1
). 1 H
NM
R (
CD
Cl 3)
12,
92 (
s, 1
H),
8,50
(d, J
= 2
,0 H
z, 1
H),
7,97
(dd,
J =
2,2
Hz,
8,8
Hz,
1H
),
7,65
(d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
7,51
(t, J
= 7
,8 H
z, 1
H),
7,38
(d, J
= 7,
8 H
z, 1
H),
7,30
-7,2
6 (m
, 2H
), 7,
16 (d
d, J
= 2
,0 H
z, 7
,8
Hz,
1H
), 6,
51 (d
, J =
9,0
Hz,
1H
), 5,
23 (s
, 2H
), 3,
01 (q
, J =
7,2
Hz,
2H
), 2,
19 (s
, 3H
), 1,
26 (t
, J =
7,2
Hz,
3H
)
59
Val
mis
ta-
mis
viis
i 43
mee
tod
6-[3
-(4-
atse
tüül
-2-
fluor
o-3-
hüdr
oksü
feno
ksü-
met
üül)-
feno
ksü]
-
niko
tinon
itriil
M
S (
m/z
): 37
7,0
(M-1
). 1 H
NM
R (
CD
Cl 3)
12,
50 (
s, 1
H),
8,49
(s,
1H
), 7,
97 (
dd, J
= 2
,0 H
z, 8
,8 H
z, 1
H),
7,54
-7,4
8
(m, 2
H),
7,38
(d, J
= 7
,8 H
z, 1
H),
7,28
(s, 1
H),
7,17
(d, J
=
8,1
Hz,
1H
), 7,
09 (d
, J =
8,8
Hz,
1H
), 6,
58 (d
d, J
= 7
,1 H
z,
8,8
Hz,
1H
), 5,
30 (s
, 2H
), 2,
62 (s
, 3H
)
60
Val
mis
ta-
mis
viis
i 43
mee
tod
6-[3
-(4-
atse
tüül
-2-
klor
o-3-
hüdr
oksü
feno
ksü-
met
üül)-
feno
ksü]
-
niko
tinon
itriil
M
S (
m/z
): 39
3,0
(M-1
). 1 H
NM
R (
CD
Cl 3)
13,
19 (
s, 1
H),
8,49
(s, 1
H),
7,97
(dd,
J =
2,1
Hz,
8,6
Hz,
1H
), 7,
68 (d
, J =
9,1
Hz,
1H
), 7,
52 (
t, J
= 7,
8 H
z, 1
H),
7,40
(d,
J =
7,8
Hz,
1H),
7,31
(s, 1
H),
7,17
(d, J
= 8
,2 H
z, 1
H),
7,09
(d, J
= 8
,6
Hz,
1H
), 6,
60 (d
, J =
9,1
Hz,
1H
), 5,
31 (s
, 2H
), 2,
63 (s
, 3H
)
Val
mis
ta-
mis
viis
nr.
Mee
tod
Kee
mili
ne n
imi
Stru
ktuu
r Fü
üsik
alis
ed a
ndm
ed
61
Val
mis
ta-
mis
viis
i 43
mee
tod
6-[3
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
met
üülfe
noks
üme
tüül
)-fe
noks
ü]-
niko
tinon
itriil
M
S (
m/z
): 37
3,0
(M-1
). 1 H
NM
R (
CD
Cl 3)
12,
82 (
s, 1
H),
8,50
(d, J
= 2
,1 H
z, 1
H),
7,97
(dd,
J =
2,4
Hz,
8,8
Hz,
1H
),
7,62
(d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
7,51
(t, J
= 8
,1 H
z, 1
H),
7,3
8 (d
, J
= 7,
9 H
z, 1
H),
7,27
(s,
1H
), 7,
16 (
d, J
= 7
,9 H
z, 1
H),
7,09
(d, J
= 8
,8 H
z, 1
H),
6,52
(d,
J =
9,0
Hz,
1H
), 5,
23 (
s, 2
H),
2,61
(s, 3
H),
2,19
(s, 3
H)
62
Val
mis
ta-
mis
viis
i 43
mee
tod
2-[3
-(4-
atse
tüül
-2-
klor
o-3-
hüdr
oksü
feno
ksü-
met
üül)-
feno
ksü]
-
ison
ikot
inon
itriil
M
S (
m/z
): 39
3,0
(M-1
). 1 H
NM
R (
CD
Cl 3)
13,
19 (
s, 1
H),
8,35
(d, J
= 5
,2 H
z, 1
H),
7,68
(d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
7,51
(t, J
= 7,
9 H
z, 1
H),
7,38
(d, J
= 7
,7 H
z, 1
H),
7,31
-7,2
8 (m
, 1H
),
7,25
(d,
J =
5,2
Hz,
1H
), 7,
21 (
s, 1
H),
7,16
(d,
J =
7,9
Hz,
1H),
6,59
(d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
5,32
(s, 2
H),
2,63
(s, 3
H)
63
Val
mis
ta-
mis
viis
i 43
mee
tod
2-[4
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
met
üülfe
noks
üme
tüül
)-fe
noks
ü]-
ison
ikot
inon
itriil
1 H
NM
R (
CD
Cl 3)
12,
82 (
s, 1
H),
8,37
(d,
J =
4,9
Hz,
1H
),
7,64
(d,
J =
9,0
Hz,
1H
), 7,
54 (
d, J
= 8
,2 H
z, 2
H),
7,26
-
7,19
(m
, 4H
), 6,
55 (
d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
5,22
(s,
2H
), 2,
62
(s, 3
H),
2,21
(s, 3
H)
64
Val
mis
ta-
mis
viis
i 43
mee
tod
3-[4
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
met
üülfe
noks
üme
tüül
)-fe
noks
ü]-
bens
onitr
iil
1 H
NM
R (
CD
Cl 3)
12,
82 (
s, 1
H),
7,64
(d,
J =
9,0
Hz,
1H
),
7,49
(d,
J =
8,6
Hz,
2H
), 7,
47 (
t, J=
8,0
Hz,
1H
), 7,
42 (
d, J
= 7,
6 H
z, 1
H),
7,32
-7,2
5 (m
, 2H
), 7,
09 (d
, J =
8,6
Hz,
2H
),
6,55
(d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
5,20
(s, 2
H),
2,61
(s, 3
H),
2,21
(s,
3H)
Val
mis
ta-
mis
viis
nr.
Mee
tod
Kee
mili
ne n
imi
Stru
ktuu
r Fü
üsik
alis
ed a
ndm
ed
65
Val
mis
ta-
mis
viis
i 43
mee
tod
3-[4
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
feno
ksü-
met
üül)-
feno
ksü]
-
bens
onitr
iil
1 H
NM
R (
CD
Cl 3)
12,
79 (
s, 1
H),
7,69
(d,
J =
8,6
Hz,
1H
),
7,51
-7,4
0 (m
, 4H
), 7,
30-7
,26
(m, 2
H),
7,09
(d,
J =
8,6
Hz,
2H),
6,58
-6,5
3 (m
, 2H
), 5,
12 (s
, 2H
), 2,
60 (s
, 3H
)
66
Val
mis
ta-
mis
viis
i 43
mee
tod
3-[5
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-p
ro-
püül
feno
ksü-
me-
tüül
)pür
idiin
-2-
üülo
ksü]
bens
o-
nitri
il
1 H
NM
R (
CD
Cl 3)
12,
79 (
s, 1
H),
8,25
(s,
1H
), 7,
86 (
dd, J
=
2,2
Hz,
8,2
Hz,
1H
), 7,
64 (d
, J =
9,1
Hz,
1H
), 7,
55-7
,43
(m,
4H),
7,08
(d, J
= 8
,2 H
z, 1
H),
6,54
(d, J
= 9
,1 H
z, 1
H),
5,15
(s, 2
H),
2,69
(t, J
= 7
,2 H
z, 2
H),
2,59
(s, 3
H),
1,62
-1,5
2 (m
,
2H),
0,95
(t, J
= 7
,2 H
z, 3
H)
67
Val
mis
ta-
mis
viis
i 43
mee
tod
3-[5
-(3-
hüdr
oksü
-
2-m
etüü
l-4-
prop
ionü
ülfe
noks
ü-m
etüü
l)-
pürid
iin-2
-
üülo
ksü]
-ben
so-
nitri
il
1 H
NM
R (
CD
Cl 3)
12,
91 (
s, 1
H),
8,26
(s,
1H
), 7,
86 (
dd, J
=
2,2
Hz,
8,4
Hz,
1H
), 7,
66 (d
, J =
9,0
Hz,
1H
), 7,
54-7
,42
(m,
4H),
7,07
(d, J
= 8
,4 H
z, 1
H),
6,53
(d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
5,14
(s, 2
H),
2,99
(q,
J =
7,2
Hz,
2H
), 2,
14 (
s, 3
H),
1,25
(t,
J =
7,2
Hz,
3H
)
Val
mis
ta-
mis
viis
nr.
Mee
tod
Kee
mili
ne n
imi
Stru
ktuu
r Fü
üsik
alis
ed a
ndm
ed
68
Val
mis
ta-
mis
viis
i 44
mee
tod
2-[3
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
triflu
orom
etüü
lfen
oksü
-met
üül)-
feno
ksü]
-
ison
ikot
inon
itriil
LC
-MS
(m/e
): 42
7 (M
-1);
1 H N
MR
(CD
Cl 3)
δ 1
3,65
(1 H
, s),
8,36
(1H
, d)
, 7,
89 (
1H,
d),
7,50
(1H
, dd
), 7,
10-7
,40
(5H
,
m),
6,59
(d, 1
H),
5,30
(2H
, s),
2,62
(3H
, s)
69
Val
mis
ta-
mis
viis
i 44
mee
tod
6-[3
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
triflu
orom
etüü
lfen
oksü
-met
üül)-
feno
ksü]
-
niko
tinon
itriil
LC
-MS
(m/e
): 42
7 (M
-1);
1H N
MR
(CD
Cl 3)
δ 1
3,70
(1H
, s),
8,54
(1H
, dd
), 8,
02 (
1H,
dd),
7,94
(1H
, d)
, 7,
56 (
1H,
dd),
7,41
(1H
, d),
7,32
(1H
, s),
7,21
(1H
, d),
7,15
(1H
, d),
6,55
(1H
, d),
5,35
(2H
, s),
2,69
(3H
, s)
70
Val
mis
ta-
mis
viis
i 44
mee
tod
6-[3
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
triflu
orom
etüü
lfen
oksü
-met
üül)-
feno
ksü]
-
niko
tiinh
appe
met
üüle
ster
LC
-MS
(m/e
): 46
0 (M
-1)
Val
mis
ta-
mis
viis
nr.
Mee
tod
Kee
mili
ne n
imi
Stru
ktuu
r Fü
üsik
alis
ed a
ndm
ed
71
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
3-[2
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-
fenü
ülsu
lfanü
ül]-
bens
onitr
iil
MS
(m/z
): 41
6 (M
-1)
72
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
4-[3
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-
fenü
ülsu
lfanü
ül]-
bens
onitr
iil
M
S (m
/z):
416
(M-1
)
73
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
4-[2
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-
fenü
ülsu
lfanü
ül]-
bens
onitr
iil
M
S (m
/z):
416
(M-1
)
Val
mis
ta-
mis
viis
nr.
Mee
tod
Kee
mili
ne n
imi
Stru
ktuu
r Fü
üsik
alis
ed a
ndm
ed
74
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
2-[4
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-fe
nüül
-
sulfa
nüül
]-
bens
onitr
iil
M
S (m
/z):
416
(M-1
)
75
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
2-[3
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-fe
nüül
-
sulfa
nüül
]-
bens
onitr
iil
M
S (m
/z):
416
(M-1
)
76
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
4-[4
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-
fenü
ülsu
lfanü
ül]-
bens
onitr
iil
M
S (m
/z):
416
(M-1
)
Val
mis
ta-
mis
viis
nr.
Mee
tod
Kee
mili
ne n
imi
Stru
ktuu
r Fü
üsik
alis
ed a
ndm
ed
77
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
3-[4
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-
fenü
ülsu
lfanü
ül]-
bens
onitr
iil
M
S (m
/z):
416
(M-1
)
78
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
2-[3
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-
bens
eens
ulfo
nüül
]-ben
soni
triil
M
S (m
/z):
448
(M-1
)
79
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
3-[3
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-
bens
eens
ulfo
nüül
]-ben
soni
triil
M
S (m
/z):
448
(M-1
)
Val
mis
ta-
mis
viis
nr.
Mee
tod
Kee
mili
ne n
imi
Stru
ktuu
r Fü
üsik
alis
ed a
ndm
ed
80
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
4-[4
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-
bens
eens
ulfo
nüül
]-ben
soni
triil
M
S (m
/z):
448
(M-1
)
81
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
3-[4
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-
bens
eens
ulfo
nüül
]-ben
soni
triil
M
S (m
/z):
448
(M-1
)
82
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
4-[3
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-
bens
eens
ulfo
nüül
]-ben
soni
triil
M
S (m
/z):
448
(M-1
)
Val
mis
ta-
mis
viis
nr.
Mee
tod
Kee
mili
ne n
imi
Stru
ktuu
r Fü
üsik
alis
ed a
ndm
ed
83
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
3-[2
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-
bens
eens
ulfin
üül]
-ben
soni
triil
MS
(m/z
): 43
2 (M
-1)
84
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
2-[3
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-
bens
eens
ulfin
üül]
-ben
soni
triil
MS
(m/z
): 43
2 (M
-1)
85
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
4-[4
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-
bens
eens
ulfin
üül]
-ben
soni
triil
MS
(m/z
): 43
2 (M
-1)
Val
mis
ta-
mis
viis
nr.
Mee
tod
Kee
mili
ne n
imi
Stru
ktuu
r Fü
üsik
alis
ed a
ndm
ed
86
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
3-[4
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-
bens
eens
ulfin
üül]
-ben
soni
triil
MS
(m/z
): 43
2 (M
-1)
87
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
3-[3
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-
bens
eens
ulfin
üül]
-ben
soni
triil
M
S (m
/z):
432
(M-1
)
88
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
3-[3
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-
bens
eens
ulfo
nüül
]-ben
soeh
appe
etüü
lest
er
M
S (m
/z):
495
(M-1
)
Val
mis
ta-
mis
viis
nr.
Mee
tod
Kee
mili
ne n
imi
Stru
ktuu
r Fü
üsik
alis
ed a
ndm
ed
89
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
3-[4
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-
bens
eens
ulfo
nüül
]-ben
soeh
appe
etüü
lest
er
M
S (m
/z):
495
(M-1
)
90
Val
mis
ta-
mis
viis
i 42
mee
tod
4-[4
-(4-
atse
tüül
-3-
hüdr
oksü
-2-
prop
üülfe
noks
üm
etüü
l)-
bens
eens
ulfo
nüül
]-ben
soeh
appe
met
üüle
ster
M
S (m
/z):
481
(M-1
)
EE - EP1817300 B1 68
Valmistamisviis 91
3-(4-tsüano-püridiin-2-üülsulfanüül)-bensoehappe süntees
Lisage temperatuurini 0 oC jahutatud lahusele, mis koosneb dimetüülformamiidis
(50 ml) olevast 3-merkapto-bensoehappest (1,11 g, 7,22 mmol), naatriumhüdriid
(60% dispersioon mineraalõlis, 635 mg, 15,88 mmol) ja segage. 10 minuti pärast 5
lisage 2-kloro-isonikotinonitriil (1,00 g, 7,22 mmol). Soojendage reaktsioon
järkjärgult toatemperatuurini. 18 tunni pärast lisage 1N veeline vesinikkloriidhape
(200 ml). Filtreerige saadud sade ning peske pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks punakaspruuni tahkisena (920 mg, 50%) vee ja heksaanidega: 1H NMR
(DMSO-d6) δ 7,62-7,66 (m, 3H), 7,84 (d, 1H), 8,03-8,08 (m, 2H), 8,62 (d, 1H), 10
13,26 (bs, 1H).
Valmistamisviis 92
3-(5-tsüano-püridiin-2-üülsulfanüül)-bensoehappe süntees
Lisage temperatuurini 0 oC jahutatud lahusele, mis koosneb dimetüülformamiidis
(50 ml) olevast 3-merkapto-bensoehappest (1,11 g, 7,22 mmol), naatriumhüdriid 15
(60% dispersioon mineraalõlis, 635 mg, 15,88 mmol) ja segage. 10 minuti pärast
lisage 6-kloro-nikotinonitriil (1,00 g, 7,22 mmol). Soojendage reaktsioon järkjärgult
toatemperatuurini. 18 tunni pärast lisage 1N veeline vesinikkloriidhape (200 ml).
Filtreerige saadud sade ning peske pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks
punakaspruuni tahkisena (1,25 g, 68%) vee ja heksaanidega: 1H NMR (DMSO-d6) 20
δ 7,22 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,88 (dt, 1H), 8,07-8,12 (m, 3H), 8,82 (dd, 1H), 13,30
(bs, 1H).
Valmistamisviis 93
2-(3-hüdroksümetüül-fenüülsulfanüül)-nikotinonitriili süntees
Lahustage 3-(3-tsüano-püridiin-2-üülsulfanüül)-bensoehape (1,50 g, 5,85 mmol) 25
tionüülkloriidis (50 ml) ja segage. Kuumutage segu tagasivooluni. Kontsentreerige
filtraat 2 tunni möödudes jäägi saamiseks alandatud rõhu all. Seejärel lahustage
jääk dioksaanis (100 ml) ja lisage naatriumboorhüdriid (2,21 g, 58,5 mmol).
EE - EP1817300 B1 69
Järgnevalt kuumutage reaktsioon temperatuurini 50 oC. 2 tunni möödudes
jahutage reaktsioon keskkonnatemperatuurini ja lisage vesi. Ekstraheerige
etüülatsetaadiga, liitke orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige
ja kontsentreerige pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks kollase õlina (1,20 g,
85%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,54 (d, 2H), 5,30 (t, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,43 (m, 3H), 5
7,50 (m, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,56 (dd, 1H).
Valmistamisviis 94
2-(3-hüdroksümetüül-fenüülsulfanüül)-isonikotinonitriili süntees
Lahustage 3-(4-tsüano-püridiin-2-üülsulfanüül)-bensoehape (920 mg, 3,59 mmol)
tionüülkloriidis (50 ml) ja segage. Kuumutage segu tagasivooluni. Kontsentreerige 10
filtraat 2 tunni möödudes jäägi saamiseks alandatud rõhu all. Seejärel lahustage
jääk dioksaanis (100 ml) ja lisage naatriumboorhüdriid (1,36 g, 35,9 mmol).
Järgnevalt kuumutage reaktsioon temperatuurini 50 oC. 2 tunni möödudes
jahutage reaktsioon keskkonnatemperatuurini ja lisage vesi. Ekstraheerige
etüülatsetaadiga, liitke orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige 15
ja kontsentreerige pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks kollase õlina (378 mg,
44%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,56 (d, 2H), 5,31 (t, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,48 (m, 3H),
7,55 (m, 1H), 7,59 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H).
Valmistamisviis 95
6-(3-hüdroksümetüül-fenüülsulfanüül)-nikotinonitriili süntees 20
Lahustage 3-(5-tsüano-püridiin-2-üülsulfanüül)-bensoehape (1,25 g, 4,88 mmol)
tionüülkloriidis (50 ml) ja segage. Kuumutage segu tagasivooluni. Kontsentreerige
filtraat 2 tunni möödudes jäägi saamiseks alandatud rõhu all. Seejärel lahustage
jääk dioksaanis (100 ml) ja lisage naatriumboorhüdriid (1,85 g, 48,8 mmol).
Järgnevalt kuumutage reaktsioon temperatuurini 50 oC. 2 tunni möödudes 25
jahutage reaktsioon keskkonnatemperatuurini ja lisage vesi. Ekstraheerige
etüülatsetaadiga, liitke orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige
ja kontsentreerige pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks kollase õlina (670 mg,
57%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,56 (d, 2H), 5,33 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,49 (m, 3H),
7,57 (m, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,82(dd, 1H). 30
EE - EP1817300 B1 70
Valmistamisviis 96
2-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülsulfanüül]-
nikotinonitriili süntees
Pealkirjas nimetatud ühend valmistatakse valmistamisviisis 42 kirjeldatud
meetodiga 2-(3-hüdroksümetüülfenüülsulfanüül)-nikotinonitriili (920 mg, 3,79 5
mmol) kasutades. Pealkirjas nimetatud ühend eraldatakse valge tahkisena (1,50 g,
94%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,81 (t, 3H), 1,45 (sekstett, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,58 (s,
3H), 5,30 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,64 (m, 1H), 7,82 (d,
1H), 8,30 (dd, 1H), 8,55 (dd, 1H), 12,84 (s, 1H).
Valmistamisviis 97 10
2-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülsulfanüül]-
isonikotinonitriili süntees
Pealkirjas nimetatud ühend valmistatakse valmistamisviisis 42 kirjeldatud
meetodiga 2-(3-hüdroksümetüülfenüülsulfanüül)-isonikotinonitriili (378 mg, 1,56
mmol) kasutades. Pealkirjas nimetatud ühend eraldatakse valge tahkisena (380 15
mg, 58%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,80 (t, 3H), 1,44 (sekstett, 2H), 2,57 (m, 5H),
5,32 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,56-7,63 (m, 4H), 7,68 (s, 1H), 7,82 (d,
1H), 8,63 (d, 1H), 12,84 (s, 1H).
Valmistamisviis 98
6-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülsulfanüül]-20
nikotinonitriili süntees
Pealkirjas nimetatud ühend valmistatakse valmistamisviisis 42 kirjeldatud
meetodiga 6-(3-hüdroksümetüülfenüülsulfanüül)-nikotinonitriili (650 mg, 2,68
mmol) kasutades. Pealkirjas nimetatud ühend eraldatakse valge tahkisena (430
mg, 38%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,81 (t, 3H), 1,44 (sekstett, 2H), 2,57 (d, 2H), 25
2,58 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,70 (m, 1H),
7,82 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,81 (dd, 1H), 12,84 (bs, 1H).
EE - EP1817300 B1 71
Valmistamisviis 99
3-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülsulfanüül]-bensonitriili
süntees
Lisage lahusele, mis koosneb diklorometaanis (0,2 M) olevast 3-(3-
hüdroksümetüül-fenüülsulfanüül)-bensonitriilist (0,250 g, 1,04 mmol) ja 5
trietüülamiinist (0,210 g, 2,07 mmol), metaansulfonüülkloriid (0,119 g, 1,04 mmol).
