Glucocorticoidi Prof. Salvatore Cuzzocrea Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia Università di Messina.

Glucocorticoidi Glucocorticoidi

Prof. Salvatore CuzzocreaProf. Salvatore CuzzocreaDipartimento Clinico e Sperimentale Dipartimento Clinico e Sperimentale

di Medicina e Farmacologia di Medicina e Farmacologia

Università di Messina Università di Messina

LA REAZIONE INFIAMMATORIA

• Il termine di reazione infiammatoria si riferisce agli eventi che si manifestano nei tessuti in risposta ad un agente patogeno

• E’ costituita da una serie di reazioni innate (reazioni che non coinvolgono un meccanismo immunologico) e da reazioni immunologiche specifiche

• A livello macroscopico l’area infiammata si presenta arrossata, gonfia, calda e dolorante e questo causa alterazioni nella funzionalità dell’organo affetto

• Sono reazioni protettive per l’organismo, ma se vengono attivate in maniera non appropriata possono essere dannose (reazioni anafilattiche, malattie autoimmuni)

• Il risultato può essere la guarigione, con o senza cicatrizzazione, o, se l’agente patogeno persiste, la cronicizzazione

Componenti innati della reazione infiammatoria

• I componenti innati (non immunologici) della reazione infiammatoria sono costituiti da eventi vascolari ed eventi cellulari

• I mediatori, derivati sia dal plasma che dalle cellule, a loro volta modificano gli eventi vascolari e cellulari

– Eventi vascolari• vasodilatazione • aumento della permeabilità vascolare con essudazione

– Eventi cellulari• stimolazione del rilascio dei mediatori dai mastociti• accumulo nel tessuto di globuli bianchi • fagocitosi e distruzione dell’agente patogeno da parte dei globuli bianchi

La risposta immunologica specifica

• Costituita da una componente anticorpale, mediata dai linfociti B, e da una componente cellulare, mediata dai linfociti T

Mediatori dell’infiammazione

• istamina• bradichinina• eicosanoidi

– prodotti della via della ciclo-ossigenasi: prostanoidi (prostaglandine e trombossani)

• prodotti della via della lipossigenasi: leucotrieni• fattore attivante delle piastrine• citochine

Mediatori derivati dai fosfolipidi e loro azioni: siti d’azione dei farmaci antiinfiammatori

GLUCOCORTICOIDI

Gli ormoni glucocorticoidi vengono

secreti dalla corticale del surrene e sono

rappresentati dall’idrocortisone o

cortisolo e dal corticosterone

Struttura del cortisolo

Vie biosintetiche degli ormoni corticosurrenalici.

Struttura di alcuni glucocorticoidi sintetici comunemente usati in clinica.

• Meccanismo dell’azione antiinfiammatoria – i glucocorticoidi interagiscono con recettori

intracellulari; il risultante complesso steroide-recettore interagisce col DNA e modifica la trascrizione genica, inducendo o inibendo la sintesi di alcune proteine

– per quel che riguarda l’azione antiinfiammatoria, i glucocorticoidi inibiscono la trascrizione del gene, e quindi la sintesi, della fosfolipasi A2 e della ciclo-ossigenasi 2

– I glucocorticoidi stimolano la produzione della lipocortina-1, che inibisce la fosfolipasi A2 ed e’ coinvolta nel feedback negativo sull’ipotalamo ed ipofisi anteriore

Meccanismo d’azione

MECCANISMO D’AZIONE DEI CORTICOSTEROIDI

I corticosteroidi interagiscono con recettori intracellulari modificando la trascrizione genica, inducendo o inibendo la sintesi di diverse proteine, per lo più enzimi.

Azioni antiinfiammatorie e immunosoppressive

Diminuzione del numero, distribuzione e attività dei

leucociti periferici che solitamente migrano nei tessuti

infiammati

Diminuzione del numero dei monociti,dei linfociti T e B

Riduzione delle funzioni dei leucociti e dei macrofagi tra cui

la capacità di rispondere ad antigeni e mitogeni

Diminuiscono la produzione di citochine infiammatorie, di

PG e leucotrieni, del fattore attivante le piastrine,

dell’istamina

Riducono la produzione di anticorpi

Riducono l’infiammazione cronica e le reazioni autoimmuni.

MECCANISMO DELL’AZIONE

ANTI-INFIAMMATORIA

Prostaglandine e leucotrieni

Vasodilatazione locale

Aumento permeabilità vascolare

Aumento chemiotassidei polimorfonucleati

Iperalgesia

Spasmogenoa livello bronchiale

Interazioni tra corticosteroidi e sistema immunitario

Azione immuno-soppressiva

Vie di somministrazione

Cortisonici a diversa durata d’azione

Glucocorticoidi: effetti metabolici

Metabolismo dei carboidrati e delle proteine

Stimolano la gluconeogenesi e la glicogenosintesi

epatica.

