Örebro University School of Medical Science Degree project, 30 ECTS 20160107 Glucocorticoidenhanced extinctionbased exposure therapy in irritable bowel syndrome – a proof of concept study Version 1 Author: Malin Hoglert, bachelor of medicine, Örebro University, [email protected] Supervisor: Michiel van Nieuwenhoven, MD, PhD, Associate Professor, Dept. of Gastroenterology, Örebro University Hospital, [email protected]
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Örebro University School of Medical Science Degree project, 30 ECTS 2016-‐01-‐07
Glucocorticoid-‐enhanced extinction-‐based exposure therapy in irritable bowel syndrome
– a proof of concept study
Version 1
Author: Malin Hoglert, bachelor of medicine, Örebro University, [email protected]
Supervisor: Michiel van Nieuwenhoven, MD, PhD, Associate Professor, Dept. of Gastroenterology, Örebro University Hospital, michiel.van-‐[email protected]
1
ABSTRACT
Introduction
IBS is associated with a decreased serotonergic activity in amygdala, which increases activity in the emotional arousal network, resulting in an increased perception of visceral pain. This pattern is also seen in phobic disorders, resulting in enhanced fear response. Recent studies demonstrated that a combination of exposure therapy and acute cortisone administration is highly effective in the treatment of acrophobia. We hypothesize that IBS-patients demonstrate a phobic response following visceral stimulation, and that visceral stimulation with a rectal balloon (barostat) combined with i.v. cortisol administration will lead to a decreased visceral pain perception and improvement of abdominal symptoms. Aim
To establish whether Glucocorticoid-enhanced Extinction-based Exposure Therapy (GEET) is able to improve visceral hypersensitivity, abdominal complaints and anxiety in IBS patients.
Methods
A pilot study based on a semi-blinded placebo-controlled parallel design. Six IBS-patients were randomized into two groups receiving GEET or placebo. GEET was applied 3 times within 1 week and consisted of a 30 min barostat protocol combined with 40 mg cortisol i.v. Visceral perception data, and symptom- and psychometric questionnaires, were evaluated at baseline, 1 week and 5-6 weeks after treatment.
Results
In treatment-group median pressure at baseline was: key4 24mmHg, key5 40mmhg. At first follow up: key4 24mmHg, key5 32mmHg. In placebo-group: key4 12mmHg, key5 24mmHg at baseline. At first follow up: key4 16mmHg, key5 20mmHg.
Treatment-group median value for IBS-SSS was 100,7 at baseline and 71,2 at first follow up, IBS-QoL 30,1 and 52,2, VSI 65 and 61 respectively. In placebo-group the median value for IBS-SSS was 48,2 and 34,7, IBS-QoL 82,4 and 93,4, VSI 52 and 17 respectively. Conclusions
Until now we have included 6 patients, this number does not allow non-parametric statistics. Descriptive statistics show no differences in visceral sensitivity, GI-symptoms and anxiety between placebo and treatment group. Further inclusion of subjects is needed for a final conclusion.