Segage moodustunud segu 1 tund. Seejärel aurustage lahusti. Lahustage jääk
N,N-dimetüülformamiidis ning lisage 1-(2,4-dihüdroksü-3-propüülfenüül)-etanoon
(0,201 g, 1,04 mmol). Seejärel lisage tseesiumkarbonaat (0,673 g, 2,07 mmol) ja
segage segu 1 tund temperatuuril 60 oC. Järgnevalt lahjendage reaktsioonisegu 10
dietüüleetriga ja peske veega (3x). Puhastage jääk pealkirjas nimetatud ühendi
(0,331 mg, 0,790 mmol, 76%) saamiseks kiirkromatograafiaga, elueerides
heksaanide ja seejärel 50% etüülatsetaadi/heksaanide seguga: MS (m/z): 416 (M-
1).
Näide 1 15
1-(4-atsetüül-2-hüdroksü-3-propüül-4-{4-[3-(1H-tetrasool-5-üül)-püridiin-2-
üüloksü]-bensüüloksü}-fenüül)-etanoon
Segage 2-[4-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenoksü]-
nikotinonitriil (0,16 g, 0,40 mmol), trietüülamiini vesinikkloriid (1,11 g, 8,05 mmol), 20
naatriumasiid (0,52 g, 8,05 mmol) ja tolueen (6 ml) survenõus. Sulgege nõu ja
kuumutage 6 tunni jooksul temperatuurini 130 oC. Seejärel kontsentreerige
materjal jäägi saamiseks alandatud rõhu all. Lahjendage materjal etüülatsetaadiga
(25 ml) ja peske 1N vesinikkloriidhappega (3 x 50 ml). Kuivatage
magneesiumsulfaadi kohal, filtreerige ja kontsentreerige jäägi saamiseks. 25
Puhastage materjal pealkirjas nimetatud ühendi (0,07 g, 40%) saamiseks
kiirkromatograafiaga, kasutades gradiendi eluendina suhtes 40:1
EE - EP1817300 B1 72
vesinikkloriidhappe/metanooli segu + 1% äädikhapet kuni 20:1
kloroformi/metanooli segu + 1% äädikhapet: MS (m/z): 444,1 (M-1). 1H NMR
(DMSO-d6) 12,88 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,84
(d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 5,0 Hz, 7,4 Hz, 1H), 7,29
(d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5
2,60 (s, 3H), 1,57-1,47 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Näide 2
1-(2-hüdroksü-3-propüül-4-{3-[3-(2H-tetrasool-5-üül)-püridiin-2-üülsulfanüül]-
bensüüloksü}-fenüül)-etanooni süntees
10
Pealkirjas nimetatud ühendi valmistatakse punakaspruuni tahkisena (185 mg,
48%), kasutades näites 1 kirjeldatud protseduuri ning 2-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-
2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülsulfanüül]-nikotinonitriili (350 mg, 0,836 mmol),
naatriumasiidi (544 mg, 8,36 mmol) ja trietüülamiini vesinikkloriidi (1,15 g, 8,36
mmol): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,796 (t, 3H), 1,45 (kuuekordne, 2H), 2,56 (t, 2H), 15
2,58 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,57 (s, 1H),
7,82 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 12,84 (s, 1H); MS (esi negatiivne) m/z
460 (m-1).
Näide 3
1-(2-hüdroksü-3-propüül-4-{3-[5-(1H-tetrasool-5-üül)-püridiin-2-üüloksü]-20
bensüüloksü}-fenüül)-etanooni süntees
EE - EP1817300 B1 73
Segage valmistamisviisiga 42 valmistatud 6-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-
fenoksümetüül)-fenoksü]-nikotinonitriil (0,33 g, 0,83 mmol), isopropüülalkohol (5
ml), tsinkbromiid (1,12 g, 4,98 mmol), naatriumasiid (0,32 g, 4,98 mmol) ja vesi (5
ml) survenõus. Sulgege nõu ja kuumutage 6 tunni jooksul õlivannis temperatuurini
130 oC. Seejärel laske segul keskkonnatemperatuurini jahtuda ja valage see 1N 5
vesinikkloriidhappesse (50 ml). Filtreerige valge tahkis ja puhastage pealkirjas
nimetatud ühendi (0,25 g, 68%) saamiseks kiirkromatograafiaga, kasutades
gradiendi eluendina suhtes 40:1 kloroformi/metanooli segu + 1% äädikhapet kuni
suhtes 20:1 kloroformi/metanooli segu + 1% äädikhapet: MS (m/z): 444,2 (M-1). 1H NMR (DMSO-d6) 12,86 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J 10
= 8,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37-7,28 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,63-2,55 (m, 5H), 1,51-1,41 (m, 2H), 0,82 (t,
J = 7,2 Hz, 3H). Järgnevad ühendid valmistatakse olenevalt järgnevas tabelis
kirjeldatule näidetes 1, 2 või 3 kirjeldatud protseduuridega.
Nd.
M
eeto
d K
eem
iline
nim
i S
trukt
uur
Füüs
ikal
ised
and
med
4 N
äite
3
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{4-[2
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
feno
ksü]
-ben
süül
oksü
}-
fenü
ül)-
etan
oon
M
S (
m/z
): 44
3,2
(M-1
). 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
12,
87
(s,
1H),
8,11
(d,
J =
7,7
Hz,
1H
), 7,
84 (
d, J
= 9
,0
Hz,
1H
), 7,
58 (
t, J
= 7,
7 H
z, 1
H),
7,51
(d,
J =
8,2
Hz,
2H
), 7,
36 (
t, J
= 7,
5 H
z, 1
H),
7,15
(d,
J =
8,0
Hz,
2H
), 7,
01 (
d, J
= 8
,2 H
z, 1
H),
6,77
(d,
J =
9,0
Hz,
1H
), 5,
26 (s
, 2H
), 2,
63-2
,57
(m, 5
H),
1,54
-1,4
5
(m, 2
H),
0,88
(t, J
= 7
,6 H
z, 3
H)
5 N
äite
3
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{4-[5
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
pürid
iin-2
-üül
oksü
]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
M
S (
m/z
): 44
4,2
(M-1
). 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
12,
88
(s, 1
H),
8,80
(s, 1
H),
8,45
(d, J
= 8
,7 H
z, 1
H),
7,85
(d, J
= 9
,1 H
z, 1
H),
7,55
(d, J
= 8
,7 H
z, 2
H),
7,31
(d,
J =
8,6
Hz,
1H
), 7,
27 (d
, J =
8,6
Hz,
2H
), 6,
80 (d
, J
= 9,
1 H
z, 1
H),
5,31
(s, 2
H),
2,63
(t, J
= 7
,3 H
z, 2
H),
2,61
(s, 3
H),
1,57
-1,4
7 (m
, 2H
), 0,
91 (t
, J =
7,3
Hz,
3H)
6 N
äite
3
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{3-[3
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
pürid
iin-2
-üül
oksü
]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
M
S (
m/z
): 44
4,2
(M-1
). 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
12,
86
(s,
1H),
8,57
(d,
J =
7,0
Hz,
1H
), 8,
33 (
d, J
= 4
,4
Hz,
1H
), 7,
83 (
d, J
= 8
,8 H
z, 1
H),
7,52
(t,
J =
7,0
Hz,
1H
), 7,
41-7
,22
(m,
4H),
6,75
(d,
J =
8,8
Hz,
1H),
5,31
(s,
2H
), 2,
61-2
,55
(m, 5
H),
1,51
-1,4
1 (m
,
2H),
0,81
(t, J
= 7
,3 H
z, 3
H)
Nd.
M
eeto
d K
eem
iline
nim
i S
trukt
uur
Füüs
ikal
ised
and
med
7 N
äite
3
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{3-[2
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
feno
ksü]
-ben
süül
oksü
}-
fenü
ül)-
etan
oon
M
S (
m/z
): 44
3,2
(M-1
). 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
12,
87
(s,
1H),
8,12
(d,
J =
7,7
Hz,
1H
), 7,
81 (
d, J
= 9
,2
Hz,
1H
), 7,
57 (
t, J
= 7,
7 H
z, 1
H),
7,49
(t,
J =
7,7
Hz,
1H
), 7,
37 (
t, J
= 7,
7 H
z, 1
H),
7,29
(d,
J =
7,7
Hz,
1H
), 7,
20-7
,11
(m,
2H),
7,01
(d,
J =
8,0
Hz,
1H),
6,71
(d, J
= 9
,2 H
z, 1
H),
5,27
(s, 2
H),
2,59
(s,
3H),
2,54
(t,
J =
7,9
Hz,
2H
), 1,
47-1
,37
(m,
2H),
0,79
(t, J
= 7
,5 H
z, 3
H)
8 N
äite
3
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
met
üül-4
-
{3-[4
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
pürid
iin-2
-üül
oksü
]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
prop
aan-
1-oo
n
M
S (
m/z
): 43
0,2
(M-1
). 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
12,
92
(s,
1H),
8,41
(d,
J =
5,0
Hz,
1H
), 7,
86 (
d, J
= 9
,0
Hz,
1H
), 7,
76 (d
, J =
5,0
Hz,
1H
), 7,
62 (s
, 1H
), 7,
51
(t, J
= 8
,0 H
z, 1
H),
7,37
(d, J
= 7
,7 H
z, 1
H),
7,31
(s,
1H),
7,20
(d,
J =
8,0
Hz,
1H
), 6,
74 (
d, J
= 9
,0 H
z,
1H),
5,31
(s, 2
H),
3,06
(q, J
= 7
,3 H
z, 2
H),
2,05
(s,
3H),
1,11
(t, J
= 7
,3 H
z, 3
H)
9 N
äite
3
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{4-[4
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
pürid
iin-2
-üül
oksü
]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
M
S (
m/z
): 44
4,2
(M-1
). 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
12,
88
(s, 1
H),
8,39
(s, 1
H),
7,85
(d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
7,76
(bs,
1H
), 7,
62 (
bs,
1H),
7,54
(d,
J =
8,2
Hz,
2H
),
7,27
(d,
J =
8,2
Hz,
2H
), 6,
79 (
d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
5,31
(s,
2H
), 2,
62 (
t, J
= 7,
5 H
z, 2
H),
2,60
(s,
3H
),
1,58
-1,4
7 (m
, 2H
), 0,
90 (t
, J =
7,5
Hz,
3H
)
Nd.
M
eeto
d K
eem
iline
nim
i S
trukt
uur
Füüs
ikal
ised
and
med
10
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{4-[3
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
pürid
iin-2
-üül
oksü
]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
M
S (
m/z
): 44
4,1
(M-1
). 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
12,
88
(s,
1H),
8,57
(d,
J =
7,4
Hz,
1H
), 8,
32 (
d, J
= 5
,0
Hz,
1H
), 7,
84 (
d, J
= 9
,2 H
z, 1
H),
7,54
(d,
J =
8,2
Hz,
2H
), 7,
38 (d
d, J
= 5
,0 H
z, 7
,4 H
z, 1
H),
7,29
(d,
J =
8,2
Hz,
2H
), 6,
79 (
d, J
= 9
,2 H
z, 1
H),
5,31
(s,
2H),
2,62
(t,
J =
7,4
Hz,
2H
), 2,
60 (
s, 3
H),
1,57
-
1,47
(m, 2
H),
0,90
(t, J
= 7
,4 H
z, 3
H)
11
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{3-[4
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
pürid
iin-2
-üül
oksü
]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
M
S (
m/z
): 44
4,2
(M-1
). 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
12,
86
(s,
1H),
8,41
(d,
J =
5,1
Hz,
1H
), 7,
83 (
d, J
= 8
,9
Hz,
1H
), 7,
77 (d
, J =
5,1
Hz,
1H
), 7,
62 (s
, 1H
), 7,
51
(t, J
= 7
,9 H
z, 1
H),
7,35
(d, J
= 7
,6 H
z, 1
H),
7,29
(s,
1H),
7,20
(d,
J =
7,9
Hz,
1H
), 6,
74 (
d, J
= 8
,9 H
z,
1H),
5,31
(s,
2H
), 2,
59 (
s, 3
H),
2,57
(t,
J =
7,4
Hz,
2H),
1,50
-1,4
0 (m
, 2H
), 0,
81 (t
, J =
7,4
Hz,
3H
)
12
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
met
üül-4
-
{3-[4
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
feno
ksü]
-ben
süül
oksü
}-
fenü
ül)-
prop
aan-
1-oo
n
M
S (
m/z
): 42
9,1
(M-1
). 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
12,
91
(s,
1H),
8,07
(d,
J =
8,5
Hz,
2H
), 7,
85 (
d, J
= 9
,2
Hz,
1H
), 7,
50 (
d, J
= 8
,2 H
z, 1
H),
7,33
(d,
J =
7,8
Hz,
1H
), 7,
23 (d
, J =
8,5
Hz,
2H
), 7,
21 (s
, 1H
), 7,
11
(d, J
= 8
,2 H
z, 1
H),
6,72
(d,
J =
9,2
Hz,
1H
), 5,
30
(s, 2
H),
3,06
(q, J
= 7
,2 H
z, 2
H),
2,03
(s, 3
H),
1,11
(t, J
= 7
,2 H
z, 3
H)
Nd.
M
eeto
d K
eem
iline
nim
i S
trukt
uur
Füüs
ikal
ised
and
med
13
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{3-[4
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
feno
ksü]
-ben
süül
oksü
}-
fenü
ül)-
etan
oon
M
S (
m/z
): 44
3,2
(M-1
). 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
12,
85
(s,
1H),
8,07
(d,
J =
8,4
Hz,
2H
), 7,
83 (
d, J
= 9
,1
Hz,
1H
), 7,
51 (
t, J
= 7,
6 H
z, 1
H),
7,30
(d,
J =
7,6
Hz,
1H
), 7,
24 (d
, J =
8,4
Hz,
2H
), 7,
18 (s
, 1H
), 7,
13
(d, J
= 8
,4 H
z, 1
H),
6,72
(d,
J =
9,1
Hz,
1H
), 5,
30
(s, 2
H),
2,59
(s, 3
H),
2,55
(t, J
= 7
,7 H
z, 2
H),
1,47
-
1,38
(m, 2
H),
0,79
(t, J
= 7
,7 H
z, 3
H)
15
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
met
üül-4
-
{4-[3
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
feno
ksü]
-ben
süül
oksü
}-
fenü
ül)-
prop
aan-
1-oo
n
M
S (
m/z
): 42
9,1
(M-1
). 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
12,
93
(s,
1H),
7,87
(d,
J =
9,0
Hz,
1H
), 7,
84 (
d, J
= 7
,9
Hz,
1H
), 7,
69-7
,63
(m,
2H),
7,56
(d,
J =
8,6
Hz,
2H),
7,28
(dd,
J =
2,2
Hz,
8,1
Hz,
1H
), 7,
17 (d
, J =
8,6
Hz,
2H
), 6,
77 (
d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
5,28
(s,
2H
),
3,07
(q,
J =
7,2
Hz,
2H
), 2,
07 (
s, 3
H),
1,12
(t,
J =
7,2
Hz,
3H
)
16
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
met
üül-4
-
{3-[5
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
pürid
iin-2
-üül
oksü
]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
prop
aan-
1-oo
n
M
S (
m/z
): 43
0,1
(M-1
). 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
12,
92
(s, 1
H),
8,80
(s,
1H
), 8,
45 (
dd, J
= 2
,2 H
z, 8
,5 H
z,
1H),
7,86
(d,
J =
8,9
Hz,
1H
), 7,
52 (
t, J
= 8,
0 H
z,
1H),
7,38
(d,
J =
7,6
Hz,
1H
), 7,
33-7
,29
(m,
2H),
7,20
(d,
J =
8,0
Hz,
1H
), 6,
75 (
d, J
= 8
,9 H
z, 1
H),
5,32
(s,
2H
), 3,
07(q
, J =
7,2
Hz,
2H
), 2,
06 (
s, 3
H),
1,11
(t, J
= 7
,2 H
z, 3
H)
Nd.
M
eeto
d K
eem
iline
nim
i S
trukt
uur
Füüs
ikal
ised
and
med
17
Näi
te
1
mee
tod
1-(3
-fluo
ro-2
-hüd
roks
ü-4-
{3-
[5-(
1H-te
traso
ol-5
-üül
)-
pürid
iin-2
-üül
oksü
]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
M
S (
m/z
): 41
9,9
(M-1
). 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
12,
36
(s, 1
H),
8,80
(s, 1
H),
8,46
(d, J
= 8
,8 H
z, 1
H),
7,77
(d, J
= 9
,1 H
z, 1
H),
7,52
(t, J
= 8
,0 H
z, 1
H),
7,39
(d,
J =
7,8
Hz,
1H
), 7,
34-7
,29
(m, 2
H),
7,23
(d, J
= 8
,0
Hz,
1H
), 6,
92 (t
, J =
8,0
Hz,
1H
), 5,
37 (s
, 2H
), 2,
62
(s, 3
H)
18
Näi
te
1
mee
tod
1-(3
-klo
ro-2
-hüd
roks
ü-4-
{3-
[5-(
1H-te
traso
ol-5
-üül
)-
pürid
iin-2
-üül
oksü
]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
M
S (
m/z
): 43
5,9
(M-1
). 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
13,
16
(s, 1
H),
8,80
(s, 1
H),
8,46
(d, J
= 8
,5 H
z, 1
H),
7,98
(d, J
= 9
,2 H
z, 1
H),
7,53
(t, J
= 7
,8 H
z, 1
H),
7,39
(d,
J =
7,8
Hz,
1H
), 7,
34-7
,30
(m, 2
H),
7,22
(d, J
= 8
,0
Hz,
1H
), 6,
93 (t
, J =
9,2
Hz,
1H
), 5,
42 (s
, 2H
), 2,
65
(s, 3
H)
19
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
met
üül-4
-
{3-[5
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
pürid
iin-2
-üül
oksü
]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
M
S (
m/z
): 41
6,0
(M-1
). 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
12,
87
(s, 1
H),
8,80
(s, 1
H),
8,46
(d, J
= 8
,6 H
z, 1
H),
7,84
(d, J
= 9
,1 H
z, 1
H),
7,52
(t, J
= 7
,9 H
z, 1
H),
7,38
(d,
J =
7,6
Hz,
1H
), 7,
33-7
,16
(m, 3
H),
6,76
(t,
J =
9,1
Hz,
1H
), 5,
32 (s
, 2H
), 2,
60 (s
, 3H
), 2,
06 (s
, 3H
)
Nd.
M
eeto
d K
eem
iline
nim
i S
trukt
uur
Füüs
ikal
ised
and
med
20
Näi
te
1
mee
tod
1-(3
-klo
ro-2
-hüd
roks
ü-4-
{3-
[4-(
1H-te
traso
ol-5
-üül
)-
pürid
iin-2
-üül
oksü
]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
M
S (
m/z
): 43
5,9
(M-1
). 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
13,
16
(s,
1H),
8,40
(d,
J =
5,1
Hz,
1H
), 7,
97 (
d, J
= 9
,2
Hz,
1H
), 7,
77 (d
, J =
5,1
Hz,
1H
), 7,
62 (s
, 1H
), 7,
52
(t, J
= 8
,1 H
z, 1
H),
7,38
(d, J
= 7
,6 H
z, 1
H),
7,33
(s,
1H),
7,21
(d,
J =
8,1
Hz,
1H
), 6,
93 (
d, J
= 9
,2 H
z,
1H),
5,42
(s, 2
H),
2,65
(s, 3
H)
21
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
met
üül-4
-
{4-[4
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
pürid
iin-2
-üül
oksü
]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
M
S (
m/z
): 41
6,0
(M-1
). 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
12,
88
(s, 1
H),
8,39
(d,
J =
5,0
Hz,
1H
), 7,
86, J
= 9
,0 H
z,
1H),
7,75
(d, J
= 5
,0 H
z, 1
H),
7,62
(s, 1
H),
7,56
(d,
J =
8,6
Hz,
2H
), 7,
26 (d
, J =
8,6
Hz,
2H
), 6,
80 (d
, J
= 9,
0 H
z, 1
H),
5,31
(s,
2H
), 2,
61 (
s, 3
H),
2,08
(s,
3H)
22
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
met
üül-4
-
{4-[3
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
feno
ksü]
-ben
süül
oksü
}-
fenü
ül)-
etan
oon
M
S (
m/z
): 41
6,0
(M-1
). 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
12,
88
(s, 1
H),
8,39
(d,
J =
5,0
Hz,
1H
), 7,
86, J
= 9
,0 H
z,
1H),
7,75
(d, J
= 5
,0 H
z, 1
H),
7,62
(s, 1
H),
7,56
(d,
J =
8,6
Hz,
2H
), 7,
26 (d
, J =
8,6
Hz,
2H
), 6,
80 (d
, J
= 9,
0 H
z, 1
H),
5,31
(s,
2H
), 2,
61 (
s, 3
H),
2,08
(s,
3H)
Nd.
M
eeto
d K
eem
iline
nim
i S
trukt
uur
Füüs
ikal
ised
and
med
23
Näi
te
3
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-4-
{4-[3
-(1H
-
tetra
sool
-5-ü
ül)-
feno
ksü]
-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
12,
87 (
s, 1
H),
7,84
(d,
J =
7,2
Hz,
2H
), 7,
70-7
,61
(m,
2H),
7,56
(d,
J =
7,2
Hz,
2H),
7,27
(d,
J =
8,1
Hz,
1H
), 7,
17 (
d, J
= 7
,2 H
z,
2H),
6,78
(d, J
= 8
,6 H
z, 1
H),
5,28
(s, 2
H),
2,60
(s,
3H),
2,06
(s, 3
H)
24
Näi
te
3
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{6-[3
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
feno
ksü]
-pür
idiin
-3-
üülm
etok
sü}-
fenü
ül)-
etan
oon
1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
12,
64 (
s, 1
H),
7,79
(d,
J =
7,2
Hz,
1H
), 7,
71 (
bs,
1H),
7,63
(dd
, J
= 2,
0 H
z, 8
,5
Hz,
1H
), 7,
50-7
,31
(m,
3H),
7,06
(d,
J =
7,2
Hz,
1H),
7,00
(d,
J =
8,2
Hz,
2H
), 6,
47 (
d, J
= 9
,0 H
z,
1H),
6,42
(s, 1
H),
5,02
(s, 2
H),
2,51
(s, 3
H)
25
Näi
te
3
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
met
üül-4
-
{6-[3
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
feno
ksü]
-pür
idiin
-3-
üülm
etok
sü}-
fenü
ül)-
prop
aan-
1-oo
n
1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
12,
86 (
s, 1
H),
8,29
(s,
1H
),
8,01
(dd
, J =
2,2
Hz,
8,4
Hz,
1H
), 7,
93 (
d, J
= 8
,0
Hz,
1H
), 7,
85 (d
, J =
9,1
Hz,
1H
), 7,
81 (s
, 1H
), 7,
69
(t, J
= 8
,0 H
z, 1
H),
7,41
(d, J
= 8
,0 H
z, 1
H),
7,23
(d,
J =
8,4
Hz,
1H
), 6,
80 (
d, J
= 9
,1 H
z, 1
H),
5,27
(s,
2H),
2,60
(s,
3H
), 2,
57 (
t, J
= 7,
5 H
z, 2
H),
1,51
-
1,43
(m, 2
H),
0,86
(t, J
= 8
,5 H
z, 3
H)
Nd.