Diminuiscono la captazione e l’utilizzo del

glucosio nei tessuti: aumento della glicemia e

della secrezione di insulina

Aumentano il catabolismo delle proteine e

inibiscono la sintesi proteica a livello muscolare

Metabolismo lipidico

Attivano la lipolisi

Inducono la ridistribuzione del grasso corporeo a

collo, spalle e viso

Metabolismo di calcio e osso

Riducono l’assorbimento del Calcio e la sintesi del tessuto osseo

Aumentano il riassorbimento osseo

Inibiscono la sintesi del collagene

Inducono riduzione della crescita ossea e osteoporosi

Effetti cardiovascolari

Aumento della risposta pressoria alle CA

Aumento della contrattilità cardiaca

Diminuzione dell’escrezione renale del Na

Aumento del tono vascolare

Questi effetti possono dare ipertensione

Effetti gastrici

Stimolano produzione di acido e pepsina e inibiscono la

produzione di muco per blocco della sintesi di PG

Induzione di ulcera

Usi clinici dei cortisonici

Malattie infiammatorie reumatiche gravi e malattie

autoimmunitarie come lupus eritematoso sistemico e artrite

reumatoide. Vengono somministrati localmente nel caso di

osteoartrite.

Asma e broncopatie croniche ostruttive

Patologie infiammatorie della pelle,naso, occhio, orecchio

per via topica

Stati di ipersensibilità (Reazioni allergiche)

Prevenire il rigetto di trapianti di organi o midollo

Terapia antineoplastica

In associazione a farmaci citotossici nel trattamento di

tumori.

Chemioterapia della leucemia linfocitica acuta e dei linfomi

Per ridurre l’edema cerebrale in pazienti con neoplasie o

metastasi cerebraliTerapia sostitutiva

Insufficienza corticosurrenalica

Quando sono usati come antiinfiammatori/immunosoppressori

tutti gli effetti metabolici sono effetti collaterali.

Effetti collaterali dei cortisonici Scarsa tossicità se sono somminstrati in acuto o per brevi

periodi di tempo (meno di una settimana)

Diminuzione del numero dei monociti,dei linfociti T e B

Effetti collaterali dei cortisonici Sindrome di Cushing

Aumento di peso

Deposito di grasso

Diminuzione delle masse muscolari

Assottigliamento della cute con strie e smagliature violacee

Iperglicemia e comparsa di diabete

Osteoporosi

Fisiopatologia dell’osteoporosi da glucocorticoidi

Effetti collaterali dei cortisonici

Alcalosi ipocloremica e ipokalemica con edemi ed

eventualmente aumento della pressione arteriosa

Sviluppo di ulcere

Miopatia

Cataratta

Aumentata suscettibilità alle infezioni

Ritardo della crescita nei bambini

SNC: Nervosismo, insonnia, psicosi

Frequenza degli effetti indesiderati in

relazione alla durata del trattamento

Effetti sub-acuti (settimane)

Frequenti: aumenti di peso, alterazioni

dell’umore, intolleranza al glucosio, soppressione

surrenalica transitoria

Sporadici: reazioni anafilattiche,

ipertrigliceridemia, ulcera peptica, pancreatite

acuta

Frequenza degli effetti indesiderati in

relazione alla durata del trattamento

Effetti tardivi (mesi, anni)

Frequenti: obesità del tronco, fragilità cutanea,

miopatia, osteoporosi, arresto della crescita,

soppressione surrenalica

Sporadici: necrosi asettica dell’osso, cataratta,

glaucoma, ipertensione, infezioni opportunistiche

Infezioni opportunistiche più frequenti

in corso di terapia con corticosteroidi

Batteri:Tubercolosi, Stafilococchi, Listeria, Gram-

Virus: Varicella, Herpes Simplex e Zoster, Vaiolo,

Citomegalovirus

Miceti: Candida, Aspergillus, Criptococco,

Nocardia

Parassiti: Toxoplasmosi, Malaria, Ameba,

Pneumocistosi.

Vaccinazioni

I vaccini vivi (polio, rosolia, febbre gialla,

tifo) sono controindicati nel corso di

trattamenti con corticosteroidi.

I vaccini inattivati (influenza, epatite,

pertosse,tetano,difterite) non sono

controindicati anche se la risposta sarà

ridotta.

Soppressione corticosurrenalica

Quando un cortisonico viene somministrato per un periodo

prolungatosi verifica la soppressione della funzione

surrenalica.

La sospensione della terapia deve essere effettuata

lentamente.

Sono generalmente necessari 2-3 mesi per il ripristino della

funzione ipofisaria mentre la produzione di cortisolo può

richiedere anche 6-9 mesi per tornare alla normalità.

Se la dose viene ridotta troppo rapidamente possono

ripresentarsi i sintomi della malattia con maggiore

intensità.