2
ABBREVIATIONS IBS Irritable Bowel Syndrome
GEET Glucocorticoid-enhanced Extinction-based Exposure Therapy
GI Gastrointestinal
SOP Standard Operation Procedure
IBS-SSS IBS Symptom Severity Scale
GSRS-IBS Gastrointestinal Symptom Rating Scale IBS
SF-NDI NEPEAN Dyspepsia Index
IBS-QoL IBS Quality of Life
VSI Visceral Sensitivity Index
GAD-7 Generalized Anxiety Disorder 7
HADS Hospital Anxiety and Depression Scale
PHQ Patient Health Questionnaire
B Baseline
F1 First follow up
F2 Second follow up
T Treatment-patient
P Placebo-patient
3
TABLE of CONTENTS
ABSTRACT ........................................................................................................................................... 1 ABBREVIATIONS ............................................................................................................................. 2
TABLE of CONTENTS ..................................................................................................................... 3
INTRODUCTION ................................................................................................................................ 4 Aim ....................................................................................................................................................................... 5 Research Questions ...................................................................................................................................... 5
MATERIAL and METHODS .......................................................................................................... 6 Study Design ..................................................................................................................................................... 6 Material ............................................................................................................................................................... 6 Barostat ............................................................................................................................................................... 7 Method ................................................................................................................................................................ 7 Data ...................................................................................................................................................................... 8 Ethics ................................................................................................................................................................... 9 Study finance .................................................................................................................................................... 9
RESULTS ................................................................................................................................................ 9 Barostat ............................................................................................................................................................... 9 Questionnaires ............................................................................................................................................... 11
DISCUSSION ..................................................................................................................................... 13 Conclusion ..................................................................................................................................................... 15 Acknowledgements ...................................................................................................................................... 15
REFERENCES ................................................................................................................................... 16 Appendix A: ROME III ................................................................................................................... 18
Appendix B: SOP Rectal Barostat ............................................................................................... 21
Appendix C: Questionnaires of GI-symptoms ......................................................................... 26 IBS-SSS ........................................................................................................................................................... 26 GSRS-IBS ....................................................................................................................................................... 27 SF-NDI ............................................................................................................................................................. 29 PHQ-15 ............................................................................................................................................................ 33
Appendix D: Questionnaires of anxiety .................................................................................. 34 IBS-‐Quality of Life ....................................................................................................................................... 34 Visceral Sensitivity Index .......................................................................................................................... 36 GAD-7 .............................................................................................................................................................. 37 PHQ-9 ............................................................................................................................................................... 38 Hospital Acquired Depression Scale (HADS) .................................................................................... 39
Appendix E: Produktresumé Solu-Cortef .................................................................................. 40
Appendix F. Flow-chart of the process. ..................................................................................... 46
4
INTRODUCTION
IBS is a functional bowel disorder characterized by pain or discomfort with changes
in stool pattern [1]. The pathophysiology of IBS is multifactorial and not completely
understood, increased visceral perception (hypersensitivity) and disturbed
bidirectional brain-gut signalling are considered key factors [2,3]. The disturbed
brain-gut signalling is might be associated with serotonergic dysregulation [4], which
is also associated with a high prevalence of mood/anxiety disorders in IBS patients
[5].
Experimental lowering of serotonergic activity in healthy controls, by means of a
nutritional intervention called Acute Trypthophan Depletion, results in a loss of
negative feedback inhibition of the amygdala, which leads to increased activity in the
emotional arousal network [6]. The alteration in the activity of the emotional arousal
circuits in healthy controls leads to increased visceral pain perception when exposed
to a rectal stimulus [7]. IBS patients show similar pattern in the emotional arousal
network when exposed to a rectal stimulus, which may provide an explanation for the
visceral hypersensitivity in IBS-patients [6,7].
The amygdala plays an important part in consolidation of memory, activation of
amygdala, and its efferent projections, enforces the storage of information [8]. Stress
hormones and stress-activated neurotransmitters affect the activity of the amygdala
and enhance the consolidation of memory in situations which are emotionally
arousing [8]. Glucocorticoids are one of these stress hormones which improve
memory and learning [8,9], but they can also facilitate extinction processes and
inhibit retrieval of fear memories [10,11]. When people are exposed to chronic stress,
or intensely emotional events, memory consolidation via the amygdala can produce
traumatic memories and induce an enhanced fear response, thus leading to anxiety
disorders like phobia or affective disorders [8].
In anxiety disorders conditioning and associative learning leads to formation of a fear
memory [12-14]. Individuals with a phobic disorder demonstrate, when exposed to
their phobic stimuli, a major fear response, due to retrieval of the stimulus-associated
fear memory [15]. During a phobic response to a stimulus the activity in the
5
amygdala increases and the activity in the emotional arousal network increases as well
[16-18]. This pattern of increased activation in the emotional arousal network with a
central role for the amygdala is similar to the pattern showed in IBS patients during a
rectal stimulus [6,7,16-18].