M
eeto
d K
eem
iline
nim
i S
trukt
uur
Füüs
ikal
ised
and
med
26
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-4-
{4-[3
-(2H
-
tetra
sool
-5-ü
ül)-
feno
ksü]
-
bens
üülo
ksü}
-3-
triflu
orom
etüü
l-fen
üül)-
fenü
ül)-
etan
oon
1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
12,
92 (
s, 1
H),
8,31
(s,
1H
),
8,04
(dd
, J =
2,2
Hz,
8,4
Hz,
1H
), 7,
93 (
d, J
= 7
,6
Hz,
1H
), 7,
89 (d
, J =
9,1
Hz,
1H
), 7,
82 (s
, 1H
), 7,
69
(t, J
= 8
,2 H
z, 1
H),
7,42
(d, J
= 8
,2 H
z, 1
H),
7,22
(d,
J =
8,4
Hz,
1H
), 6,
80 (
d, J
= 9
,1 H
z, 1
H),
5,26
(s,
2H),
3,07
(q,
J =
7,2
Hz,
2H
), 2,
03 (
s, 3
H),
1,11
(t,
J =
7,2
Hz,
2H
)
27
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-4-
{3-[4
-(2H
-
tetra
sool
-5-ü
ül)-
pürid
iin-2
-
üülo
ksü]
-ben
süül
oksü
}-3-
triflu
orom
etüü
lfenü
ül)-
etan
oon
LC
-MS
(m
/e):
469
(M-1
); 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
δ
13,8
1 (1
H, s
), 8,
25 (1
H, d
), 7,
85 (1
H, d
), 7,
65 (2
H,
m),
7,53
(2
H, d
), 7,
28 (
1H, m
), 7,
18 (
2 H
, d),
6,98
(1H
, d),
5,40
(2 H
, s),
2,67
(3H
, s)
28
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-4-
{3-[5
-(2H
-
tetra
sool
-5-ü
ül)-
pürid
iin-2
-
üülo
ksü]
-ben
süül
oksü
}-3-
triflu
orom
etüü
lfenü
ül)-
etan
oon
LC
-MS
(m
/e):
470
(M-1
); 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
δ
13,8
0 (1
H, s
), 8,
41 (
1H, d
), 8,
23 (
1H, d
), 7,
78 (
1H,
dd),
7,62
(1H
, s),
7,51
(1H
, dd)
, 7,3
5 (1
H, d
), 7,
29
(1H
, s)
, 7,
21 (
1H,
d),
6,94
(1H
, d)
, 5,
44 (
2 H
, s)
,
2,65
(3H
, s)
29
Näi
te
3
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{3-[3
-(2H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
fenü
ülsu
lfanü
ül]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
LC
-MS
(m
/e):
470
(M-1
); 1 H
NM
R (
DM
SO
-d6)
δ
13,5
3 (1
H, s
), 8,
30 (1
H, d
), 8,
47 (1
H, d
d), 8
,23
(1H
,
d), 7
,52
(1H
, dd)
, 7,1
5-7,
44 (
4 H
, m),
6,95
(1H
, d),
5,45
(2H
, s),
2,65
(3H
, s)
Nd.
M
eeto
d K
eem
iline
nim
i S
trukt
uur
Füüs
ikal
ised
and
med
30
Näi
te
3
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{2-[3
-(2H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
fenü
ülsu
lfanü
ül]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
1 H N
MR
(40
0 M
Hz,
ats
etoo
n-d 6
) δ
0,85
(t,
J =
7,4
Hz,
3H
), 1,
48 (
kuue
kord
ne, J
= 1
0,2
Hz,
2H
), 2,
57
(s, 3
H),
2,60
(t,
J =
7,4
Hz,
2H
), 5,
29 (
s, 2
H),
6,66
(d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
7,43
-7,6
0 (m
, 6H
), 7,
76 (d
, J =
9,0
Hz,
1H
), 8,
04 (
d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
8,11
(s,
1H
),
12,8
7 (s
, 1H
). M
S (m
/z):
459
(M-1
)
31
Näi
te
3
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{3-[4
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
fenü
ülsu
lfanü
ül]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
1 H
NM
R (
400
MH
z, a
tset
oon-
d 6) δ
0,89
(t,
J =
7,2
Hz,
3H
), 1,
53 (q
, J =
7,8
Hz,
2H
), 2,
54 (s
, 3H
), 2,
63
(t, J
= 7
,6 H
z, 2
H),
5,38
(s, 2
H),
6,61
(d, J
= 9
,0 H
z,
1H),
7,44
(m, 2
H),
7,49
(m, 1
H),
7,58
(m, 2
H),
7,70
(m,
2H),
7,99
(d,
J =
9,0
Hz,
1H
), 8,
02 (
s, 1
H),
12,8
6 (s
, 1H
). M
S (m
/z):
459
(M-1
)
32
Näi
te
3
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{2-[4
-(2H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
fenü
ülsu
lfanü
ül]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
1 H
NM
R (
400
MH
z, a
tset
oon-
d 6) δ
0,85
(t,
J =
7,4
Hz,
3H
), 1,
47 (m
, 2H
), 2,
57 (s
, 3H
), 2,
63 (t
, J =
7,4
Hz,
2H
), 5,
30 (
s, 1
H),
6,68
(d,
J =
9,0
Hz,
1H
),
7,44
-7,5
3 (m
, 5H
), 7,
62 (s
, 1H
), 7,
77 (d
, J =
9,0
Hz,
1H),
8,07
(d, J
= 9
,0, 2
H),
12,8
6 (s
, 1H
). M
S(A
PC
I-
NE
G) m
/z (s
uht.
inte
nsiiv
sus)
459
(100
)
Nd.
M
eeto
d K
eem
iline
nim
i S
trukt
uur
Füüs
ikal
ised
and
med
33
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{4-[2
-(2H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
fenü
ülsu
lfanü
ül]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
1 H
NM
R (
400
MH
z, a
tset
oon-
d 6) δ
0,90
(t,
J =
7,4
Hz,
3H
), 1,
58-1
,49
(m, 2
H),
2,56
(s,
3H
), 2,
64 (
t, J
= 7,
6 H
z, 2
H),
5,38
(s,
2H
), 6,
61 (
d, J
= 9
,0 H
z,
1H),
7,39
(d,
J =
8,6
Hz,
2H
), 7,
49 (
t, J
= 8,
4 H
z,
1H),
7,5
7 (t,
J =
7,6
Hz,
15H
), 7,
62 (d
, J =
7,8
Hz,
11H
), 7,
74 (d
, J =
9,0
Hz,
2H
), 8,
06 (d
, J =
8,6
Hz,
2H),
12,8
6 (s
, 1H
). M
S (m
/z):
459
(M-1
).
34
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{3-[2
-(2H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
fenü
ülsu
lfanü
ül]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
1 H
NM
R (4
00 M
Hz,
DM
SO
-d6)
δ 0
,87
(t, J
= 7
,4 H
z,
3H),
1,46
-1,5
0 (m
, 2H
), 2,
51 (
s, 3
H),
2,58
(m
, 2H
),
5,28
(s,
2H
), 6,
73 (
d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
7,18
(d,
J =
8,2
Hz,
1H
), 7,
37-7
,44
(m, 2
H),
7,47
-7,5
1 (m
, 4H
),
7,82
(d,
J =
9,0
Hz,
2H
), 12
,85
(s, 1
H).
MS
(m
/z):
459
(M-1
)
35
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{4-[4
-(2H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
fenü
ülsu
lfanü
ül]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
1 H
NM
R (
400
MH
z, D
MS
O-d
6) δ
0,7
9 (s
, 3H
), 1,
43
(q,
J =
10,3
Hz,
2H
), 2,
50 (
s, 3
H),
2,57
(m
, 2H
),
5,25
(s, 2
H),
6,69
(d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
6,95
(m, 1
H),
7,23
(m
, 2H
), 7,
34 (
s, 1
H),
7,42
(s,
2H
), 7,
48 (
s,
1H),
7,73
(m
, 1H
), 7,
78 (
d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
12,8
3
(s, 1
H).
MS
(m/z
): 45
9 (M
-1)
Nd.
M
eeto
d K
eem
iline
nim
i S
trukt
uur
Füüs
ikal
ised
and
med
36
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{4-[3
-(2H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
fenü
ülsu
lfanü
ül]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
1 H
NM
R (4
00 M
Hz,
DM
SO
-d6)
δ 0
,86
(t, J
= 7
,2 H
z,
3H),
1,48
(q, J
= 9
,8 H
z, 2
H),
2,57
(s, 3
H),
2,58
(m,
2H),
5,26
(s,
2H
), 6,
71 (
d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
7,37
-
7,40
(m
, 4H
), 7,
45 (
d, J
= 8
,2 H
z, 2
H),
7,80
(d, J
=
9,0
Hz,
1H
), 7,
98 (d
, J =
8,6
Hz,
2H
), 12
,84
(s, 1
H).
MS
(m/z
): 45
9 (M
-1)
37
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{3-[2
-(2H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
bens
eens
ulfo
nüül
]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
1 H
NM
R (4
00 M
Hz,
DM
SO
-d6)
δ 0
,90
(t, J
= 7
,2 H
z,
3H),
1,54
(q,
J =
10
Hz,
2H
), 2,
57 (
s, 2
H),
2,57
(s,
3H),
2,64
(q, J
= 1
0 H
z, 2
H),
5,26
(s, 2
H),
6,67
(m,
1H),
7,29
-7,4
4 (m
, 6H
), 7,
79 (
d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
8,04
(m, 1
H),
8,12
(s, 1
H),
12,8
8 (s
, 1H
). M
S (m
/z):
459
(M-1
)
38
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{3-[3
-(2H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
bens
eens
ulfo
nüül
]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
1 H
NM
R (4
00 M
Hz,
DM
SO
-d6)
δ 0
,86
(t, J
= 7
,4 H
z,
3H),
1,47
(q, J
= 9
,6 H
z, 2
H),
2,50
(s, 3
H),
2,56
(m,
2H),
5,32
(s, 2
H),
6,72
(d, J
= 9
,4 H
z, 1
H),
7,45
(m,
1H),
7,58
(s,
1H
), 7,
65 (
s, 1
H),
7,71
(s,
2H
), 7,
79
(d,
J =
9,0
Hz,
1H
), 7,
87 (
m,
2H),
8,21
(m
, 1H
),
12,8
4 (s
, 1H
). M
S (m
/z):
491
(M-1
)
Nd.
M
eeto
d K
eem
iline
nim
i S
trukt
uur
Füüs
ikal
ised
and
med
39
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{4-[4
-(2H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
bens
eens
ulfo
nüül
]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
1 H N
MR
(400
MH
z, D
MS
O-d
6) δ
0,8
3 (t,
J =
7,4
Hz,
3H),
1,44
(m
, 2H
), 2,
55 (
s, 3
H),
2,57
(m
, 2H
), 5,
36
(s, 2
H),
6,69
(d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
7,65
-7,7
0 (m
, 2H
),
7,74
(d,
J =
7,4
Hz,
1H
), 7,
78 (
d, J
= 9
,4 H
z, 1
H),
7,90
(d,
J =
8,2
Hz,
1H
), 7,
96 (
d, J
= 7
,8 H
z, 1
H),
8,08
(s, 1
H),
8,27
(d, J
= 7
,8 H
z, 1
H),
8,50
(s, 1
H),
12,8
4 (s
, 1H
). M
S (m
/z):
491
(M-1
)
40
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{4-[3
-(2H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
bens
eens
ulfo
nüül
]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
1 H N
MR
(400
MH
z, D
MS
O-d
6) δ
0,8
7 (t,
J =
7,4
Hz,
3H),
1,48
(m, 2
H),
2,50
(s, 3
H),
2,60
(t, J
= 7
,6 H
z,
2H),
5,36
(s, 2
H),
6,65
(d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
7,67
(d,
J =
8,6
Hz,
2H
), 7,
78 (d
, J =
9,0
Hz,
1H
), 8,
03 (d
, J
= 6,
6 H
z, 2
H),
8,05
(d, J
= 7
,0 H
z, 2
H),
8,22
(d, J
=
9,0
Hz,
2H
), 12
,84
(s, 2
H).
MS
(m/z
): 49
1 (M
-1)
41
Näi
te
1
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{3-[4
-(2H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
bens
eens
ulfo
nüül
]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
1 H
NM
R (4
00 M
Hz,
DM
SO
-d6)
δ 0
,87
(t, J
= 7
,4 H
z,
3H),
1,48
(q, J
= 9
,5 H
z, 2
H),
2,50
(s, 3
H),
2,55
(m,
2H),
5,36
(s, 2
H),
6,65
(d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
7,67
(d,
J =
7,8
Hz,
3H
), 7,
78 (d
, J =
9,0
Hz,
1H
), 7,
89 (d
, J
= 8,
2 H
z, 1
H),
8,04
(d, J
= 8
,2 H
z, 2
H),
8,24
(d, J
=
8,2
Hz,
1H
), 8,
47 (
s, 1
H),
12,8
3 (s
, 1H
). M
S (
m/z
):
491
(M-1
)
Nd.
M
eeto
d K
eem
iline
nim
i S
trukt
uur
Füüs
ikal
ised
and
med
42
Näi
te
2
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{2-[3
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
bens
eens
ulfin
üül]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
1 H
NM
R (4
00 M
Hz,
DM
SO
-d6)
δ 0
,87
(t, J
= 7
,4 H
z,
3H),
1,48
(m, 2
H),
2,56
(s, 3
H),
2,59
(t, J
= 7
,4 H
z,
2H),
5,36
(s, 2
H),
6,70
(d, J
= 9
,0 H
z, 1
H),
7,68
(d,
J =
7,8
Hz,
1H
), 7,
74 (d
, J =
7,4
Hz,
1H
), 7,
80 (d
, J
= 9,
0 H
z, 1
H),
7,95
(d, J
= 7
, 8 H
z, 1
H),
7,98
(d, J
=
8,6
Hz,
2H
), 8,
07 (
s, 1
H),
8,20
(d,
J =
8,6
Hz,
2H
),
12,8
5 (s
, 1H
). M
S (m
/z):
491
(M-1
)
43
Näi
te
2
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{3-[2
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
bens
eens
ulfin
üül]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
1 H
NM
R (
400
MH
z, a
tset
oon-
d 6) δ
0,86
(t,
J =
7,4
Hz,
3H
), 1,
45-1
,53
(m,
2H),
2,56
(s,
3H
), 2,
63 (
m,
2H),
5,43
(d, J
= 1
2,5
Hz,
1H
), 5,
53 (d
, J =
12,
5 H
z,
1H),
6,62
(d,
J =
9,0
Hz,
1H
), 7,
65-7
,72
(m,
3H),
7,76
(d,
J =
8,6
Hz,
1H
), 7,
89 (
d, J
= 8
,6 H
z, 2
H),
8,01
(m
, 1H
), 8,
26 (
d, J
= 8
,6 H
z, 2
H),
12,8
6 (s
,
3H).
MS
(m/z
): 47
5 (M
-1).
44
Näi
te
2
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{4-[4
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
bens
eens
ulfin
üül]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
1 H
NM
R (
400
MH
z, a
tset
oon-
d 6) δ
0,88
(t,
J =
7,4
Hz,
3H
), 1,
51 (m
, 2H
), 2,
58 (s
, 3H
), 2,
62 (t
, J =
7,6
Hz,
2H
), 5,
29 (s
, 1H
), 6,
62 (d
, J =
9,0
Hz,
1H
), 7,
50
(t, J
= 7
,6 H
z, 1
H),
7,55
(d,
J =
7,8
Hz,
1H
), 7,
75
(m,
3H),
7,84
(m
, 1H
), 7,
89 (
s, 1
H),
8,05
(m
, 1H
),
8,26
(m, 1
H),
12,8
8 (s
, 1H
). M
S (m
/z):
475
(M-1
)
Nd.
M
eeto
d K
eem
iline
nim
i S
trukt
uur
Füüs
ikal
ised
and
med
45
Näi
te
2
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{4-[3
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
bens
eens
ulfin
üül]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
1 H
NM
R (
400
MH
z, a
tset
oon-
d 6) δ
0,90
(t,
J =
7,4
Hz,
3H
), 1,
54 (m
, 2H
), 2,
57 (s
, 3H
), 2,
67 (t
, J =
7,6
Hz,
2H
), 5,
34 (s
, 2H
), 6,
68 (d
, J =
9,0
Hz,
1H
), 7,
69
(d, J
= 8
,6 H
z, 2
H),
7,77
(d,
J =
9,0
Hz,
1H
), 7,
86
(d, J
= 8
,6 H
z, 2
H),
7,98
(d,
J =
8,2
Hz,
2H
), 8,
29
(d,
J =
8,6
Hz,
2H
), 12
,88
(s,
1H).
MS
(m
/z):
475
(M-1
).
46
Näi
te
2
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{3-[3
-(2H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
bens
eens
ulfin
üül]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
1 H
NM
R (
400
MH
z, a
tset
oon-
d 6) δ
0,89
(t,
J =
7,4
Hz,
3H
), 1,
54 (m
, 2H
), 2,
57 (s
, 3H
), 2,
67 (t
, J =
7,4
Hz,
2H
), 5,
33 (s
, 2H
), 6,
68 (d
, J =
9,0
Hz,
1H
), 7,
68
(d, J
= 7
,8 H
z, 2
H),
7,77
(d,
J =
8,2
Hz,
2H
), 7,
88
(d, J
= 8
,2 H
z, 2
H),
7,94
(d,
J =
8 ,6
Hz,
1H
), 8,
25
(d, J
= 8
,2 H
z, 1
H),
8,50
(s, 1
H),
12,8
8 (s
, 1H
). M
S
(m/z
): 47
5 (M
-1).
47
Näi
te
2
mee
tod
1-(2
-hüd
roks
ü-3-
prop
üül-4
-
{3-[2
-(1H
-tetra
sool
-5-ü
ül)-
bens
eens
ulfin
üül]-
bens
üülo
ksü}
-fenü
ül)-
etan
oon
1 H
NM
R (
400
MH
z, a
tset
oon-
d 6) δ
0,88
(t,
J =
7,4
Hz,
3H
), 1,
47-1
,57
(m,
2H),
2,57
(s,
3H
), 5,
34 (
s,
2H),
6,67
(d,
J =
9,0
, 1H
), 7,
63 (
m,
2H),
7,75
(m
,
2H),
7,81
(d, J
= 7
,0, 1
H),
7,90
(d, J
= 8
,2 H
z, 1
H),
7,94
(s, 1
H),
8,24
(d, J
= 7
,8 H
z, 1
H),
8,49
(s, 1
H),
12,8
7 (s
, 1H
). M
S (m
/z):
475
(M-1
)
EE - EP1817300 B1 88
Näide 48
1-(2-hüdroksü-3-propüül-4-{3-[4-(2H-tetrasool-5-üül)-püridiin-2-üülsulfanüül]-
bensüüloksü}-fenüül)-etanooni süntees
Pealkirjas nimetatud ühendi valmistatakse valge tahkisena (77 mg, 16%), 5
kasutades näites 1 kirjeldatud protseduuri ja 6-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-
propüül-fenoksümetüül)-fenüülsulfanüül]-nikotinonitriili (430 mg, 1,03 mmol),
naatriumasiidi (668 mg, 10,3 mmol) ja trietüülamiini vesinikkloriidi (1,41 g, 10,3
mmol); puhastamine toimub pöördfaasi kromatograafiaga, elueerides
metanooli:äädikhappe:vee seguga: 1H NMR (CD3CN) δ 0,83 (t, 3H), 1,48 10
(kuuekordne, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,11 (d,
1H), 7,56 (m, 3H), 7,71 (m, 2H), 8,11 (dd, 1H), 8,96 (dd, 1H), 12,82 (bs, 1H); MS
(esi negatiivne) mlz 460 (m-1).
Näide 49
1-(2-hüdroksü-3-propüül-4-{3-[4-(2H-tetrasool-5-üül)-püridiin-2-üülsulfanüül]-15
bensüüloksü}-fenüül)-etanooni süntees
Pealkirjas nimetatud ühendi valmistatakse valge tahkisena (261 mg, 62%),
kasutades näites 1 kirjeldatud protseduuri ja 2-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-
propüül-fenoksümetüül)-fenüülsulfanüül]-isonikotinonitriili (380 mg, 0,908 mmol), 20
naatriumasiidi (590 mg, 9,08 mmol) ja trietüülamiini vesinikkloriidi (1,25 g, 9,08
mmol): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,760 (t, 3H), 1,39 (kuuekordne, 2H), 2,52 (t, 2H),
EE - EP1817300 B1 89
2,56 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,71 (d, 1H), 7,59 (m, 4H), 7,73 (m, 2H), 7,79 (d, 1H),
8,64 (d, 1H), 12,82 (s, 1H); MS (esi negatiivne) m/z 460 (m-1).
Valmistamisviis 100
2-jodo-benseen-1,3-diooli süntees
Lisage temperatuurini 0 oC jahutatud lahusele, mis koosneb vees (225 ml) olevast 5
benseen-1,3-dioolist (33,0 g, 300 mmol) ja joodist (81,5 g, 321 mmol),
naatriumbikarbonaat (27,9 g, 333 mmol) ja segage. Seejärel soojendage lahus 1
tunni jooksul järkjärgult keskkonnatemperatuurini. Ekstraheerige dietüüleetriga,
liitke orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige ja kontsentreerige
valge tahkise saamiseks alandatud rõhu all. Tritureerige tahkis temperatuurini -10 10 oC jahutatud kloroformis (100 ml). Filtreerige sade 30 minuti pärast ja peske külma
kloroformiga, saades pealkirjas nimetatud ühendi valge tahkisena (49,0 g, 69%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,33 (d, 2H), 6,93 (t, 1H), 10,03 (s, 2H).
Valmistamisviis 101
1,3-bis-bensüüloksü-2-jodo-benseeni süntees 15
Lisage lahusele, mis koosneb dimetüülformamiidis (200 ml) olevast 2-jodo-
benseen-1,3-dioolist (5,00 g, 21,2 mmol) ja tseesiumkarbonaadist (15,2 g, 46,6
mmol), bensüülbromiid (7,97 g, 46,6 mmol) ja segage saadud segu.