Controindicazioni Precauzioni (monitorare la comparsa di)

Ulcera Iperglicemia

Cardiopatie Glicosuria

Ipertensione con insufficienza cardiaca

Ritenzione di sodio e edemi

Infezioni Ipertensione

Diabete Ipokalemia

Psicosi Ulcera peptica

Osteoporosi Osteoporosi

Glaucoma Infezioni

Corticosteroidi inalatoriBloccano la reazione ritardata agli allergeni

Azione degli steroidi sulla risposta a un allergene

Corticosteroidi inalatori

Riducono l’iperresponsività delle vie aeree

Inibiscono la produzione di citochine

Inibiscono l’espressione delle proteine di

adesione

Inibiscono la migrazione e l’attivazione

delle cellule infiammatorie

Corticosteroidi inalatori

La massima efficacia terapeutica non

viene raggiunta prima di 1 settimana

(miglioramento dopo 24 ore)

Gli ICS riducono la necessità di CS orali

che presentano importanti effetti

collaterali

Le polveri offrono una migliore

distribuzione sui polmoni, i nebulizzatori

con spaziatore o maschera sono più adatti

ai bambini

Effetti collaterali degli ICS 10-30% della dose si deposita sui polmoni, il resto

sull’orofaringe o è deglutito

Gli ICS depositati in orofaringe possono causare candidiasi, disfonia o tosse riflessa (effetti limitati con sciacqui post-applicazione)

Non vi sono evidenze di inibizione della crescita nei bambini

Perdita di osso e osteoporosi con dosi > 1000 mg di beclometasone

Soppressione asse adrenocorticotropo con dosi >800 mg di beclometasone negli adulti e 400 mg nei bambini

Corticosteroidi per inalazione nell’asma

Gli ICS sono efficaci e sicuri

La curva dose risposta di efficacia è relativamente piatta

Si osservano solo piccole differenze tra una dose di 100 e una di 1000 mg/die di fluticasone

E’ inutile perciò aumentare la dose

Viceversa, la curva dose-risposta degli effetti collaterali è ripida; gli effetti avversi aumentano velocemente con l’aumentare della dose

Affezioni dermatologiche sensibili ai

corticosteroidi topici

MOLTO SENSIBILI: dermatite atopica, dermatite

seborroica, LichenSimplex, dermatiti da contatto,

dermatiti eczematose, psoriasi, pruritus ani

POCO SENSIBILI (intralesione): cheloidi, cicatrici

ipertrofiche, alopecia areata, acne cistica

Corticosteroidi topici

Deboli: Idrocortisone

Moderatamente potenti: Clobetasone,

Fluocortolone

Potenti: Beclometasone, Betametasone,

Budesonide, Flunisolide, Fluticasone,

Mometasone

Molto potenti: Clobetasolo, Alcinonide

Principali effetti avversi dei corticosteroidi topici

Atrofia della pelle, teleangectasia, porpora e strie

(corticosteroidi forti, medicazioni occlusive, plastica)

Facies da corticosteroidi rosacea-simile, dermatite periorale

(atrofia, teleangectasia e porpore con pustole,

corticosteroidi forti)

Ritardo di guarigione (ulcere)

Ipertricosi (uso prolungato)

Mascheramento di infezione

Assorbimento sistemico (bambini piccoli, grande area con

fasciatura occlusiva)

Glaucoma (in suscettibili, applicato attorno agli occhi)

Carmelo S, di 27 anni; In Ospedale (Cervello) dal 28/8 al 12/9; all’ISMETT dal

12 al 26/9 2003• Dal maggio 2003, anabolizzanti per

aumentare la massa muscolare (stanozololo Depot, 4 f./settimana; testosterone; 1 f. di GC)

• Nei primi gg di luglio, riscontro occasionale di BT 4 mg/dl e iperAST/ALT ( 10xn). Nelle settimane successive, aumento dell’ittero, e ricovero prima presso l’Ospedale V.Emanuele di Catania e poi (dal 28/8) all’Ospedale Cervello

• il 12/09/2003 trasferito all’ISMETT per comparsa di torpore e riduzione di AP: 16%

Carmelo S, di 27 anni; all’ISMETT dal 12 al 26/09 e poi in brevi DH o controlli

successivi

Durante la degenza (Ospedale Cervello; ISMETT)

• Ecografia e colangio RMN: non dilatazione delle vie biliari, non ipertensione portale• 18/09: biopsia transgiugulare: marcata colestasi epatocanalicolare, prob da farmaci

• Alla dimissione: Miglioramento clinico, attenuazione del prurito. Ma: BT/D ancora 41/20 mg/dl; AST/ALT 48/54 U/L

Carmelo S, di 27 anni. Da maggio a luglio 2003: stanozololo

Depot+Testosterone+GT corionica

0

20

40

60

mag-

03

giu-

03

lug-

03

ago-

03

set-

03

ott-

03

nov-

03

dic-

03

gen-

04

BT mg/dl

S+T+GT

N

ALT normale: gen 2004

Dechallenge: luglio 03-gennaio 04: 7 mesi

Andamento della bilirubinemia totale

Meccanismo d’azione dei glucocorticoidi.