Kontsentreerige materjal 18 tunni möödudes alandatud rõhu all. Seejärel lisage
vesi (500 ml) ja segage. Filtreerige saadud sade 1 tunni möödudes ning peske 20
pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks valkja tahkisena (6,30 g, 71%) vee ja
heksaanidega: 1H NMR (CDCl3) δ 5,18 (s, 4H), 6,55 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,29-
7,53 (m, 10H).
Valmistamisviis 102
1,3-bis-bensüüloksü-2-trifluorometüül-benseeni süntees 25
Lisage lahusele, mis koosneb dimetüülformamiidis (50 ml) olevast 1,3-bis-
bensüüloksü-2-jodo-benseenist (6,50 g, 15,6 mmol), heksametüülfosforamiidist
(13,99 g, 78,1 mmol) ja vaskjodiidist (3,57 g, 18,7 mmol), difluoro-fluorosulfonüül-
EE - EP1817300 B1 90
äädikhappe metüülester (15,0 g, 78,1 mmol) ja segage. Järgnevalt kuumutage
reaktsioon temperatuurini 80 oC. 18 tunni möödudes jahutage
keskkonnatemperatuurini. Seejärel lisage küllastunud ammooniumkloriidi
vesilahus (250 ml) ja ekstraheerige eetriga. Liitke orgaanilised kihid ja peske
küllastunud naatriumbikarbonaadi vesilahuse ja soolveega, kuivatage 5
magneesiumsulfaadiga, filtreerige ja kontsentreerige jäägi saamiseks alandatud
rõhu all. Puhastage jääk kiirkromatograafiaga, elueerides pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks läbipaistva õlina (4,60 g, 82%) 20% etüülatsetaadi/heksaanide
seguga: 1H NMR (CDCl3) δ 5,14 (s, 4H), 6,67 (d, 2H), 7,29-7,46 (m, 11H).
Valmistamisviis 103 10
1,3-bis-bensüüloksü-4-bromo-2-trifluorometüül-benseeni süntees
Lisage lahusele, mis koosneb dimetüülformamiidis (100 ml) olevast 1,3-bis-
bensüüloksü-2-trifluorometüül-benseenist (9,40 g, 26,2 mmol), N-bromosukinimiid
(4,67 g, 26,23 mmol) ja segage. Lisage 18 tunni möödudes vesi ja ekstraheerige
dietüüleetriga. Liitke orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige ja 15
kontsentreerige pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks oranži õlina (11,20 g, 98%)
alandatud rõhu all: 1H NMR (CD3CN) δ 4,97 (2, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,99 (d, 1H),
7,33-7,55 (m, 10H), 7,79 (d, 1H).
Valmistamisviis 104
1-(2,4-bis-bensüüloksü-3-trifluorometüül-fenüül)-etanooni süntees 20
Lisage lahusele, mis koosneb dioksaanis (250 ml) olevast 1,3-bis-bensüüloksü-4-
bromo-2-trifluorometüül-benseenist (11,10 g, 25,4 mmol) ja tributüül-(1-etoksü-
vinüül)-stannaanist (10,08 g, 27,92 mmol), tetrakis(trifenüülfosfiin)pallaadium (2,93
g, 2,54 mmol). Puhastage reaktsiooninõu argooniga. Järgnevalt kuumutage
reaktsioon temperatuurini 100 oC. 6 tunni möödudes jahutage reaktsioon 25
keskkonnatemperatuurini ja kontsentreerige alandatud rõhu all. Lisage 2N
vesinikkloriidhappe vesilahus (50 ml) ja tetrahüdrofuraan (200 ml) ning segage
saadud segu. Lisage 30 minuti möödudes vesi ja ekstraheerige etüülatsetaadiga.
Liitke orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige ja
kontsentreerige jäägi saamiseks alandatud rõhu all. Puhastage jääk 30
EE - EP1817300 B1 91
kiirkromatograafiaga, elueerides pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks
läbipaistva õlina (6,10 g, 60%) 0-20% etüülatsetaadi/heksaanide segust
gradiendiga: 1H NMR (CD3CN) 8 2,48 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,08 (d,
1H), 7,33-7,48 (m, 10H), 7,83 (d, 1H).
Valmistamisviis 105 5
1-(2,4-dihüdroksü-3-trifluorometüül-fenüül)-etanooni süntees
Lisage lahusele, mis koosneb etanoolis (75 ml) ja tsüklohekseenis (75 ml) olevast
1-(2,4-bis-bensüüloksü-3-trifluorometüül-fenüül)-etanoonist (6,00 g, 15 mmol),
süsinikul olev 20% pallaadiumhüdroksiid (11,0 g, 15 mmol) ja segage. Puhastage
reaktsiooninõu argooniga. Kuumutage segu tagasivooluni. 18 tunni pärast 10
jahutage segu keskkonnatemperatuurini, filtreerige ja kontsentreerige pealkirjas
nimetatud ühendi saamiseks halli tahkisena (3,00 g, 91%) alandatud rõhu all: 1H
NMR (CD3CN) δ 2,55 (s, 3H), 6,51 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 13,91 (bs, 1H).
Näide 50
1-(2-hüdroksü-3-propüül-4-{3-[3-(2H-tetrasool-5-üül)-benseensulfinüül]-15
bensüüloksü}-fenüül)-etanooni naatriumsoola (fenool) süntees
Lisage lahusele, mis koosneb tetrahüdrofuraanis (0,2 M) olevast 1-(2-hüdroksü-3-
propüül-4-{3-[3-(2H-tetrasool-5-üül)-benseensulfinüül]-bensüüloksü}-fenüül)-
etanoonist (0,240 g, 0,504 mmol), naatriumhüdriid (12,1 mg, 0,504 mmol, 95%, 20
kuiv, 1,0 mmol, Aldrich Chemical Co.). Aurustage lahusti ja tritureerige
dietüüleetriga. Filtreerige, kogudes pealkirjas nimetatud ühendi moodustunud
sademena (180 mg, 0,361 mmol, 72%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,84 (t, J
= 7,2 Hz, 3H), 1,33-1,39 (m, 2H), 2,45-2,47 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 5,07 (s, 2H),
5,77 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51-7,57 (m, 4H), 7,66 (d, J = 25
7,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H). MS (m/z): 475 (M-
1).
EE - EP1817300 B1 92
Näide 51
1-(2-hüdroksü-3-propüül-4-{3-[3-(2H-tetrasool-5-üül)-benseensulfinüül]-
bensüüloksü}-fenüül)-etanooni naatriumsoola (tetrasool) süntees
Lisage 1-(2-hüdroksü-3-propüül-4-{3-[3-(2H-tetrasool-5-üül)-benseensulfinüül]-5
bensüüloksü}-fenüül)-etanooni lahusele naatriummetoksiid (1,00 mmol, 0,5 M
lahus metanoolis) ja segage saadud segu 30 minutit. Seejärel aurustage lahusti.
Lisage suhtes 1:10 tetrahüdrofuraani/eetri segu ja töödelge jääki
kõrgsagedusheliga. Järgnevalt filtreerige ja koguge tahke saadus. Seeläbi
saadakse järgnev kogus pealkirjas nimetatud ühendit - 0,150 g, 0,310 mmol, 96%: 10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,46 (q, J = 9,9 Hz, 2H),
2,55 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H),
7,56-7,61 (m, 4H), 7,71 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H),
8,06 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 12,85 (s, 1H). MS (m/z): 475 (M-1).
Näide 52 15
6-[4-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenoksü]-nikotiinhappe
süntees
Valmistage segu, mis koosneb 6-[4-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-
fenoksümetüül)-fenoksü]-nikotinonitriilist (0,14 g, 0,34 mmol), pulbristatud 20
kaaliumhüdroksiidist (0,69 g, 12,20 mmol), isopropüülalkoholist (1,5 ml) ja veest
(1,5 ml). Järgnevalt kuumutage reaktsioon 8 tunni jooksul temperatuurini 130 oC.
Seejärel laske reaktsioonil toatemperatuurini jahtuda. Valage reaktsioon vette (20
ml) ja hapustage vesinikkloriidhappe (37% vees, 1 ml) abil pH tasemele 1.
Ekstraheerige lahus etüülatsetaadiga (3 x 30 ml). Liitke orgaanilised ekstraktid, 25
EE - EP1817300 B1 93
kuivatage magneesiumsulfaadi kohal, filtreerige ja kontsentreerige jäägi
saamiseks alandatud rõhu all. Pealkirjas nimetatud ühend (0,02 g, 17%) saadakse
puhastamisega, kasutades gradiendi eluendina 5% isopropüülalkoholi/kloroformi
segu kuni 10% isopropüülalkoholi/kloroformi segu: MS (m/z): 420,1 (M-1). 1H NMR
(atsetoon-d6) 12,94 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, 5
J = 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,63 (s,
3H), 1,66-1,56 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Näide 53
6-[3-(3-hüdroksü-2-metüül-4-propionüül-fenoksümetüül)-fenoksü]-nikotiinhappe 10
süntees
Lahustage 6-[3-(3-hüdroksü-2-metüül-4-propionüül-fenoksümetüül)-fenoksü]-
nikotiinhappe metüülester (0,10 g, 0,24 mmol) tetrahüdrofuraanis (2 ml). Lisage
liitiumhüdroksiid (0,007 g, 0,29 mmol) ja vesi (0,5 ml). Segage saadud segu 2 15
tundi keskkonnatemperatuuril. Seejärel lisage 1N vesinikkloriidhape (5 ml) ja
ekstraheerige reaktsioon etüülatsetaadiga (3 x 10 ml). Liitke orgaanilised
ekstraktid, kuivatage magneesiumsulfaadi kohal, filtreerige ja kontsentreerige jäägi
saamiseks alandatud rõhu all. Pealkirjas nimetatud ühend (0,06 g, 58%) saadakse
puhastamisega, kasutades gradiendi eluendina 5% isopropüülalkoholi/kloroformi 20
segu kuni 10% isopropüülalkoholi/kloroformi segu: MS (m/z): 406,1 (M-1). 1H NMR
(atsetoon-d6) 13,00 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 1,7 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d,
J = 9,2 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,22
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H),
3,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 25
Järgnevate näidete ühendid valmistatakse üldiselt näidetes 52 või 53 kirjeldatud
viisidel.
EE - EP1817300 B1 94
Nd. Meetod Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised
andmed
54 Näite
52
meetod
2-[3-(4-atsetüül-3-
hüdroksü-2-
propüülfenoksümetü
ül)-fenoksü]-
isonikotiinhape
MS (m/z): 420,1 (M-
1). 1H NMR (DMSO-
d6) 13,82 (bs, 1H),
12,85 (s, 1H), 8,35
(d, J = 5,1 Hz, 1H),
7,83 (d, J = 9,1 Hz,
1H), 7,57 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 7,49 (t, J =
7,9 Hz, 1H), 7,38 (s,
1H), 7,33 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 7,24 (s,
1H), 7,16 (d, J = 7,9
Hz, 1H), 6,73 (d, J =
9,1 Hz, 1H), 5,30 (s,
2H), 2,59 (s, 3H),
2,57 (t, J = 7,6 Hz,
2H), 1,49-1,40 (m,
2H), 0,81 (t, J = 7,6
Hz, 3H)
55 Näite
53
meetod
6-[3-(4-atsetüül-3-
hüdroksü-2-
trifluorometüülfenoks
ü-metüül)-fenoksü]-
nikotiinhape
LC-MS (m/e): 446
(M-1); 1H NMR
(DMSOd6) δ 13,80
(1H, s), 8,68 (1H, d),
8,32 (1H, dd), 8,23
(1H, d), 7,51(1H,
dd), 7,35 (1H, d),
7,27 (1H, m), 7,18
(2 H, m), 6,84 (1H,
d), 5,43 (2 H, s),
2,66 (3 H, s)
EE - EP1817300 B1 95
Nd. Meetod Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised
andmed
56 Näite
53
meetod
3-[3-(4-atsetüül-3-
hüdroksü-2-
propüülfenoksümetü
ül)-
benseensulfonüül]-
bensoehape
1H NMR (400 MHz,
atsetoon-d6) δ 0,93
(t, J = 7,4 Hz, 3H),
1,56 (m, 2H), 2,58
(s, 3H), 2,68 (t, J =
7,4 Hz, 2H), 5,40 (s,
2H), 6,70 (d, J = 9,0
Hz, 1H), 7,18-7,25
(m, 2H), 7,77-7,84
(m, 2H), 8,04 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 8,16 (s,
1H), 8,23 (d, J = 6,6
Hz, 1H), 8,30 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 8,58 (s,
1H), 12,9 (s, 1H).
MS (m/z): 467 (M-1)
57 Näite
53
meetod
3-[4-(4-atsetüül-3-
hüdroksü-2-
propüülfenoksümetü
ül)-
benseensulfonüül]-
bensoehape
1H NMR (400 MHz,
atsetoon-d6) δ 091
(t, J = 74 Hz, 3H),
155 (m, 2H), 256 (s,
3H), 269 (t, J = 76
Hz, 2H), 538 (s,
2H), 665 (d, J = 90
Hz, 1H), 718 (m,
2H), 773 (m, 2H),
810 (d, J = 70 Hz,
2H),828 (t, J = 92
Hz, 2H), 860 (s,
1H), 1289 (s, 1H).
MS (m/z): 467
(M-1).
EE - EP1817300 B1 96
Nd. Meetod Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised
andmed
58 Näite
53
meetod
4-[4-(4-atsetüül-3-
hüdroksü-2-
propüülfenoksümetü
ül)-
benseensulfonüül]-
bensoehape
1H NMR (400 MHz,
atsetoon-d6) δ 0,92
(t, J = 7,4 Hz, 3H),
1,56 (m, 2H), 2,57
(s, 3H), 2,69 (t, J =
7,4 Hz, 2H), 5,40 (s,
2H), 6,67 (d, J = 9,0
Hz, 1H), 7,75 (m,
3H), 8,09 (d, J = 7,0
Hz, 2H), 8,15 (d, J =
8,2 Hz, 2H), 8,23 (d,
J = 8,6 Hz, 2H),
12,89 (s, 1H). MS
(m/z): 467 (M-1)
Näide 59
2-[3-(4-atsetüül-2-karboksü-3-hüdroksü-fenoksümetüül)-fenoksü]-isonikotiinhappe
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend valmistatakse sarnaselt 4-[4-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-5
propüül-bensüüloksü)-benseensulfinüül]-bensoehappe (näide 57) valmistamisele,
kasutades 2-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-trifluorometüül-fenoksümetüül)-fenoksü]-
isonikotinonitriili. Kuumutage materjali 35 minutit mikrolainereaktoris temperatuuril
150 oC. Saagis: 33%. LC-MS (m/e): 422 (M-1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,34 (1H, d),
8,00 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,39 (1H, s), 7,31 (1H, d), 7,25 (1H, s), 10
7,15 (1H, m), 6,80 (1H, d), 5,35 (2 H, s), 2,52 (3 H, s).
EE - EP1817300 B1 97
Valmistamisviis 106
Dimetüül-tiokarbaamhappe S-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenüül)estri
süntees
Segage 1-(2,4-dihüdroksü-3-propüül-fenüül)-etanooni (2 g, 10,3 mmol),
trietüülamiini (1,6 ml, 11,3 mmol) ja diklorometaani (40 ml) segu toatemperatuuril. 5
Lisage dimetüültiokarbamoüülkloriid (1,27 g, 10,3 mmol) ja segage segu öö läbi
toatemperatuuril. Peske segu 1 M vesinikkloriidhappega (25 ml), kuivatage
magneesiumsulfaadi kohal, filtreerige ja kontsentreerige. Puhastage jääk
silikageeli kromatograafiaga, elueerides dimetüül-tiokarbaamhappe O-(4-atsetüül-
3-hüdroksü-2-propüül-fenüül) estri saamiseks helekollase tahkisena (1,2 g, 41%) 10
heksaanide kuni suhtes 7:3 heksaanide/etüülatsetaadi seguga. Segage kollast
tahkist tetradekaanis (10 ml) tund aega temperatuuril 250 oC ja puhastage seejärel
pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks valge tahkisena (1,08 g, 90%) silikageeli
kromatograafiaga, elueerides heksaanide kuni suhtes 6:4
heksaanide:etüülatsetaadi seguga. LCMS (m/z) 280 m-1. 15
Valmistamisviis 107
1-(2-hüdroksü-4-merkapto-3-propüül-fenüül)-etanooni süntees
Keetke segatud segu, mis koosneb dimetüül-tiokarbaamhappe S-(4-atsetüül-3-
hüdroksü-2-propüül-fenüül)estrist (1,08 g, 3,84 mmol), kaaliumhüdroksiidist (1,1 g,
19,2 mmol), etanoolist (25 ml) ja veest (10 ml), 2 tundi püstjahutiga. Seejärel 20
jahutage reaktsioon jää/vee vannis ja reguleerige pH 5N vesinikkloriidhappe
vesilahuse abil tasemele 2. Ekstraheerige segu etüülatsetaadiga (3 x 50 ml). Liitke
ekstraktid, peske vee (50 ml) ja soolveega (50 ml) ning kuivatage
magneesiumsulfaadi kohal, filtreerige ja kontsentreerige pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks pruuni õlina (0,76 g, 94%), mis tahkestub seismisel. LCMS 25
(m/z) 211 m-1.
Valmistamisviis 108
2-fluoro-3-metoksü-fenooli süntees
EE - EP1817300 B1 98
Segu, mis koosneb 2-fluoroanisoolist (1,8 ml, 15,85 mmol),
pentametüüldietüleentriamiinist (3,6 ml, 17,45 mmol) ja tetrahüdrofuraanist (10
ml), segatakse temperatuuril -78 oC. Seejärel lisatakse tilkhaaval 2,5 M lahus, mis
koosneb heksaanides olevast n-butüülliitiumist (7 ml, 17,45 mmol) ja saadud
lahust segatakse 2 tundi temperatuuril -78 oC. Järgnevalt lisatakse trimetüülboraat 5
(2 ml, 17,45 mmol), reaktsioon soojendatakse toatemperatuurini ja segatakse 1
tund. Seejärel lisatakse äädikhape (1,4 ml, 23,8 mmol) ja sellele järgnevalt 30%
vesinikperoksiidi vesilahus (1,8 ml, 17,45 mmol) ning moodustunud segu
segatakse kiirelt 18 tundi toatemperatuuril. Reaktsioonisegu lahjendatakse veega
ja ekstraheeritakse etüülatsetaadiga (3 x 50 ml). Ühendatud ekstraktid 10
kuivatatakse magneesiumsulfaadi kohal, filtreeritakse ja kontsentreeritakse umbes
10 ml mahuni. Saadud segu puhastatakse silikageeli kromatograafiaga, elueerides
pealkirjas nimetatud ühendi (1,65 g, 73%) saamiseks värvitu õlina heksaanide kuni
suhtes 8:1 heksaanide:etüülatsetaadi seguga. MS ES 141 m-1.
Valmistamisviis 109 15
1-(3-fluoro-2,4-dihüdroksü-fenüül)-etanooni süntees
2-fluoro-3-metoksü-fenooli (0,5 g, 3,53 mmol) ja diklorometaani lahust segatakse
temperatuuril -78 oC. Seejärel lisatakse aeglaselt 1 M lahus, mis koosneb
diklorometaanis (3,9 ml, 3,9 mmol) olevast boortribromiidist, segu segatakse 10
minutit külmalt, soojendatakse seejärel temperatuurini 0 oC ning segatakse 1 tund. 20
Reaktsioon jahutatakse jääga ja segatakse öö läbi toatemperatuuril. Materjal
ekstraheeritakse etüülatsetaadiga (2 x 50 ml), kuivatatakse magneesiumsulfaadi
kohal, filtreeritakse ja kontsentreeritakse. Saadud jääk liidetakse boortrifluoriidi
dietüületeraadi (1,3 ml, 10,3 mmol) ja äädikhappega (0,2 ml, 3,28 mmol) ning
moodustunud segu keedetakse 8 tundi püstjahutiga. Seejärel jahutatakse segu 25
toatemperatuurini, lahjendatakse veega (50 ml) ja ekstraheeritakse
etüülatsetaadiga (3 x 50 ml). Ühendatud ekstraktid kuivatatakse
magneesiumsulfaadi kohal, filtreeritakse ja kontsentreeritakse umbes 10 ml
mahuni. Saadud segu lahjendatakse heksaanidega (50 ml), jahutatakse
temperatuurini 0 oC ja filtreeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 30
punakaspruuni tahkisena (310 mg, 58%). MS ES 171 m+1.
EE - EP1817300 B1 99
Valmistamisviis 110
1-(3-kloro-2,4-dihüdroksü-fenüül)-etanooni süntees
Lahust, mis koosneb 2,3-dihüdroksüatsetofenoonist (6 g, 39,4 mmol), 1 M
naatriumhüdroksiidi vesilahusest (41,4 ml, 41,4 mmol) ja veest (200 ml),
segatakse toatemperatuuril. Seejärel lisatakse 1 tunni jooksul 1,6 M 5
naatriumhüpokloriidi lahus (32 ml). Moodustunud tumepruuni lahust segatakse 18
tundi toatemperatuuril. Reaktsioonisegu pH reguleeritakse kontsentreeritud
vesinikkloriidhappe vesilahuse abil tasemele 2-3. Saadud suspensioon
filtreeritakse ja pestakse veega (4 x 100 ml). Filtreeritud tahkist kuivatatakse 2,5
päeva temperatuuril 45 oC vaakumis, saades pealkirjas nimetatud ühendi (4,8 g, 10
65%) pruuni tahkisena. LCMS 1187 m+.
Valmistamisviis 111
1-(3-kloro-2,4-dihüdroksü-fenüül)-propaan-1-ooni süntees
Pealkirjas nimetatud ühend valmistatakse sarnaselt 1-(3-kloro-2,4-dihüdroksü-
fenüül)-etanoonile (valmistamisviis 111), kasutades 4,5 g (37%) valkja tahkise 15
saamiseks 2,4-dihüdroksüpropioonfenooni. LCMS 1201 m+.
Valmistamisviis 112
1-[2-hüdroksü-4-(4-nitro-bensüüloksü)-3-propüül-fenüül]-etanooni süntees
Lahusele, mis koosneb atsetoonis (62 ml) olevast 2´,4´-dihüdroksü-3´-
propüülatsetofenoonist (2,0 g, 15,4 mmol) ja 4-nitrobensüülbromiidist (3,6 g, 17 20
mmol), lisatakse K2CO3 (3,2 g, 23 mmol). Reaktsioonisegu keedetakse 1 tund
püstjahutiga ja jahutatakse seejärel toatemperatuurini. Sade filtreeritakse,
pestakse veega (5 x 70 ml) ja kuivatatakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks
(4,8 g, 94%). LC-MS (m/z): 328 (M-1).
Valmistamisviis 113 25
1-[4-(4-amino-bensüüloksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanooni süntees
EE - EP1817300 B1 100
Segule, mis koosneb tetrahüdrofuraanis (13 ml) olevast 1-[2-hüdroksü-4-(4-nitro-
bensüüloksü)-3-propüül-fenüül]-etanoonist (1,0 g, 3,0 mmol), lisatakse
kontsentreeritud vesinikkloriidhape (2,7 ml) ja stannaankloriidi dihüdraat (2,2 g, 9,9
mmol). Reaktsioonisegu segatakse öö läbi toatemperatuuril. Seejärel jahutatakse
segu küllastunud NH4Cl vesilahusega (100 ml). Saadud emulsioon filtreeritakse ja 5
filtraat ekstraheeritakse etüülatsetaadiga (3 x 100 ml). Liidetud orgaanilised kihid
pestakse soolveega, kuivatatakse naatriumsulfaadi kohal ja kontsentreeritakse
toorainelise pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks (980 mg). LC-MS (m/z): 298
(M-1).
Valmistamisviis 114 10
1-(2,6-dihüdroksü-bifenüül-3-üül)-etanooni süntees
Lahusele, mis koosneb tetrahüdrofuraani/vee segus (15 ml/3 ml) toatemperatuuril
olevast 1-(2,4-dihüdroksü-3-jodo-fenüül)-etanoonist (1,0 g, 3,59 mmol; 581938,
võidakse valmistada vastavalt G. Batu ja R. Stevenson poolt teoses J. Org. Chem.
1979, 44, 3948 kirjeldatule), lisatakse fenüülboorhape (0,877 g, 7,19 mmol), 15
Pd(dppf)2Cl2 (0,088 g, 0,107 mmol) ja tseesiumhüdroksiidi monohüdraat (1,81 g,
10,8 mmol). Pärast 15 tunni pikkust segamist filtreeritakse segu läbi Celite® aluse,
pestes samaaegselt etüülatsetaadiga. Jääk lahjendatakse 30 ml 1N
vesinikkloriidhappega ja ekstraheeritakse etüülatsetaadiga. Liidetud orgaanilised
faasid pestakse soolveega, kuivatatakse MgSO4 kohal, filtreeritakse ja 20
kontsentreeritakse alandatud rõhu all. Saadud jääk puhastatakse
kiirkromatograafiaga, elueerides pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks värvitu
tahkisena 30% etüülatsetaadi/heksaanide seguga: MS (m/z) 228(M+); 1H NMR
(DMSO-d6) δ 13,1 (s, 1H), 10,6 (bs, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41-7,28 (m,
5H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H); Rf = 0,58 40% 25
etüülatsetaadi/heksaanide segus.
Valmistamisviis 115
1-(4´-fluoro-2,6-dihüdroksü-bifenüül-3-üül)-etanooni süntees
Pealkirjas nimetatud ühend valmistatakse 4-fluorofenüülboorhapet kasutades
vastavalt valmistamisviisis 119 kirjeldatud protseduurile: massispekter (m/e): 245 30
EE - EP1817300 B1 101
(M-1); 1H NMR (atsetoon-d6) δ 13,2 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m,
2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,61 (d J = 8,8 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H); Rf = 0,40 40%
etüülatsetaadi/heksaanide segus.
Valmistamisviis 116
(6-bromo-püridiin-2-üül)-metanooli süntees 5
Lisage temperatuuril -78 oC lahusele, mis koosneb tetrahüdrofuraanis (100 ml)
olevast 2,6-dibromopüridiinist (8,00 g, 33,8 mmol), tilkhaaval n-butüülliitium (16,2
ml, 2,5 M heksaanides, 40,5 mmol). Segage saadud segu 30 minutit ja seejärel
lisage süstla abil dimetüülformamiid (12,3 g, 169 mmol). Laske lahusel
keskkonnatemperatuurini soojeneda ja valage see seejärel temperatuuril -10 oC 10
lahusesse, mis koosneb etanoolis (50 ml) olevast naatriumboorhüdriidist (17,85 g,
338 mmol). Eemaldage jahutusvann 10 minuti möödudes. Lisage pärast 1 tunni
pikkust hoidmist keskkonnatemperatuuril vesi, 1N vesinikkloriidhape (gaasi teke)
ja seejärel küllastunud naatriumbikarbonaadi lahus, kuni segu on neutraliseeritud.
Ekstraheerige veeline faas etüülatsetaadiga, kuivatage Na2SO4 kohal, filtreerige ja 15
kontsentreerige alandatud rõhu all. Lahustage jääk dietüüleetris ja lisage liigne
kogus vesinikkloriidi (2N dietüüleetris). Dekanteerige orgaaniline faas ja lisage
jäägile küllastunud naatriumbikarbonaadi lahus. Ekstraheerige etüülatsetaadiga
(3x), kuivatage naatriumsulfaadi kohal, filtreerige ja kontsentreerige pealkirjas
nimetatud ühendi saamiseks pruuni õlina (2,73 g, 14,5 mmol) alandatud rõhu all: 20
MS (m/z): 189 (M+1).
Valmistamisviis 117
1-[4-(6-bromo-püridiin-2-üülmetoksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanooni
süntees
Valmistage lahus, mis koosneb tetrahüdrofuraanis (5,3 ml) olevast (6-bromo-25
püridiin-2-üül)-metanoolist (1,00 g, 5,32 mmol), 1-(2,4-dihüdroksü-3-propüül-
fenüül)-etanoonist (1,033 g, 5,32 mmol) ja tri-n-butüülfosfiinist (1,46 ml, 5,85
mmol, Aldrich Chemical Co.) ning lisage nimetatud lahusele 1,1´-
(asodikarbonüül)dipiperidiin (1,48 g, 5,85 mmol, Aldrich Chemical Co.). Lisage
pärast 12 tunni pikkust keskkonnatemperatuuril hoidmist dietüüleeter (moodustub 30
EE - EP1817300 B1 102
valge sade) ja filtreerige, koguge vedelik ning eemaldage lahustid alandatud rõhu
all. Puhastage jääk kiirkromatograafiaga, saades pealkirjas nimetatud ühendi
valge tahkisena (854 mg, 2,35 mmol): MS (m/z): 286 (MBr+1).
Järgnev ühend valmistatakse üldiselt valmistamisviisi 117 meetodit kasutades.
Valm.
viis nr.
Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed
118 1-[4-(2-kloro-püridiin-
4-üülmetoksü)-2-
hüdroksü-3-propüül-
fenüül]-etanoon
MS (m/z): 318 (M-1)
Näide 60 5
3-[6-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-püridiin-2-üülsulfanüül]-
bensoehappe süntees
Lisage lahusele, mis koosneb dimetüülformamiidis (15 ml) olevast 3-
merkaptobensoehappest (361 mg, 2,35 mmol), temperatuuril 0 oC naatriumhüdriid 10
(23 mg, 9,38 mmol) ja segage saadud segu 10 minutit. Seejärel lisage 1-[4-(6-
bromo-püridiin-2-üülmetoksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanoon (854 mg,
2,35 mmol) ja kuumutage saadud segu 6 tunni jooksul temperatuurini 100 oC.
Seejärel jahutage segu keskkonnatemperatuurini, lisage dietüüleeter ja koguge
tekkinud punane sade filtreerimisega (290 mg). Puhastage jääk prep. 15
vedelikkromatograafiaga (sisestus 110 mg), saades pealkirjas nimetatud ühendi
valge tahkisena (50 mg, 0,12 mmol): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,88 (t, 3H), 1,50 (q,
2H), 2,55 (s, 3 H), 2,61 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,26 (d,
1H), 7,62 (t, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 12,85 (s,
1H), 13,25 (br s, 1H); MS (m/z): 436 (M-1). Järgnev ühend valmistatakse üldiselt 20
näite 60 meetodit kasutades.
EE - EP1817300 B1 103
Nd Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed
61 3-[4-(4-atsetüül-3-
hüdroksü-2-
propüülfenoksü-
metüül)-püridiin-2-
üülsulfanüül]-
bensoehape
1H NMR (DMSO-d6) 0,77 (t,
3H), 1,36 (m, 2H), 2,44 (m,
2H), 2,57 (s, 3H), 5,25 (s,
2H), 6,58 (d, 1H), 7,02 (m,
1H), 7,20 (m, 1H), 7,59 (t,
1H), 7,79 (m, 2H), 8,04 (m,
2H), 8,44 (d, 1H), 12,83 (s,
1H), 13,24 (br s, 1H); MS
(m/z): 438 (M+1)
Valmistamisviis 119
3-(5-hüdroksümetüül-püridiin-3-üülsulfanüül)-bensoehappe metüülestri süntees
Lahustage 3-bromo-5-hüdroksümetüül-püridiinkloriid [Kelly, T. R., Howard, H. R.,
Koe, K., Sarges, R.J. Med. Chem. 1985, 28, 1368-1371] (1,00 g, 4,45 mmol)
küllastunud naatriumbikarbonaadi vesilahuses, ekstraheerige kolm korda 5
etüülatsetaadiga, kuivatage liidetud orgaanilised faasid naatriumsulfaadi kohal ja
kondenseerige (5-bromo-püridiin-3-üül)-metanooli saamiseks. Rakendage üldise
meetodi 1 protseduuri (5-bromo-püridiin-3-üül)-metanooli (832 mg) ja 3-merkapto-
bensoehappe metüülestrit (1,50 g, 8,91 mmol) kasutades. Puhastage materjal
SCX kolonnil, elueerides pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks tumepruuni õlina 10
(380 mg, 1,38 mmol) diklorometaani, seejärel suhtes 1:1 diklorometaani/metanooli
segu, seejärel suhtes 1:1 diklorometaani/metanooli segu ja 10% ammoniaagiga
(ühend elueerub ammoniaagis): MS (m/z): 276 (M+1).
Järgnev ühend valmistatakse üldiselt valmistamisviisi 119 meetodit kasutades.
Valm.
viis nr.
Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed
120 3-(6-hüdroksü-
metüül-püridiin-3-
üülsulfanüül)-
bensoehappe
metüülester
MS (m/z): 276 (M+1)
EE - EP1817300 B1 104
Valmistamisviis 121
3-[5-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-püridiin-3-üülsulfanüül]-
bensoehappe metüülestri süntees
Pealkirjas nimetatud ühend saadakse värvitu õlina (379 mg, 0,84 mmol),
kasutades valmistamisviisi 117 ja 3-(5-hüdroksümetüül-püridiin-3-üülsulfanüül)-5
bensoehappe metüülestrit (370 mg, 1,34 mmol) ning 1-(2,4-dihüdroksü-3-propüül-
fenüül)-etanooni (261 mg, 1,34 mmol): MS (m/z): 452 (M+1).
Järgnevad ühendid valmistatakse valmistamisviisi 121 meetodit kasutades.
Valm.
viis nr.
Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed
122 3-[6-(4-atsetüül-3-
hüdroksü-2-
propüülfenoksü-
metüül)-püridiin-3-
üülsulfanüül]-
bensoehappe
metüülester
MS (m/z): 450 (M-1)
123 6-(4-atsetüül-3-
hüdroksü-2-
propüülfenoksü-
metüül)-püridiin-2-
karboksüülhappe
metüülester
MS (m/z): 344 (M+1)
Näide 62
3-[5-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-püridiin-3-üülsulfanüül]-10
bensoehappe süntees
EE - EP1817300 B1 105
Lahustage 3-[5-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-püridiin-3-
üülsulfanüül]-bensoehappe metüülester (379 mg, 0,84 mmol) metanoolis (2 ml) ja
vees (0,5 ml). Lisage 2N liitiumhüdroksiidi vesilahus (0,42 ml, 0,84 mmol).
Kontsentreerige materjal 12 tunni möödudes alandatud rõhu all ja lahustage jääk
dioksaanis olevas 4N vesinikkloriidhappes. Lisage valge sademe moodustumiseni 5
vett ja koguge nimetatud sade seejärel filtreerimisega. Tritureerige etüülatsetaadis
ja seejärel metanoolis. Koguge pealkirjas nimetatud ühend filtreerimisega, saades
seeläbi valge tahkise (317 mg, 0,73 mmol): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,76 (t, 3H),
1,37 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,58 (s, 3 H), 5,30 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,52 (t, 1H),
7,63 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,60 (m, 2H), 10
12,83 (s, 1H), 13,21 (br s, 1H); MS (m/z): 438 (M+1).
Järgnev ühend valmistatakse üldiselt näite 62 meetodit kasutades.
Nd Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed
63 3-[6-(4-atsetüül-3-
hüdroksü-2-
propüülfenoksümetüül)-
püridiin-3-üülsulfanüül]-
bensoehape
1H NMR (DMSO-d6) δ
0,87 (t, 3H), 1,48 (m,
2H), 2,57 (s, 3H), 2,62
(m, 2H), 5,32 (s, 2H),
6,69 (d, 1H), 7,38 (m,
2H), 7,49 (d, 1H), 7,81
(m, 4H), 8,51 (1, 1H),
12,83 (s, 1H), (happe
prootonit ei täheldatud):
MS (m/z): 436 (M-1)
Valmistamisviis 124
1-[4-(6-kloro-püridiin-3-üülmetoksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanooni
süntees 15
Lisage lahusele, mis koosneb dimetüülformamiidis (40 ml) olevast 1-(2,4-
dihüdroksü-3-propüül-fenüül)-etanoonist (4,94 g, 25,4 mmol), 5-klorometüül-2-
kloropüridiin (4,12 g, 25,4 mmol). 10 minuti pärast lisage kaaliumkarbonaat (5,27
g, 38,1 mmol) ja tseesiumkarbonaat (8,28 g, 25,4 mmol). Segage moodustunud
segu 1 tund toatemperatuuril ja kuumutage seejärel 2 tunni jooksul temperatuurini 20
EE - EP1817300 B1 106
70 oC. Järgnevalt jahutage segu ning jagage etüülatsetaadi (300 ml) ja vee (300
ml) vahel. Peske kaks korda veega, soolveega, kuivatage ja kontsentreerige.
Lahustage tooraineline tahkis diklorometaanis ja lisage aeglaselt heksaan (70 ml).
Tritureerige ja filtreerige, saades pealkirjas nimetatud ühendi oranži pulbrina (2,95
g, 36%): 1H NMR (CDCl3) δ 0,94 (t, 3H), 1,55 (sekstett, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,67 (t, 5
2H), 5,14 (s, 2H), 6,47 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,47 (s,
1H), 12,75 (s, 1H).
Näide 64
3-[5-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-püridiin-2-üülsulfanüül]-
bensoehappe süntees 10
Lahustage 3-merkapto-bensoehape (482 mg, 3,13 mmol, kaubanduslikult
saadaval) temperatuuril 0 oC dimetüülformamiidis (20 ml). Lisage pestud
naatriumhüdriid (300 mg) ja segage segu 10 minutit. Seejärel lisage 1-[4-(6-kloro-
püridiin-3-üülmetoksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanoon (1,00 g, 3,13 mmol). 15
Segage segu 2 tundi toatemperatuuril, seejärel 2 tundi temperatuuril 65 oC ja
lõpuks öö läbi temperatuuril 120 oC. Seejärel lahjendage segu etüülatsetaadiga ja
peske kaks korda veega. Ekstraheerige orgaaniline kiht küllastunud
naatriumbikarbonaadi vesilahusega. Hapustage veeline kiht 2N
vesinikkloriidhappe abil pH tasemele 3. Ekstraheerige etüülatsetaadiga, peske 20
soolveega, kuivatage ja kontsentreerige 620 mg toorainelise punase tahkise
saamiseks. Puhastage jääk kromatograafiaga, elueerides pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks helekollase pulbrina (120 mg) suhtes 1:1
heksaani:etüülatsetaadi seguga (120 mg): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,84 (s, 3H), 1,44
(sekstett, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,58 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 25
7,63 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,81-7,84 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,51 (s,
1H), 12,84 (s, 1H), 13,21 (bs, 1H); MS (APCI-neg. režiim) m/z (suht. intensiivsus)
436 (100).
EE - EP1817300 B1 107
Valmistamisviis 125
1-[2-hüdroksü-4-(3-nitro-bensüüloksü)-3-propüül-fenüül]-etanooni süntees
Lisage lahusele, mis koosneb dimetüülformamiidis (60 ml) olevast 1-(2,4-
dihüdroksü-3-propüül-fenüül)-etanoonist (8,99 g, 46,3 mmol), 3-bromometüüli
nitrobenseen (10,00 g, 46,3 mmol). 10 minuti pärast lisage kaaliumkarbonaat (9,60 5
g, 69,4 mmol) ja tseesiumkarbonaat (15,08 g, 46,3 mmol). Segage moodustunud
segu 1 tund toatemperatuuril ja kuumutage seejärel 1,5 tunni jooksul
temperatuurini 70 oC. Järgnevalt jahutage segu ja lisage vesi (250 ml). Tritureerige
15 minutit. Filtreerige. Peske tahkis mitu korda veega ja seejärel heksaanidega.
Kuivatage pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks valkja/helehalli pulbrina (12,9 g, 10
85%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,91 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,63 (m, 2H),
5,42 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,21 (d, 1H),
8,34 (s, 1H), 12,88 (bs, 1H).
Järgnev ühend valmistatakse valmistamisviisi 125 meetodit kasutades.
Valm.
viis nr.
Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed
126 1-[2-hüdroksü-
4-(2-
nitrobensüül-
oksü)-3-
propüülfenüül]-
etanoon
1H NMR (DMSO-d6) δ
0,87 (t, 3H), 1,46
(sekstett, 2H), 2,54 (t,
2H), 2,58 (s, 3H), 5,58
(s, 2H), 6,72 (d, 1H),
7,65 (t, 1H), 7,76-7,85
(m, 3H), 8,15 (d, 1H),
12,86 (s, 1H)
Valmistamisviis 127 15
1-[4-(3-amino-bensüüloksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanooni süntees
Lisage lahusele, mis koosneb jää-äädikhappes (120 ml) olevast 1-[2-hüdroksü-4-
(3-nitrobensüüloksü)-3-propüül-fenüül]-etanoonist (10,9 g, 6,07 mmol), aeglaselt
tsink (21,6 g, 331 mmol). Segage moodustunud segu 3 tundi. Seejärel lahjendage
segu diklorometaaniga (600 ml). Filtreerige reaktsioon läbi Celite®. Peske Celite® 20
EE - EP1817300 B1 108
alust mõned korrad diklorometaaniga. Kontsentreerige ühendatud filtraadid.
Jagage jääk etüülatsetaadi ja küllastunud naatriumbikarbonaadi vahel. Peske
orgaaniline kiht soolveega, kuivatage ja kontsentreerige pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks kollase tahkisena (9,75 g, 98%): 1H NMR (CDCl3) δ 0,96 (t, 3H),
1,58 (sekstett, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,62 (d, 5
1H), 6,71 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 12,75 (s, 1H).
Järgnev ühend valmistatakse valmistamisviisi 127 meetodit kasutades.
Valm.
viis nr.
Keemiline nimi Struktuur Füüsikalised andmed
128 1-[4-(2-amino-
bensüüloksü)-2-
hüdroksü-3-
propüülfenüül]-
etanoon
1H NMR (CDCl3) δ 0,92 (t,
3H), 1,51 (sekstett, 2H),
2,57 (s, 3H), 2,63 (t, 2H),
5,10 (s, 2H), 6,61 (d, 1H),
6,73 (d, 1H), 6,75 (t, 1H),
7,15-7,21 (m, 2H), 7,60 (d,
1H), 12,74 (s, 1H)
Valmistamisviis 129
3-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-bensoehappe
metüülestri süntees 10
Valmistage segu, mis koosneb tolueenis (25 ml) olevast 1-[4-(3-amino-
bensüüloksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanoonist (500 mg, 1,67 mmol), 3-
bromo-bensoehappe metüülestrist (326 mg, 1,52 mmol) ja tseesiumkarbonaadist
(693 mg, 2,13 mmol) ning segage. Puhastage reaktsiooninõu argooniga. Lisage
BINAP [rats.-2,2´-bis(difenüül-fosfino)-1,1´-dinaftüül] (142 mg, 0,228 mmol) ja 15
pallaadiumatsetaat (34 mg, 0,152 mmol). Puhastage reaktsiooninõu argooniga.
Järgnevalt kuumutage reaktsioon temperatuurini 100 oC. 18 tunni möödudes
jahutage keskkonnatemperatuurini. Lisage 10% sidrunhappe vesilahus ja
ekstraheerige etüülatsetaadiga. Liitke orgaanilised kihid, kuivatage
naatriumsulfaadiga, filtreerige ja kontsentreerige kuivuseni. Puhastage saadud 20
jääk kiirkromatograafiaga, elueerides pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks valge
tahkisena (280 mg, 43%) 20% etüülatsetaadi/heksaanide seguga: 1H NMR
EE - EP1817300 B1 109
(DMSO-d6) δ 0,81 (t, 3H), 1,46 (sekstett, 2H), 2,57 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 5,23 (s,
2H), 6,71 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,28-7,41 (m, 4H), 7,65
(m, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,49 (bs, 1H), 12,84 (s, 1H).
Valmistamisviis 130
5-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-nikotiinhappe 5
metüülestri süntees
Valmistage segu, mis koosneb tolueenis (25 ml) olevast 1-[4-(3-amino-
bensüüloksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanoonist (500 mg, 1,67 mmol), 5-
bromo-nikotiinhappe metüülestrist (328 mg, 1,52 mmol) ning
tseesiumkarbonaadist (693 mg, 2,13 mmol) ja segage. Puhastage reaktsiooninõu 10
argooniga. Lisage BINAP [rats.-2,2´-bis(difenüül-fosfino)-1,1´-dinaftüül] (142 mg,
0,228 mmol) ja pallaadiumatsetaat (34 mg, 0,152 mmol). Puhastage
reaktsiooninõu argooniga. Järgnevalt kuumutage reaktsioon temperatuurini 100 oC. 18 tunni möödudes jahutage keskkonnatemperatuurini. Lisage 10%
sidrunhappe vesilahus ja ekstraheerige etüülatsetaadiga. Liitke orgaanilised kihid, 15
kuivatage naatriumsulfaadiga ja kontsentreerige jäägi saamiseks. Puhastage jääk
kiirkromatograafiaga, elueerides kollase tahkise (250 mg, 38%) saamiseks
etüülatsetaadi/heksaanide seguga: 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,81 (t, 3H), 1,46
(sekstett, 2H), 2,57 (m, 5H), 3,86 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,03 (d, 1H),
7,08 (d, 1H), 7,24 (bs, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,54 (dd, 1H), 8,69 (bs, 1H), 12,84 (s, 1H). 20
Näide 65
3-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-bensoehappe
süntees
Lisage lahusele, mis koosneb isopropanoolis (25 ml) olevast 3-[3-(4-atsetüül-3-25
hüdroksü-2-propüülfenoksümetüül)-fenüülamino]-bensoehappe metüülestrist (280
mg, 0,646 mmol), 1 M liitiumhüdroksiidi vesilahus (3,23 ml, 3,23 mmol) ja segage.
EE - EP1817300 B1 110
Kuumutage segu temperatuurini 80 oC. Valage reaktsioon 1 tunni möödudes 1N
vesinikkloriidhappe vesilahusesse (60 ml) ja ekstraheerige etüülatsetaadiga. Liitke
orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga ja kontsentreerige kuivuseni.
Puhastage saadud jääk tritureerimisega (eeter:heksaanid), saades pealkirjas
nimetatud ühendi kollase tahkisena (200 mg, 74%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,81 (t, 5
3H), 1,46 (kuuekordne, 2H), 2,58 (m, 5H), 5,23 (s, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,94 (d, 1H),
7,02 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,81 (d, 1H),
8,44 (s, 1H), 12,73-12,92 (bs, 1H), 12,84 (s, 1H); MS (esi negatiivne) m/z (suht.
intensiivsus) 418 (100).
Näide 66 10
Naatrium 5-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-
nikotinaadi süntees
Lisage lahusele, mis koosneb isopropanooli (10 ml):tetrahüdrofuraani (5 ml) segus
olevast 5-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksümetüül)-fenüülamino]-15
nikotiinhappe metüülestrist (250 mg, 0,575 mmol), 1 M liitiumhüdroksiidi vesilahus
(2,88 ml, 2,88 mmol) ja segage. Kuumutage segu temperatuurini 80 oC. Valage
reaktsioon 1 tunni möödudes vette (50 ml) ja peske metüül tert-butüüleetriga.
Hapustage materjal 2N vesinikkloriidi vesilahusega ja ekstraheerige
etüülatsetaadiga. Liitke orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga ja 20
kontsentreerige kuivuseni. Lahustage saadud jääk etüülatsetaadis (10 ml) ja lisage
lahus, mis koosneb etüülatsetaadis (5 ml) olevast naatriumetüülheksanoaadist (83
mg, 0,499 mmol). Filtreerige moodustunud sade 30 minuti pärast, saades
pealkirjas nimetatud ühendi valge tahkisena (77 mg, 30%): 1H NMR (metanool) δ
0,88 (t, 3H), 1,54 (kuuekordne, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 3,64 (s, 1H), 5,19 (s, 25
2H), 6,66 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,74 (d,
1H), 8,05 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,52 (d, 1H); MS (esi negatiivne) m/z (suht.
intensiivsus) 419 (100).
EE - EP1817300 B1 111
Näide 67
2-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-nikotiinhappe
süntees
Kuumutage 2-kloro-nikotiinhappe (132 mg, 0,835 mmol) ja 1-[4-(3-amino-5
bensüüloksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanooni (250 mg, 0,835 mmol) segu
temperatuurini 130 oC. 18 tunni pärast jahutage keskkonnatemperatuurini ja
puhastage kiirkromatograafiaga (etüülatsetaat:heksaanid), saades seeläbi jäägi,
mis puhastatakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks kollase tahkisena (32
mg, 9%) täiendavalt pöördfaasi kromatograafiaga (metanool:äädikhape:vesi): 1H 10
NMR (DMSO-d6) δ 0,88 (t, 3H), 1,51 (sekstett, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 5,27
(s, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,81 (d,
1H), 7,88 (s, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,36 (dd, 1H), 10,66 (bs, 1H), 12,85 (s, 1H), 13,63
(bs, 1H); MS (esi negatiivne) m/z (suht. intensiivsus) 419 (100).
Valmistamisviis 131 15
2-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-
isonikotiinhappe metüülestri süntees
Valmistage segu, mis koosneb tolueenis (25 ml) olevast 1-[4-(3-amino-
bensüüloksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanoonist (500 mg, 1,67 mmol), 2-
kloro-isonikotiinhappe metüülestrist (287 mg, 1,67 mmol) ning 20
tseesiumkarbonaadist (762 mg, 2,34 mmol) ja segage. Puhastage reaktsiooninõu
argooniga. Lisage 2-(bitsükloheksüülfosfino)bifenüül (234 mg, 0,668 mmol) ja
tris(dibensülideenatsetoon)dipallaadium (153 mg, 0,167 mmol). Puhastage
reaktsiooninõu argooniga. Järgnevalt kuumutage reaktsioon temperatuurini 110 oC. 18 tunni möödudes jahutage reaktsioon keskkonnatemperatuurini. Lisage 25
dietüüleeter (25 ml) ja filtreerige. Kontsentreerige filtraat alandatud rõhu all
kuivuseni. Puhastage saadud jääk kiirkromatograafiaga, elueerides pealkirjas
nimetatud ühendi saamiseks kollase tahkisena (282 mg, 39%)
EE - EP1817300 B1 112
etüülatsetaadi/heksaanide seguga: 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,86 (t, 3H), 1,52
(sekstett, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,25 (bs, 2H), 6,72 (d, 1H),
6,99 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,80 (d, 1H),
7,91 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,43 (s, 1H), 12,85 (s, 1H).
Näide 68 5
2-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-
isonikotiinhappe süntees
Lisage lahusele, mis koosneb tetrahüdrofuraani (20 ml):vee (20 ml) segus olevast
2-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksümetüül)-fenüülamino]-isonikotiin-10
happe metüülestrist (282 mg, 0,649 mmol), 1 M liitiumhüdroksiidi vesilahus (2,14
ml, 2,14 mmol) ja segage. Kuumutage segu temperatuurini 80 oC. 1 tunni
möödudes valage reaktsioon 1N vesinikkloriidi vesilahusesse (50 ml) ja filtreerige
moodustunud sade, saades pealkirjas nimetatud ühendi kollase tahkisena (59 mg,
22%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,86 (t, 3H), 1,52 (sekstett, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,63 (t, 15
2H), 5,25 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,37 (s, 1H),
7,56 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,37 (s, 1H), 12,85 (s, 1H),
13,44 (bs, 1H); MS (esi negatiivne) m/z (suht. intensiivsus) 419 (100).
Näide 69
2-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-nikotiinhappe 20
süntees
Kuumutage 6-kloro-püridiin-2-karboksüülhappe (263 mg, 1,67 mmol) ja 1-[4-(3-
amino-bensüüloksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanooni (500 mg, 1,67 mmol)
EE - EP1817300 B1 113
segu temperatuurini 130 oC. 18 tunni möödudes jahutage segu
keskkonnatemperatuurini. Puhastage saadud jääk pöördfaasi kromatograafiaga
(metanool:äädikhape:vesi), saades pealkirjas nimetatud ühendi kollase tahkisena
(75 mg, 11%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,84 (t, 3H), 1,48 (sekstett, 2H), 2,57 (s, 3H),
2,60 (t, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,43 5
(d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 9,34 (s, 1H), 12,84 (s,
1H), 12,89 (bs, 1H); MS (esi negatiivne) m/z (suht. intensiivsus) 419 (100).
Valmistamisviis 132
3-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-bensonitriili
süntees 10
Valmistage segu, mis koosneb tolueenis (25 ml) olevast 1-[4-(3-amino-
bensüüloksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanoonist (1,65 g, 5,51 mmol), 3-
bromo-bensonitriilist (912 mg, 5,01 mmol), tseesiumkarbonaadist (2,29 g, 7,01
mmol) ning 18-kroon-6 (132 mg, 0,501 mmol) ja segage. Puhastage
reaktsiooninõu argooniga. Lisage BINAP [rats.-2,2´-bis(difenüül-fosfino)-1,1´-15
dinaftüül] (468 mg, 0,752 mmol) ja pallaadiumatsetaat (112 mg, 0,501 mmol).
Puhastage reaktsiooninõu argooniga. Järgnevalt kuumutage reaktsioon 18 tunni
jooksul temperatuurini 100 oC ja jahutage seejärel keskkonnatemperatuurini.
Lisage 10% sidrunhappe vesilahus ja ekstraheerige etüülatsetaadiga. Liitke
orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige ja kontsentreerige 20
kuivuseni. Puhastage saadud jääk kiirkromatograafiaga, elueerides kollase õli
(1,36 g, 68%) saamiseks 30% etüülatsetaadi/heksaanide seguga: 1H NMR
(CDCl3) δ 0,92 (t, 3H), 1,56 (sekstett, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,69 (t, 2H), 5,15 (s, 2H),
5,86 (bs, 1H), 6,49 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 3H), 7,27-7,37 (m, 3H),
7,59 (d, 1H), 12,75 (s, 1H). 25
Valmistamisviis 133
4-[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-bensonitriili
süntees
Valmistage segu, mis koosneb tolueenis (25 ml) olevast 1-[4-(3-amino-
bensüüloksü)-2-hüdroksü-3-propüül-fenüül]-etanoonist (1,00 g, 3,34 mmol), 4-30
EE - EP1817300 B1 114
bromo-bensonitriilist (553 mg, 3,03 mmol), tseesiumkarbonaadist (1,39 g, 4,25
mmol) ning 18-kroon-6 (80 mg, 0,304 mmol) ja segage. Puhastage reaktsiooninõu
argooniga. Lisage BINAP [rats.-2,2´-bis(difenüül-fosfino)-1,1´-dinaftüül] (284 mg,
0,456 mmol) ja pallaadiumatsetaat (68 mg, 0,304 mmol). Puhastage
reaktsiooninõu argooniga. Järgnevalt kuumutage reaktsioon temperatuurini 100 5 oC. 18 tunni möödudes jahutage reaktsioon keskkonnatemperatuurini. Lisage 10%
sidrunhappe vesilahus ja ekstraheerige etüülatsetaadiga. Liitke orgaanilised kihid,
kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige ja kontsentreerige kuivuseni. Puhastage
saadud jääk kiirkromatograafiaga, elueerides pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks kollase tahkisena (760 mg, 63%) 30% etüülatsetaadi/heksaanide 10
seguga: 1H NMR (CDCl3) δ 0,92 (t, 3H), 1,58 (sekstett, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,69 (t,
2H), 5,15 (s, 2H), 6,07 (bs, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,13 (t, 2H), 7,23 (m,
1H), 7,38 (t, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 12,75 (s, 1H).
Näide 69
1-(2-hüdroksü-3-propüül-4-{3-[3-(2H-tetrasool-5-üül)-fenüülamino]-bensüüloksü}-15
fenüül)-etanooni süntees
Pealkirjas nimetatud ühendi valmistatakse kollase tahkisena (313 mg, 21%),
kasutades näite 1 tetrasooli (Et3NHCl meetod) valmistamise üldist protseduuri ja 3-
[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-bensonitriili 20
(1,36 g, 3,39 mmol), naatriumasiidi (662 mg, 10,2 mmol) ning trietüülamiini
vesinikkloriidi (1,40 g, 10,2 mmol): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,791 (t, 3H), 1,43
(kuuekordne, 2H), 2,57 (m, 5H), 5,24 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,08 (d,
1H), 7,24 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 12,84 (s,
1H); MS (esi negatiivne) m/z (suht. intensiivsus) 442 (100). 25
Näide 70
1-(2-hüdroksü-3-propüül-4-{3-[4-(2H-tetrasool-5-üül)-fenüülamino]-bensüüloksü}-
fenüül)-etanooni süntees
EE - EP1817300 B1 115
Pealkirjas nimetatud ühendi valmistatakse valge tahkisena (120 mg, 29%),
kasutades näite 1 tetrasooli (Et3NHCl meetod) valmistamise üldist protseduuri ja 4-
[3-(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüül-fenoksümetüül)-fenüülamino]-bensonitriili
(380 mg, 0,949 mmol), naatriumasiidi (308 mg, 4,74 mmol) ja trietüülamiini 5
vesinikkloriidi (653 mg, 4,74 mmol): 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,785 (t, 3H), 1,44
(kuuekordne, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,97 (d,
1H), 7,04 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,82 (d, 2H),
8,69 (s, 1H), 12,80 (s, 1H); MS (esi negatiivne) m/z (suht. intensiivsus) 442 (100).
Valmistamisviis 134 10
1-[4-(4-bromometüül-bensüüloksü)-3-kloro-2-hüdroksü-fenüül]-etanooni süntees
Valmistage segu, mis koosneb atsetoonis (400 ml) olevast 1-(3-kloro-2,4-
dihüdroksü-fenüül)-etanoonist (6,00 g, 32,2 mmol), 1,4-bis-bromometüül-
benseenist (8,48 g, 31,2 mmol) ja kaaliumkarbonaadist (4,44 g, 32,2 mmol) ning
keetke nimetatud segu püstjahutiga. Jahutage segu 1 tunni möödudes 15
toatemperatuurini ja lisage 10% HCl (300 ml). Filtreerige tahkise kogumiseks ja
tritureerige saadud tahkis suhtes 1:1 eetri/heksaanide segus. Puhastage materjal
kolonnkromatograafiaga, elueerides 1-[4-(4-bromometüül-bensüüloksü)-3-kloro-2-
hüdroksüfenüül]-etanooni (3,00 g, 8,12 mmol) saamiseks valge tahkisena 40%
THF/heksaanide seguga. MS (m/z): 368,9 (M-1). 20
Valmistamisviis 135
1-(3-bromo-fenüül)-3-dimetüülamino-propenooni süntees
Valmistage suletud torus 1-(3-bromo-fenüül)-etanooni (10 g, 50,2 mmol) ja
dimetüülformamiidi dimetüülatsetaali (60 g, 502 mmol) segu ning kuumutage see
12 tunni jooksul temperatuurini 150 oC. Seejärel jahutage lahus ja aurustage liigne 25
dimetüülformamiidi dimetüülatsetaal. Puhastage jääk kolonnkromatograafiaga,
EE - EP1817300 B1 116
saades pealkirjas nimetatud ühendi (3,05 g, 12,0 mmol) valge tahkisena. MS
(m/z): 254,1 (M).
Valmistamisviis 143
3-(5-okso-4,5-dihüdro-[1,2,4]oksadiasool-3-üül)-bensaldehüüdi süntees
Lisage lahusele, mis koosneb tetrahüdrofuraani:diklorometaani (125 ml:125 ml) 5
segus olevast 3-(3-hüdroksümetüül-fenüül)-4H-[1,2,4]oksadiasool-5-oonist (3,10 g,
16,1 mmol), püridiinklorokromaat (5,22 g, 24,2 mmol) ja segage. Kontsentreerige
filtraat 4 tunni möödudes jäägi saamiseks alandatud rõhu all. Puhastage saadud
jääk kiirkromatograafiaga, elueerides pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks valge
tahkisena (2,20 g, 72%) etüülatsetaadi:heksaanide:äädikhappe (50%:50%:0,1%) 10
seguga: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,83 (t, 1H), 8,10-8,17 (m, 2H), 8,35 (m, 1H), 10,09
(s, 1H), 13,15 (bs, 1H).
Valmistamisviis 144
1-[2-hüdroksü-4-(4-jodo-bensüüloksü)-3-propüül-fenüül]-etanooni süntees
Lisage lahusele, mis koosneb atsetoonis (500 ml) olevast 1-(2,4-dihüdroksü-3-15
propüül-fenüül)-etanoonist (6,54 g, 33,7 mmol) ja tseesiumkarbonaadist (13,2 g,
40,4 mmol), 1-bromometüül-4-jodo-benseen (10,00 g, 33,7 mmol) ja segage.
Valage reaktsioon 48 tunni möödudes vette ja ekstraheerige etüülatsetaadiga.
Liitke orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige ja
kontsentreerige jäägi saamiseks alandatud rõhu all. Puhastage saadud jääk 20
kiirkromatograafiaga, elueerides pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks kollase
tahkisena (7,20 g, 52%) etüülatsetaadi/heksaanide gradiendiga: 1H NMR (CDCl3)
δ 0,95 (t, 3H), 1,56 (sekstett, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,69 (t, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,43 (d,
1H), 7,15 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 12,74 (s, 1H).
Valmistamisviis 145 25
1-(4-jodo-bensüüloksü)-2-propüül-3-trimetüülsilanüüloksü-4-(1-
trimetüülsilanüüloksü-vinüül)-benseeni süntees
EE - EP1817300 B1 117
Lisage temperatuurile -78 oC jahutatud lahusele, mis koosneb tetrahüdrofuraanis
(25 ml) olevast 1-[2-hüdroksü-4-(4-jodo-bensüüloksü)-3-propüül-fenüül]-etanoonist
(1,00 g, 2,44 mmol), liitiumheksametüüldisilasiid (1 M lahus tetrahüdrofuraanis,
5,36 ml, 5,36 mmol). Seejärel lisage 1 tunni möödudes trimetüülsilüülkloriid (794
mg, 7,31 mmol). 1 tunni pärast soojendage reaktsioon toatemperatuurini ja segage 5
öö läbi. Seejärel valage reaktsioon küllastunud naatriumbikarbonaati ja
ekstraheerige etüülatsetaadiga. Liitke orgaanilised kihid, kuivatage
naatriumsulfaadiga, filtreerige ja kontsentreerige. Kuivatage materjali öö läbi
tugevas vaakumis, saades pealkirjas nimetatud ühendi tumekollase õlina (1,35 g,
99%): 1H NMR (CDCl3) δ 0,16 (s, 9H), 0,23 (s, 9H), 0,94 (t, 3H), 1,52 (sekstett, 10
2H), 2,60 (t, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,49 (d, 1H), 7,10 (d, 1H),
7,17 (d, 2H), 7,71 (d, 2H).
Valmistamisviis 146
1-[3-kloro-2-hüdroksü-4-(4-jodo-bensüüloksü)-fenüül]-etanooni süntees
Lisage lahusele, mis koosneb dimetüülformamiidis (250 ml) olevast 1-(3-kloro-2,4-15
dihüdroksü-fenüül)-etanoonist (7,92 g, 42,4 mmol) ja tseesiumkarbonaadist (16,6
g, 50,9 mmol), 1-bromometüül-4-jodo-benseen (10,00 g, 33,7 mmol) ja segage.
Valage reaktsioon 18 tunni möödudes vette ja ekstraheerige etüülatsetaadiga.
Liitke orgaanilised kihid ja peske 2N NaOH. Kuivatage materjal
naatriumsulfaadiga, filtreerige ja kontsentreerige jäägi saamiseks alandatud rõhu 20
all. Puhastage saadud jääk kiirkromatograafiaga, elueerides pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks punakaspruuni tahkisena (4,00 g, 23%)
etüülatsetaadi/heksaanide gradiendiga: 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,62 (s, 3H), 5,33
(s, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,94 (d, 1H), 13,13 (s, 1H).
Valmistamisviis 147 25
2-kloro-1-(4-jodo-bensüüloksü)-3-trimetüülsilanüüloksü-4-(1-trimetüülsilanüüloksü-
vinüül)-benseeni süntees
Lisage temperatuuril -78 oC lahusele, mis koosneb tetrahüdrofuraanis (100 ml)
olevast 1-[3-kloro-2-hüdroksü-4-(4-jodo-bensüüloksü)-fenüül]-etanoonist (4,00 g,
9,94 mmol), naatriumheksametüüldisilasiid (1M lahus tetrahüdrofuraanis, 21,9 ml, 30
EE - EP1817300 B1 118
21,9 mmol). Seejärel lisage 1 tunni möödudes trimetüülsilüülkloriid (3,24 g, 29,8
mmol). 1 tunni pärast soojendage reaktsioon toatemperatuurini ja segage öö läbi.
Seejärel valage reaktsioon küllastunud naatriumbikarbonaati ja ekstraheerige
etüülatsetaadiga. Liitke orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige
ja kontsentreerige. Kuivatage materjali öö läbi vaakumis, saades pealkirjas 5
nimetatud ühendi tumekollase õlina (5,30 g, 98%): 1H NMR (CDCl3) δ 0,21 (s, 9H),
0,28 (s, 9H), 4,55 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,56 (d, 1H), 7,22 (m, 3H),
7,71 (d, 2H).
Valmistamisviis 148
3-(tert-butüül-dimetüül-silanüüloksümetüül)-bensonitriili süntees 10
Lisage lahusele, mis koosneb diklorometaanis (1 l) olevast 3-hüdroksümetüül-
bensonitriilist (10,00 g, 75,10 mmol) ja imidasoolist (6,14 g, 90,1 mmol), tert-
butüül-kloro-dimetüülsilaan (11,9 g, 78,9 mmol) ja segage. 18 tunni pärast valage
reaktsioon 1% vesinikkloriidhappesse. Seejärel eemaldage orgaaniline kiht,
kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige ja kontsentreerige pealkirjas nimetatud 15
ühendi saamiseks läbipaistva kollase õlina (18,5 g, 99%) alandatud rõhu all: 1H
NMR (CDCl3) δ 0,12 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 4,75 (s, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,53 (d, 2H),
7,63 (s, 1H).
Valmistamisviis 149
[3-(2-okso-2,3-dihüdro-2λ4-[1,2,3,5]oksatiadiasool-4-üül)-fenüül]-metanooli 20
süntees.
Lisage tagasivoolul lahusele, mis koosneb isopropanoolis (0,1 M) olevast 3-(tert-
butüüldimetüül-silanüüloksümetüül)-bensonitriilist (5,00 g, 20,2 mmol), tilkhaaval
hüdroksüülamiin (50% vesilahus, 5,34 g, 80,8 mmol). Kontsentreerige reaktsioon 2
tunni möödudes alandatud rõhu all ja töödelge aseotroopiliselt tolueeniga. Seejärel 25
lisage diklorometaan (0,1 M) ja püridiin (1,92 g, 24,3 mmol) ning jahutage
reaktsioon temperatuurini -78 oC. Järgnevalt lisage süstla abil tionüülkloriid (2,64
g, 22,2 mmol). Soojendage reaktsioon 4 tunni pärast toatemperatuurile.
Kontsentreerige alandatud rõhu all. Lisage tetrahüdrofuraan (0,1 M) ja 10%
vesinikkloriidhape (0,1 M) ning segage. 18 tunni pärast lisage soolvesi ja 30
EE - EP1817300 B1 119
ekstraheerige materjal 25% isopropüülalkoholi:75% diklorometaani seguga. Liitke
orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige ja kontsentreerige
pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks kollase tahkisena (3,90 g, 91%) alandatud
rõhu all: 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,63 (s, 2H), 5,42 (bs, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,75 (dt,
1H), 7,88 (s, 1H), 12,23 (bs, 1H). 5
Valmistamisviis 150
1-[3-kloro-2-hüdroksü-4-(3-jodo-bensüüloksü)-fenüül]-etanooni süntees
Lisage lahusele, mis koosneb diklorometaani:tetrahüdrofuraani (250 ml:250 ml)
segus olevast (3-jodo-fenüül)-metanoolist (11,0 g, 47,0 mmol) ja 1-(3-kloro-2,4-
dihüdroksüfenüül)-etanoonist (8,77 g, 47,0 mmol), trifenüülfosfiin (13,6 g, 51,7 10
mmol) ja DIAD (10,5 g, 51,7 mmol) ning segage. Kontsentreerige reaktsioon 18
tunni möödudes ja kandke otse silikageelile. Puhastage jääk kiirkromatograafiaga,
elueerides pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks valge tahkisena (12,2 g, 64%)
atsetooni/heksaanide seguga: 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,62 (s, 3H), 5,34 (s, 2H),
6,88 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 15
13,14 (s, 1H).
Valmistamisviis 151
2-kloro-1-(3-jodo-bensüüloksü)-3-trimetüülsilanüüloksü-4-(1-trimetüülsilanüüloksü-
vinüül)-benseeni süntees
Lisage temperatuuril -78 oC lahusele, mis koosneb tetrahüdrofuraanis (100 ml) 20
olevast 1-[3-kloro-2-hüdroksü-4-(4-jodo-bensüüloksü)-fenüül]-etanoonist (3,70 g,
9,19 mmol), naatriumheksametüüldisilasiid (1 M lahus tetrahüdrofuraanis, 20,2 ml,
20,2 mmol). Seejärel lisage 1 tunni möödudes trimetüülsilüülkloriid (3,00 g, 27,6
mmol). 1 tunni pärast soojendage reaktsioon toatemperatuurini ja segage öö läbi.
Järgnevalt valage reaktsioon küllastunud naatriumbikarbonaati ja ekstraheerige 25
etüülatsetaadiga. Liitke orgaanilised kihid, kuivatage naatriumsulfaadiga, filtreerige
ja kontsentreerige. Kuivatage materjali öö läbi tugevas vaakumis, saades
pealkirjas nimetatud ühendi tumekollase õlina (5,0 g, 99%): 1H NMR (CDCl3) δ
0,21 (s, 9H), 0,28 (s, 9H), 4,55 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,56 (d, 1H),
7,12 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,82 (s, 1H). 30
EE - EP1817300 B1 120
Valmistamisviis 152
2-hüdroksümetüül-isonikotinonitriili süntees
Lisage lahusele, mis koosneb metanooli:vee:väävelhappe segus (275 ml:135
ml:11 ml) olevast isonikotinonitriilist (16,00 g, 154 mmol), ammooniumpersulfaat
(70,1 g, 307 mmol). Kuumutage lahus tagasivooluni. Valage reaktsioon 24 tunni 5
möödudes jääle ja neutraliseerige ammooniumhüdroksiidiga (70 ml). Seejärel
ekstraheerige lahus kloroformiga (3 x 600 ml). Liitke orgaanilised kihid, kuivatage
naatriumsulfaadiga, filtreerige ja kontsentreerige jäägi saamiseks alandatud rõhu
all. Puhastage jääk kiirkromatograafiaga, elueerides pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks valge tahkisena (5,86 g, 28%) atsetooni/diklorometaani suhtes 1:6 10
seguga: 1H NMR (CDCl3) δ 3,17 (t, 1H), 4,84 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,58 (s, 1H),
8,74 (d, 1H).
Valmistamisviis 153
5-(3-hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriili süntees
Lisage lahusele, mis koosneb DMA (100 ml) olevast (3-15
merkaptofenüül)metanoolist (2,94 g, 21,0 mmol) ja 5-bromonikotinonitriilist (3,66 g,
20,0 mmol), K2CO3 (6,91 g, 50,0 mmol). Kuumutage segu 2 tunni jooksul
temperatuuril 110 oC. Jahutage seejärel toatemperatuurini. Lahjendage materjal
EtOAc. Filtreerige. Peske jääk EtOAc. Kontsentreerige. Lahustage jääk EtOAc ja
filtreerige. Kontsentreerige pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks (4,80 g, kvant.): 20 1H NMR (CDCl3) δ 2,20 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,74 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,38-7,44 (m,
3 H), 7,52-7,53 (m, 1 H), 7,62 (dd, J = 2,0, 2,3 Hz, 1 H), 8,62 (dd, J = 2,0, 2,3 Hz,
2H).
Valmistamisviis 154
5-(4-hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriili süntees 25
Pealkirjas nimetatud ühend (5,49 g, 30,0 mmol) valmistatakse valmistamisviisi 153
meetodiga, kasutades (4-merkaptofenüül)metanooli (4,42 g, 31,5 mmol) ja 5-
bromonikotinonitriili (5,49 g, 30,0 mmol): 1H NMR (CDCl3) δ 1,92 (t, J = 5,9 Hz,
EE - EP1817300 B1 121
1H), 4,77 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,48 (q, J = 8,2 Hz, 4H), 7,58 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,61
(dd, J = 2,0, 3,1 Hz, 2H).
Valmistamisviis 155
5-(3-hüdroksümetüül)fenüültio)pikolinonitriili süntees
Lisage lahusele, mis koosneb DMF olevast (3-merkaptofenüül)metanoolist (10,0 g, 5
71,3 mmol) ja 5-bromopikolinonitriilist (13,0 g, 71,3 mmol), NaHCO3 (12,0 g, 143
mmol). Kuumutage segu öö läbi. Lahjendage etüülatsetaadiga. Peske segu veega.
Kuivatage, filtreerige ja kontsentreerige pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks
(10,1 g, 59%) (tahkestub seismisel). MS (APCI pos.) m/z (suht. intensiivsus): 243
(M+H, 100%). 10
Valmistamisviis 156
5-(4-hüdroksümetüül)fenüültio)pikolinonitriili süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (4,90 g, 28%) valmistatakse valmistamisviisi 155
meetodiga, kasutades (4-merkaptofenüül)metanooli (10,0 g, 71,3 mmol) ja 5-
bromopikolinonitriili (13,0 g, 71,3 mmol): 243 (M+H, 100%). 15
Valmistamisviis 157
6-(3-hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriili süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (13,1 g, 76%) valmistatakse valmistamisviisi 155
meetodiga, kasutades (3-merkaptofenüül)metanooli (10,0 g, 71,3 mmol) ja 6-
kloronikotinonitriili (19,8 g, 142,7 mmol): 243 (M+H, 100%). 20
Valmistamisviis 158
2-(3-hüdroksümetüül)fenüültio)isonikotinonitriili süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (6,22 g, 63%) valmistatakse valmistamisviisi 155
meetodiga, kasutades (3-merkaptofenüül)metanooli (6,00 g, 42,8 mmol) ja 2-
kloroisonikotinonitriili (5,65 g, 40,8 mmol): 243 (M+H, 100%). 25
EE - EP1817300 B1 122
Valmistamisviis 159
6-(4-hüdroksümetüül)fenüültio)isonikotinonitriili süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (7,24 g, 73%) valmistatakse valmistamisviisi 155
meetodiga, kasutades (4-merkaptofenüül)metanooli (6,00 g, 42,8 mmol) ja 6-
kloronikotinonitriili (5,65 g, 40,8 mmol): 243 (M+H, 100%). 5
Valmistamisviis 160
5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)-nikotinonitriili
süntees
Lisage lahusele, mis koosneb THF (100 ml) olevast 5-(3-10
hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriilist (4,84 g, 20,0 mmol) ja 1-(2,4-dihüdroksü-
3-metüülfenüül)etanoonist (3,32 g, 20,0 mmol), trifenüülfosfiin (5,24 g, 20,0 mmol)
ja diisopropüülasodikarboksülaat (4,04 g, 20,0 mmol). Segage reaktsiooni 24
tundi. Seejärel jahutage reaktsioon veega ja ekstraheerige EtOAc. Kuivatage,
filtreerige ja kontsentreerige. Puhastage jääk kiirkromatograafiaga silikageelil, 15
elueerides valkja tahkise saamiseks EtOAc ja heksaanide seguga (suhtes 15:85
kuni 20:80). Rekristalliseerige tahkis pealkirjas nimetatud ühendi (3,94 g, 50%)
saamiseks EtOAc ja heksaanide segust: 1H NMR (CDCl3) δ 2,14 (s, 3H), 2,57 (s,
3H), 5,18 (s, 2H), 6,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46-7,49 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,59 (d,
J = 9,0 Hz, 1H), 7,62-7,63 (m, 1H), 8,63-8,64 (m, 2H), 12,78 (s, 1H). 20
Valmistamisviis 161
5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)-nikotinonitriili
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (4,80 g, 71%) valmistatakse valmistamisviisi 160
meetodiga, kasutades 5-(3-(hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriili (3,90 g, 16,1 25
mmol) ja 1-(2,4-dihüdroksü-3-propüülfenüül)etanooni (3,13 g, 16,1 mmol): 1H NMR
EE - EP1817300 B1 123
(CDCl3) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,50-1,59 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,68 (t, J = 7,6
Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 3H), 7,53 (s, 1H),
7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,6, 2,3 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 1,6, 2,3 Hz,
2H), 12,75 (s, 1H).
Valmistamisviis 162 5
5-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)-nikotinonitriili
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (2,20 g, 34%) valmistatakse valmistamisviisi 160
meetodiga, kasutades 5-(3-(hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriili (3,90 g, 16,1
mmol) ja 1-(3-etüül-2,4-dihüdroksüfenüül)etanooni (2,90 g, 16,1 mmol): 1H NMR 10
(CDCl3) δ 1,10 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,71 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 5,18 (s,
2H), 6,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 7,63 (dd, J = 2,0, 2,3 Hz, 1H), 8,64 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 12,75 (s, 1H).
Valmistamisviis 163
5-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)-nikotinonitriili 15
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (787 mg, 41%) valmistatakse valmistamisviisi 160
meetodiga, kasutades 5-(4-(hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriili (1,20 g, 4,95
mmol) ja 1-(2,4-dihüdroksü-3-metüülfenüül)etanooni (0,86 g, 5,20 mmol): 1H NMR
(d6-DMSO) δ 2,06 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51-20
7,55 (m, 4H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,0 Hz,
2H), 8,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 12,85 (s, 1H).
Valmistamisviis 164
5-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)-nikotinonitriili
süntees 25
Pealkirjas nimetatud ühend valmistatakse valmistamisviisi 160 meetodiga,
kasutades 5-(4-(hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriili (1,20 g, 4,95 mmol) ja 1-
EE - EP1817300 B1 124
(2,4-dihüdroksü-3-propüülfenüül)etanooni (1,01 g, 5,20 mmol): MS (APCI-neg) m/z
(suht. intensiivsus): 417 (M-H, 100%).
Valmistamisviis 165
5-(4-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)-nikotinonitriili
süntees 5
Pealkirjas nimetatud ühend (750 mg, 37%) valmistatakse valmistamisviisi 160
meetodiga, kasutades 5-(4-(hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriili (1,20 g, 4,95
mmol) ja 1-(3-etüül-2,4-dihüdroksüfenüül)etanooni (937 mg, 5,20 mmol): 1H NMR
(CDCl3) δ 1,15 (t, J = 7,64 Hz, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,76 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 5,22 (s,
2H), 6,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 10
7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,0, 2,3 Hz, 1H), 8,64 (t, J = 2,0 Hz, 2H),
12,75 (s, 1H).
Valmistamisviis 166
5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)-pikolinonitriili
süntees 15
Lisage lahusele, mis koosneb THF (35,1 ml) olevast 5-(3-
hüdroksümetüül)fenüültio)pikolinonitriilist (1,70 g, 7,02 mmol) ja 1-(2,4-dihüdroksü-
3-metüülfenüül)etanoonist (1,17 g, 7,02 mmol), trifenüülfosfiin (1,84 g, 7,02 mmol)
ja diisopropüülasodikarboksülaat (1,42 g, 7,02 mmol). Segage öö läbi. Lahjendage 20
etüülatsetaadiga. Peske segu vee ja soolveega. Kuivatage, filtreerige ja
kontsentreerige pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks (2,00 g, 73%). Kasutage
sellisel kujul. MS (APCI-neg) m/z (suht. intensiivsus): 390 (M+H, 100%).
Valmistamisviis 167
5-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)-pikolinonitriili 25
süntees
EE - EP1817300 B1 125
Pealkirjas nimetatud ühend (2,20 g, 78%) valmistatakse valmistamisviisi 166
meetodiga, kasutades 5-(3-(hüdroksümetüül)fenüültio)pikolinonitriili (1,70 g, 7,02
mmol) ja 1-(3-etüül-2,4-dihüdroksüfenüül)etanooni (1,26 g, 7,02 mmol): MS (APCI-
neg) m/z (suht. intensiivsus): 403 (M-H, 100%).
Valmistamisviis 168 5
5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)-pikolinonitriili
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (1,25 g, 43%) valmistatakse valmistamisviisi 166
meetodiga, kasutades 5-(3-(hüdroksümetüül)fenüültio)pikolinonitriili (1,70 g, 7,02
mmol) ja 1-(2,4-dihüdroksü-3-propüülfenüül)etanooni (1,36 g, 7,02 mmol): MS 10
(APCI neg) m/z (suht. intensiivsus): 417 (M-H, 100%).
Valmistamisviis 169
5-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)-pikolinonitriili
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (1,98 g, 65%) valmistatakse valmistamisviisi 166 15
meetodiga, kasutades 5-(4-(hüdroksümetüül)fenüültio)pikolinonitriili (1,90 g, 7,84
mmol) ja 1-(2,4-dihüdroksü-3-metüülfenüül)etanooni (1,30 g, 7,84 mmol): MS
(APCI neg) m/z (suht. intensiivsus): 389 (M-H, 100%).
Valmistamisviis 170
6-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotinonitriili 20
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (3,00 g) valmistatakse valmistamisviisi 166 meetodiga,
kasutades 6-(3-(hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriili (1,25 g, 5,15 mmol) ja 1-
(2,4-dihüdroksü-3-propüülfenüül)etanooni (1,00 g, 5,15 mmol): MS (APCI-neg) m/z
(suht. intensiivsus): 417 (M-H, 100%). 25
Valmistamisviis 171
EE - EP1817300 B1 126
6-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotinonitriili
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (3,00 g) valmistatakse valmistamisviisi 166 meetodiga,
kasutades 6-(3-(hüdroksümetüül)fenüültio)nikotinonitriili (1,46 g, 6,02 mmol) ja 1-
(2,4-dihüdroksü-3-metüülfenüül)etanooni (1,00 g, 6,02 mmol): MS (APCI-neg) m/z 5
(suht. intensiivsus): 389 (M-H, 100%).
Valmistamisviis 172
2-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (1,22 g, 52%) valmistatakse valmistamisviisi 166 10
meetodiga, kasutades 2-(3-(hüdroksümetüül)fenüültio)isonikotinonitriili (1,46 g,
6,02 mmol) ja 1-(2,4-dihüdroksü-3-metüülfenüül)etanooni (1,00 g, 6,02 mmol): MS
(APCI-neg) m/z (suht. intensiivsus): 389 (M-H, 100%).
Valmistamisviis 173
2-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili 15
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (1,75 g, 81%) valmistatakse valmistamisviisi 166
meetodiga, kasutades 2-(3-(hüdroksümetüül)fenüültio)isonikotinonitriili (1,25 g,
5,15 mmol) ja 1-(2,4-dihüdroksü-3-propüülfenüül)etanooni (1,00 g, 5,15 mmol):
MS (APCI-neg) m/z (suht. intensiivsus): 417 (M-H, 100%). 20
Valmistamisviis 174
6-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (1,80 g, 80%) valmistatakse valmistamisviisi 166
meetodiga, kasutades 6-(3-(hüdroksümetüül)fenüültio)isonikotinonitriili (1,35 g, 25
5,56 mmol) ja 1-(3-etüül-2,4-dihüdroksüfenüül)etanooni (1,00 g, 5,56 mmol): MS
(APCI-neg) m/z (suht. intensiivsus): 403 (M-H, 100%).
EE - EP1817300 B1 127
Valmistamisviis 175
6-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (1,23 g, 69%) valmistatakse valmistamisviisi 166
meetodiga, kasutades 6-(4-(hüdroksümetüül)fenüültio)isonikotinonitriili (1,10 g, 5
4,54 mmol) ja 1-(2,4-dihüdroksü-3-metüülfenüül)etanooni (754 mg, 4,54 mmol):
MS (APCI-neg) m/z (suht. intensiivsus): 389 (M-H, 100%).
Valmistamisviis 176
6-(4-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili
süntees 10
Pealkirjas nimetatud ühend (1,84 g, kvant.) valmistatakse valmistamisviisi 166
meetodiga, kasutades 6-(4-(hüdroksümetüül)fenüültio)isonikotinonitriili (1,10 g,
4,54 mmol) ja 1-(3-etüül-2,4-dihüdroksüfenüül)etanooni (818 mg, 4,54 mmol): MS
(APCI-neg) m/z (suht. intensiivsus): 403 (M-H, 100%).
Valmistamisviis 177 15
6-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (1,50 g, 87%) valmistatakse valmistamisviisi 166
meetodiga, kasutades 6-(4-(hüdroksümetüül)fenüültio)isonikotinonitriili (1,00 g,
4,13 mmol) ja 1-(3-etüül-2,4-dihüdroksüfenüül)etanooni (802 mg, 4,13 mmol): MS 20
(APCI-neg) m/z (suht. intensiivsus): 417 (M-H, 100%).
Näide 71
5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhappe
süntees
25
EE - EP1817300 B1 128
Lisage lahusele, mis koosneb dioksaani (30 ml) ja vee (15 ml) segus olevast 5-(3-
((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotinonitriilist (1,20 g,
3,07 mmol), LiOH monohüdraat (1,29 g, 30,7 mmol). Keetke segu 2,5 tundi
püstjahutiga. Jahutage seejärel toatemperatuurini. Lisage 17 ml 2,0 M HCl
vesilahust (pH 2-3). Ekstraheerige EtOAc. Kuivatage, filtreerige ja kontsentreerige. 5
Lisage valgele tahkisele EtOAc (30 ml) ja CH2Cl2 (15 ml). Töödelge materjali 2
minutit kõrgsagedusheliga. Seejärel filtreerige materjal pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks (1,25 g, 99%): 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,96 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 5,26 (s,
2H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42-7,50 (m, 4H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,06 (t, J
= 2,0 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 12,83 (s, 1H), 10
13,62 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 408 (M-H, 100%).
Näide 72
5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhappe
süntees
15
Pealkirjas nimetatud ühend (1,35 g, kvant.) valmistatakse näite 71 meetodiga 5-(3-
((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotinonitriili (1,29 g,
3,08 mmol) kasutades: 1H NMR (CDCl3) δ 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,48-1,58 (m, 2
H), 2,55 (s, 3 H), 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 6,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 H),
7,39-7,42 (m, 3 H), 7,46 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J = 2,0, 2,3 20
Hz, 1 H), 8,71 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 9,10 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 12,73 (s, 1 H); MS
(APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 436 (M-H, 100%).
Näide 73
5-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhappe
süntees 25
EE - EP1817300 B1 129
Pealkirjas nimetatud ühend (1,04 g, 97%) valmistatakse näite 71 meetodiga 5-(3-
((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)nikotinonitriili (1,02 g,
2,52 mmol) kasutades: 1H NMR (CDCl3) δ 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,56 (s, 3 H),
2,69 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 6,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,39-7,42 (m, 3
H), 7,44 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J = 2,0, 2,3 Hz, 1 H), 8,71 (d, 5
J = 2,3 Hz, 1 H), 9,09 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 12,73 (s, 1 H); MS (APCI-neg režiim)
m/z (suht. intensiivsus): 422 (M-H, 100%).
Näide 74
5-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhappe
süntees 10
Pealkirjas nimetatud ühend (790 mg, 96%) valmistatakse näite 71 meetodiga 5-(4-
((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotinonitriili (787 mg,
2,02 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,05 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 5,30 (s,
2 H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,50-7,55 (m, 4 H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,02 15
(dd, J = 2,0, 2,3 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 12,85
(s, 1 H), 13,61 (s, 1 H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 408 (M-H,
100%).
Näide 75
5-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhappe 20
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (134 mg, 6% (2 etapiga)) valmistatakse näite 71
meetodiga 5-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)
EE - EP1817300 B1 130
nikotinonitriili (2,0 g) kasutades: 1H NMR (CDCl3) δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,53-
1,63 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 2,70 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,17 (s, 2 H), 6,46 (d, J = 9,0
Hz, 1 H), 7,45 (q, J = 8,6 Hz, 4 H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J = 2,0, 2,3
Hz, 1 H), 8,70 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 9,10 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 12,75 (s, 1 H); MS
(APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 436 (M-H, 100%). 5
Näide 76
5-(4-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhappe
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (350 mg, 45%) valmistatakse näite 71 meetodiga 5-(4-10
((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)nikotinonitriili (750 mg,
1,85 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,58 (s, 3
H), 2,62 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,52 (s, 4 H),
7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 2,0, 2,3 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 12,84 (s, 1 H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. 15
intensiivsus): 422 (M-H, 100%).
Näide 77
5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)pikoliinhappe
süntees
20
Pealkirjas nimetatud ühend valmistatakse näite 71 meetodiga 5-(3-((4-atsetüül-3-
hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)pikolinonitriili (2,70 g, 6,92 mmol)
kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,98 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,69 (d, J
= 9,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,73 (m, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
EE - EP1817300 B1 131
7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,85 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z
(suht. intensiivsus): 408 (M-H, 100%).
Näide 78
5-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)pikoliinhappe
süntees 5
Pealkirjas nimetatud ühend (2,11 g, 72%) valmistatakse näite 71 meetodiga 5-(3-
((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)pikolinonitriili (2,8 g, 6,9
mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,54 (q, J = 7,4
Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50-7,53 (m, 4H), 10
7,72 ( m, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,3
Hz, 1H), 12,83 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 422 (M-H,
100%).
Näide 79
5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)pikoliinhappe 15
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (1,97 g, 65%) valmistatakse näite 71 meetodiga 5-(3-
((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)pikolinonitriili (2,90 g,
6,93 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,46-1,37 20
(m, 2H), 2,53-2,55 (m, 2H) 2,58 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,44-7,56 (m, 4H), 7,71 (m, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
8,53 (s, 1H), 12,84 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 436 (M-
H, 100%).
EE - EP1817300 B1 132
Näide 80
5-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)pikoliinhappe
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (2,25 g, 72%) valmistatakse näite 71 meetodiga 5-(4-5
((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)pikolinonitriili (3,0 g, 7,7
mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,06 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 5,32 (s, 2H),
6,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 4H), 7,70 (m, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,97
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,52 (m 1H), 12,85 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht.
intensiivsus): 408 (M-H, 100%). 10
Näide 81
6-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhappe
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (700 mg, 31%) valmistatakse näite 71 meetodiga 6-(3-15
((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotinonitriili (2,16 g,
5,15 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,46 (q, J =
9,9 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,99 (q, J =
6,9 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 13,8 (s, 1H). 20
Näide 82
2-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhappe
süntees
EE - EP1817300 B1 133
Pealkirjas nimetatud ühend (80 mg, 3%) valmistatakse näite 71 meetodiga 2-(3-
((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotinonitriili (2,35 g,
6,02 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,08 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 5,33 (s,
2H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58-7,60 (m, 5H), 7,95 (q, J 5
= 7,2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 12,84 (s, 1H), 13,82 (s, 1H); MS (APCI-neg
režiim) m/z (suht. intensiivsus): 408 (M-H, 100%).
Näide 83
6-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhappe
süntees 10
Pealkirjas nimetatud ühend (60,5 mg, 23%) valmistatakse näite 71 meetodiga 6-
(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili (250
mg, 0,640 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,13 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 5,18
(s, 2H), 6,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,55 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,58 (s, 15
2H), 7,65 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 12,76 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim)
m/z (suht. intensiivsus): 408 (M-H, 100%).
Näide 84
6-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhappe
süntees 20
EE - EP1817300 B1 134
Pealkirjas nimetatud ühend (700 mg, 31%) valmistatakse näite 71 meetodiga 6-(3-
((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili (2,16
g, 5,15 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,78 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,43 (m,
2H), 2,51 (s, 3 H), 2,56 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1 H),
7,35 (s, 1 H), 7,57 (m, 4H), 7,70 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,1 5
Hz, 1H), 12,84 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 436 (M-H,
100%).
Näide 85
6-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhappe
süntees 10
Pealkirjas nimetatud ühend (750 mg, 32%) valmistatakse näite 71 meetodiga 6-(3-
((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili (2,25 g,
5,55 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,50 (s, 3H),
2,57 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,56 (m, 4H), 15
7,69 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 12,83 (s, 1H); MS
(APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 422 (M-H, 100%).
Näide 86
6-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhappe
süntees 20
Pealkirjas nimetatud ühend (750 mg, 40%) valmistatakse näite 71 meetodiga 6-(4-
((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili (1,77 g,
4,54 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,08 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 5,36 (s,
EE - EP1817300 B1 135
2H), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 12,86
(s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 408 (M-H, 100%).
Näide 87
6-(4-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhappe 5
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (300 mg, 16%) valmistatakse näite 71 meetodiga 6-(4-
((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili (1,84 g,
4,54 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,50 (s, 3 10
H), 2,65 (q, J = 9,9 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H),
7,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,82 (d,
J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 12,85 (s, 1H); MS (APCI neg režiim) m/z
(suht. intensiivsus): 422 (M-H, 100%).
Näide 88 15
6-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhappe
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (350 mg, 19%) valmistatakse näite 71 meetodiga 6-(4-
((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotinonitriili (1,73 20
g, 4,13 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,51 (q, J
= 9,9 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,74 (d, J = 9,4
Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,83 (d, J
= 9,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 12,86 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z
(suht. intensiivsus): 436 (M-H, 100%). 25
EE - EP1817300 B1 136
Näide 89
5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüülsulfinüül)nikotiinhappe
süntees
Lisage temperatuuril 0 oC lahusele, mis koosneb metanoolis (7,5 ml) olevast 5-(3-5
((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)-fenüültio)nikotiinhappest (205
mg, 0,50 mmol), 0,5 M lahus, mis koosneb vees (2,0 ml) olevast
kaaliumperoksümonosulfaadist (0,61 g, 1,00 mmol). Laske lahusel
toatemperatuurini soojeneda ja segage 1,5 päeva. Seejärel lisage segule vett ja
2,2 ml 2,0 M HCl. Ekstraheerige segu EtOAc. Kuivatage, filtreerige ja 10
kontsentreerige. Rekristalliseerige jääk CH2Cl2 ja heksaanide segust, saades
helekollase tahkise. Puhastage kollane tahkis kiirkromatograafiaga silikageelil,
elueerides pealkirjas nimetatud ühendi (31 mg, 15%) saamiseks atsetooni,
heksaanide ja äädikhappe (suhtes 50:50:1 kuni 90:10) seguga: 1H NMR (d6-
DMSO) δ 2,01 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 5,33 (s, 2 H), 6,67 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,61-15
7,63 (m, 2 H), 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,81-7,83 (m, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,49 (t, J
= 2,0 Hz, 1 H), 9,08 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,12 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 12,84 (s, 1 H);
MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 424 (M-H, 100%).
Näide 90
5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüülsulfinüül)-20
nikotiinhappe süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (90 mg, 40%) valmistatakse näite 89 meetodiga 5-(3-
((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhapet (219 mg,
0,50 mmol) kasutades: 1H NMR (CDCl3) δ 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,50-1,60 (m, 2 25
EE - EP1817300 B1 137
H), 2,56 (s, 3H), 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 6,39 (d, J = 9,0 Hz, 1 H),
7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,57-7,58 (m, 2 H), 7,69 (dt, J = 1,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,76
(s, 1H), 8,64 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,32 (d, J = 2,0 Hz, 1 H),
12,73 (s, 1 H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 452 (M-H, 100%).
Näide 91 5
5-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüülsulfinüül)nikotiinhappe
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (50 mg, 23%) valmistatakse näite 89 meetodiga 5-(3-
((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhapet (212 mg, 10
0,50 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,57 (s, 3
H), 2,57 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 6,67 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,61-7,63 (m,
2 H), 7,76 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,82-7,85 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,48 (dd, J = 2,0,
2,3 Hz, 1 H), 9,08 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 9,11 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 12,83 (s, 1 H),
13,83 (s, 1 H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 438 (M-H, 100%). 15
Näide 92
5-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüülsulfinüül)nikotiinhappe
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (100 mg, 47%) valmistatakse näite 89 meetodiga 5-(4-20
((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhapet (205 mg,
0,50 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,04 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 5,32 (s,
2 H), 6:69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 9,4 Hz, 1 H),
7,87 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 8,50 (dd, J = 2,0, 2,3 Hz, 1 H), 9,12 (d, J = 2,3 Hz, 1 H),
EE - EP1817300 B1 138
9,13 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 12,84 (s, 1 H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht.
intensiivsus): 424 (M-H, 100%).
Näide 93
5-(4-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüülsulfinüül)nikotiinhappe
süntees 5
Pealkirjas nimetatud ühend (20 mg, 15%) valmistatakse näite 89 meetodiga 5-(4-
((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhapet (126 mg,
0,30 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,56 (s, 3
H), 2,62 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 10
8,6 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 8,50 (dd, J = 2,0,
2,3 Hz, 1 H), 9,12 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 9,13 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 12,83 (s, 1 H),
13,82 (s, 1 H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 438 (M-H, 100%).
Näide 94
6-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüülsulfinüül)-15
isonikotiinhappe süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (40,2 mg, 30%) valmistatakse näite 89 meetodiga 6-
(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüül-1-fenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhapet
(130 mg, 0,317 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-atsetoon) δ 2,10 (s, 3H), 2,58 (s, 20
3H), 5,34 (s, 2H), 6,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,75 (d, J = 9,4 Hz,
1H), 7,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
12,89 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 424 (M-H, 100%).
EE - EP1817300 B1 139
Näide 95
6-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüülsulfinüül)-
isonikotiinhappe süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (18 mg, 9%) valmistatakse näite 89 meetodiga 6-(3-5
((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhapet (200 mg,
0,472 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,57 (m,
2H), 2,57 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 5,1 Hz, 2H),
7,74 (m, 3H), 7,84 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,71 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 12,83
(s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 438 (M-H, 100%). 10
Näide 96
5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-
nikotiinhappe süntees
Lisage toatemperatuuril lahusele, mis koosneb metanoolis (7,5 ml) olevast 5-(3-15
((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)-fenüültio)nikotiinhappest (205
mg, 0,50 mmol), 0,5 M lahus, mis koosneb vees (5,0 ml) olevast
kaaliumperoksümonosulfaadist (1,54 g, 2,50 mmol). Kuumutage reaktsiooni 3
päeva temperatuuril 40 oC. Seejärel lisage segule 0,5 M lahus, mis koosneb vees
(5,0 ml) ja DMF (10 ml) olevast kaaliumperoksümonosulfaadist (1,54 g, 2,50 20
mmol). Kuumutage segu 19 tundi temperatuuril 80 oC. Jahutage seejärel
toatemperatuurini. Lisage segule vesi ja 0,5 ml 2,0 M HCl. Ekstraheerige segu
EtOAc. Kuivatage, filtreerige ja kontsentreerige. Puhastage jääk
kiirkromatograafiaga silikageelil, elueerides pealkirjas nimetatud ühendi (74 mg,
34%) saamiseks atsetooni, CH2Cl2 ja äädikhappe suhtes 20:80:1 seguga: 1H NMR 25
EE - EP1817300 B1 140
(d6-DMSO) δ 2,03 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 5,37 (s, 2 H), 6,70 (d, J = 9,4 Hz, 1 H),
7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,07
(d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,63 (dd, J = 2,0, 2,3 Hz, 1 H), 9,28 (d, J = 2,0
Hz, 1 H), 9,35 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 12,84 (s, 1 H); MS (APCI neg režiim) m/z (suht.
intensiivsus): 440 (M-H, 100%). 5
Näide 97
5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-
nikotiinhappe süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (135 mg, 58%) valmistatakse näite 96 meetodiga 5-(3-10
((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhapet (219 mg,
0,50 mmol) kasutades: 1H NMR (CDCl3) δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,52-1,62 (m, 2
H), 2,57 (s, 3 H), 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,22 (s, 2 H), 6,41 (d, J = 9,0 Hz, 1 H),
7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,99
(d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,83 (dd, J = 2,0, 2,3 Hz, 1 H), 9,32 (d, J = 2,0 15
Hz, 1 H), 9,42 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 12,74 (s, 1 H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht.
intensiivsus): 468 (M-H, 100%).
Näide 98
5-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)nikotiinhappe
süntees 20
Pealkirjas nimetatud ühend (130 mg, 57%) valmistatakse näite 96 meetodiga 5-(3-
((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhapet (212 mg,
0,50 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,57 (s, 3
H), 2,60 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 6,69 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,72 (t, J = 7,8 25
EE - EP1817300 B1 141
Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1
H), 8,15 (s, 1 H), 8,62 (dd, J = 2,0, 2,3 Hz, 1 H), 9,28 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,33 (d,
J = 2,3 Hz, 1 H), 12,84 (s, 1 H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 454
(M-H, 100%).
Näide 99 5
5-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-
nikotiinhappe süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (145 mg, 66%) valmistatakse näite 96 meetodiga 5-(4-
((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhapet (205 mg, 10
0,50 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,06 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 5,38 (s,
2 H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1 H),
8,14 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 8,63 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,28 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,38
(d, J = 2,3 Hz, 1 H), 12,84 (s, 1 H), 14,01 (s, 1 H); MS (APCT-neg režiim) m/z
(suht. intensiivsus): 440 (M-H, 100%). 15
Näide 100
5-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-
nikotiinhappe süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (46 mg, 57%) valmistatakse näite 96 meetodiga 5-(4-20
((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhapet (75 mg,
0,17 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3 H),1,44-1,54
(m, 2H),2,56 (s, 3 H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 6,67 (d, J = 9,0 Hz, 1
H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 2 H),
8,64 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,28 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 9,38 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 12,84 25
EE - EP1817300 B1 142
(s, 1 H), 14,02 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 468 (M-H,
100%).
Näide 101
5-(4-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)nikotiinhappe
süntees 5
Pealkirjas nimetatud ühend (72 mg, 48%) valmistatakse näite 96 meetodiga 5-(4-
((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)nikotiinhapet (140 mg,
0,33 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,56 (s, 3
H), 2,63 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 6,67 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 10
8,2 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 8,64 (dd, J = 2,0,
2,3 Hz, 1 H), 9,28 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,38 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 12,84 (s, 1 H),
14,01 (s, 1 H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 454 (M-H, 100%).
Näide 102
5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-15
pikoliinhappe süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (57 mg, 21%) valmistatakse näite 96 meetodiga 5-(3-
((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)pikoliinhapet (250 mg,
0,61 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,04 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 5,38 (s, 20
2H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (q, J = 13,5 Hz, 2H),
8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,51 (m, 1H), 9,24
(s, 1H), 12,85 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 440 (MH,
100%).
25
EE - EP1817300 B1 143
Näide 103
5-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)pikoliinhappe
süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (160 mg, 59%) valmistatakse näite 96 meetodiga 5-(3-5
((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)pikoliinhapet (250 mg,
0,59 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,57 (s, 3H),
2,60 (q, J = 10,2 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,83-7,70 (m, 3H),
8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,50 (m, 1H), 9,21
(d, J = 2,3 Hz, 1H), 12,84 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 10
454 (M-H, 100%).
Näide 104
5-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-
pikoliinhappe süntees
15
Pealkirjas nimetatud ühend (170 mg, 63%) valmistatakse näite 96 meetodiga 5-(3-
((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)pikoliinhapet (250 mg,
0,57 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,47 (m,
2H), 2,58 (s, 3H), 2,58 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 20
1H), 8,20 (m, 1H); 8,50 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 9,21 (m, 1H), 12,85 (s, 2H); MS (APCI-
neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 468 (M-H, 100%).
EE - EP1817300 B1 144
Näide 105
6-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-
isonikotiinhappe süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (23,0 mg, 24%) valmistatakse näite 96 meetodiga 6-5
(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhapet (100
mg, 0,244 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,03 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 5,38
(s, 2H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,49
(s, 1H), 8,89 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 12,85 (s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. 10
intensiivsus): 440 (M-H, 100%).
Näide 106
6-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-
isonikotiinhappe süntees
15
Pealkirjas nimetatud ühend (87 mg, 41%) valmistatakse näite 96 meetodiga 6-(3-
((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhapet (200
mg, 0,457 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,51-
1,42 (2, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 5,37 (s, 1H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71
(t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 20
8,08 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,88 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 12,84 (s, 1H); MS (APCl-neg
režiim) m/z (suht. intensiivsus): 469 ?? (M-H, 100%).
EE - EP1817300 B1 145
Näide 107
6-(3-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-
isonikotiinhappe süntees
Pealkirjas nimetatud ühend (125 mg, 58%) valmistatakse näite 96 meetodiga 6-(3-5
((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhapet (200 mg,
0,472 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,57 (s,
3H), 2,60 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,6
Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,49 (s,
1H), 8,88 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 12,83 (s, 1H); MS (APCl-neg režiim) m/z (suht. 10
intensiivsus): 454 (M-H, 100%).
Näide 108
6-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-
isonikotiinhappe süntees
15
Pealkirjas nimetatud ühend (163 mg, 76 %) valmistatakse näite 96 meetodiga 6-
(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-metüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhapet (200
mg, 0,488 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 2,07 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 5,39
(s, 2H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
8,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,09 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,90 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 12,84 20
(s, 1H);MS(APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 440 (M-H, 100%).
Näide 109
6-(4-((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-
isonikotiinhappe süntees
EE - EP1817300 B1 146
Pealkirjas nimetatud ühend (20 mg, 12%) valmistatakse näite 96 meetodiga 6-(4-
((4-atsetüül-2-etüül-3-hüdroksüfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhapet (150 mg,
0,354 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,05 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,57 (s,
3H), 2,64 (q, J = 9,8 Hz, 2H), 5,39 (s, 2H), 6,68 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 5
7,72 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,04 (m, 3H), 8,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 12,84
(s, 1H); MS (APCI-neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 454 (M-H, 100%).
Näide 110
6-(4-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüülsulfonüül)-
isonikotiinhappe süntees 10
Pealkirjas nimetatud ühend (2 mg, 2%) valmistatakse näite 96 meetodiga 6-(4-((4-
atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhapet (100 mg,
0,229 mmol) kasutades: 1H NMR (d6-DMSO) δ 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,49 (m,
2H), 2,57 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 15
7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,03 (d,
J = 8,2 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,78 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 12,84 (s, 1H); MS (APCI-
neg režiim) m/z (suht. intensiivsus): 468 (M-H, 100%).
EE - EP1817300 B1 147
Patendinõudlus
1. Ühend valemiga I
,
kus
R1 on C1-C5alküül; 5
R2 on valitud rühmast, kuhu kuuluvad C1-C5alküül, halo ja C1-C3fluoroalküül;
X on valitud rühmast, kuhu kuuluvad O, S(O)m ja NR3;
Y on C1-C3alkaandiüül;
Ar1 ja Ar2 on iseseisvalt fenüleenid või püridiindiüülid;
L on valitud rühmast, kuhu kuuluvad -G-O-J-, -G-S(O)p-J- ja -G-N(R4)-J-; 10
G on side;
J on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad side ja C1-C3alkaandiüül;
R3 on iseseisvalt vesinik või C1-C5alküül;
R4 on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, C1-C5alküül, C(=O)R3,
C(=O)NR3R3 ja SO2R3; 15
Z on valitud rühmast, kuhu kuuluvad (CH2)nCOOH ja
m ja p on mõlemad iseseisvalt 0, 1 või 2;
n ja q on 0; ja selle farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad.
2. Ühend vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et X on O. 20
3. Ühend vastavalt punktile 1 või 2, mis erineb selle poolest, et L on O.
4. Ühend vastavalt punktile 1 või 2, mis erineb selle poolest, et L on S.
EE - EP1817300 B1 148
5. Ühend vastavalt punktile 1, 2, 3 või 4, mis erineb selle poolest, et Ar1 on
fenüleen.
6. Ühend vastavalt punktile 1, 2, 3, 4 või 5, mis erineb selle poolest, et Ar2 on
püridiindiüül.
7. Ühend vastavalt punktile 1, 2, 3, 4, 5 või 6, mis erineb selle poolest, et Ar2 on 5
kinnitatud 1-4 positsioonil.
8. Ühend vastavalt punktile 1, 2, 3, 4, 5 või 6, mis erineb selle poolest, et Ar2 on
kinnitatud 1-3 positsioonil.
9. Ühend vastavalt punktile 7 või 8, mis erineb selle poolest, et Ar1 on kinnitatud 1-
3 positsioonil või 1-4 positsioonil. 10
10. Ühend vastavalt punktile 1 kuni 9, mis erineb selle poolest, et R1 on metüül.
11. Ühend vastavalt ükskõik millisele punktile 1, 3, 5 või 5-10, mis erineb selle
poolest, et:
R1 on metüül või etüül;
R2 on valitud rühmast, kuhu kuuluvad metüül, etüül, propüül, fluoro, kloro ja 15
trifluorometüül;
X on O;
Y on metüleen; ja
L on valitud rühmast, kuhu kuuluvad O, S, SO, SO2 ja NH.
12. Ühend vastavalt punktile 1, mis on valitud rühmast, kuhu kuuluvad 1-(2-20
hüdroksü-3-metüül-4-{4-[4-(1H-tetrasool-5-üül)-püridiin-2-üüloksü]-bensüüloksü}-
fenüül)-etanoon, 1-(2-hüdroksü-3-metüül-4-{4-[3-(1H-tetrasool-5-üül)-fenoksü]-
bensüüloksü}-fenüül)-etanoon ja 1-(2-hüdroksü-4-{3-[4-(2H-tetrasool-5-üül)-
püridiin-2-üüloksü]-bensüüloksü}-3-trifluorometüül-fenüül)-etanoon.
13. Ühend vastavalt punktile 1, mis on 6-(3-((4-atsetüül-3-hüdroksü-2-25
propüülfenoksü)metüül)fenüültio)isonikotiinhape.
14. Ravimkoostis, mis sisaldab ükskõik millisele punktile 1 kuni 13 vastavat
ühendit ja farmatseutiliselt aktsepteeritavat kandurit, lahjendit või ekstsipienti.
EE - EP1817300 B1 149
15. Ühend vastavalt ükskõik millisele punktile 1 kuni 13 kasutamiseks ravimina.
16. Ühend vastavalt ükskõik millisele punktile 1 kuni 13 kasutamiseks migreeni
raviks.
17. Meetod valemi I ühendi või selle farmatseutiliselt aktsepteeritava soola
valmistamiseks, kus R1, R2, X, Y, Ar1, L ja Ar2 on defineeritud punktis 1 ja mis 5
sisaldab järgnevalt loetletute hulgast valitud etappe:
(A) Valemi I ühendi valmistamiseks, kus Z on tetrasolüül,
I, Z on tetrasolüül
lisatakse tsükliliselt koos asiidist reagendiga valemi II ühend, kus R10 on tsüano; 10
II, R10 on tsüano
(B) Valemi I ühendi valmistamiseks, kus Z on COOH,
I, Z on COOH 15
hüdrolüüsitakse valemi II ühend, kus R10 on COOR14 ja R14 on valitud rühmast,
kuhu kuuluvad C1-C5alküül, fenüül ja bensüül;
EE - EP1817300 B1 150
(C) Valemi I ühendi valmistamiseks, kus Z on COOH,
I, Z on COOH
hüdrolüüsitakse valemi II ühend, kus R10 on tsüano; ja 5
I, Z on COOH
kui on vajalik valemi I farmatseutiliselt aktsepteeritava soola valmistamine, siis
valmistatakse see, reageerides valemi I happe füsioloogiliselt aktsepteeritava
alusega või reageerides valemi I aluselise ühendi füsioloogiliselt aktsepteeritava 10
happega või muud tavapärast protseduuri kasutades.
18. Ühend valemiga II
kus
EE - EP1817300 B1 151
R1, R2, X, Y, Ar1, Ar2 ja L on nagu defineeritud punktis 1;
ja
R10 on CN või COOR14, kus R14 on valitud rühmast, kuhu kuuluvad C1-C5alküül,
fenüül ja bensüül;
v.a 5-{3-[(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-propüülfenoksü)metüül]fenoksü}püridiin-2-5
karbonitriil, etüül 5-[(3-{[3-hüdroksü-2-metüül-4-(3-metüülbutanoüül)fenoksü]-
metüül}fenüül)amino]-2-metoksübensoaat ja 5-[[6-[(4-atsetüül-3-hüdroksü-2-
propüülfenoksü)metüül]-2-püridinüül]-metoksü]-2-butoksübenoehappe etüülester.
19. Ühend vastavalt punktile 18, mis erineb selle poolest, et R14 on metüül.