Phobic disorders are often treated with exposure-based behavioural therapy, which is
thought to eradicate the exaggerated fear response when exposed to stimulus [14].
Recently, de Quervain et al. demonstrated that a combination of exposure therapy and
acute corticosteroid administration is highly effective in the treatment of acrophobia
[14]. Other studies exploring cortisol-augmented cognitive behavioural therapy in
phobic disorders have also shown beneficial result [11,19,20].
We hypothesize that visceral sensations should be considered as phobic stimuli in IBS
patients, resulting in increased activity within the emotional arousal network, leading
to central pain amplification. Hence, we hypothesize that Glucocorticoid-enhanced
Extinction-based Exposure Therapy (GEET) results in a decreased visceral pain
perception and improvement of abdominal complaints. This approach is completely
new; no other studies have been carried out with respect to this topic.
The treatment offered to IBS patients is very limited. Lifestyle-alterations and diets
can be difficult to maintain. Selective smooth muscle relaxants and probiotic
administration have limited effects [21,22], and antidepressants have side effects
[23,24]. Hence the findings of a new alternative and effective IBS-treatment would be
significant for the healthcare and IBS patients.
Aim The aim of this study is to establish whether GEET is able to improve (i.e. decrease)
visceral hypersensitivity, abdominal complaints and anxiety in IBS patients.
Research Questions
• Is GEET able to improve (i.e. decrease) visceral perception in IBS patients?
• Does GEET affect (i.e. decrease) abdominal symptoms and parameters of
anxiety and stress?
6
MATERIAL and METHODS
Study Design This is a proof-of-concept pilot study; the design is a semi-blind placebo-controlled
parallel design. The data described in this paper are part of a larger study; in which 24
IBS-patients are to be included. So far 6 subjects have been randomized into two
groups receiving GEET or placebo. Randomization was conducted using 6 envelopes,
3 envelopes contained the word treatment and 3 envelopes contained the word control.
For each subject an envelope was drawn at random. The subjects were not told if the
were to receive treatment or placebo, hence the study was semi-blinded.
Material Recruitment of subjects was performed at the gastroenterology outpatient clinic at
Örebro University Hospital during Sept-November 2015. The inclusion criteria were:
1. Subjects fulfil Rome III diagnostic criteria for IBS (see appendix A) and
pain/discomfort frequency is at least 2 days a week in the last 12 weeks. 2. Visual
Analogue Scale score of subject’s global assessment of abdominal pain and
discomfort equals ≥ 35mm at the randomisation visit. 3. Males or females aged 18-65
years. 4. Signed informed consent. Exclusion criteria were: 1. Concurrent or recent
treatment with drugs affecting intestinal function or mood, e.g. antidepressants. 2.
Concurrent or recent (< 2 weeks) use of nutritional supplements or herb products
affecting intestinal function or mood (e.g. aloe vera, St John’s Worth and probiotics).
3. Diagnosis of major psychiatric or somatic disease other than part of IBS. 4.
Pregnancy or breastfeeding. 5. Abuse of alcohol or drugs. 6. A recent history of
systemic or oral steroid therapy.
8 patients met the criteria and were asked to participate, 6 patients chose to
participate. The 2 patients who chose not to participate did so because of lack of time
for participation. The study group consisted of 1 male and 5 female, age ranging from
22 to 55, median age 28. Placebo-group consisted of 3 females, median age 24.
Treatment-group consisted of 1 male and 2 female, median age 34. One treatment-
patient chose to end the study before second follow up because of lack of treatment
7
for IBS-symptoms. One patient in each group did not go through second follow up
before the study ended. Therefore two patients from the treatment-group and one
patient from placebo-group did not participate in second follow up.
Barostat The barostat is a device that allows examinations of pressure-volume relations and
visceral sensitivity in a hollow organ, such as the bowel or stomach. It can also be
used as a tool to apply visceral stimuli to the rectum. It comprises of a computer-
controlled pump, which is connected via a catheter to a polyethylene rectal probe.
In this study, visceral sensitivity measurements as well as treatment, by means of
repeated rectal stimuli, were conducted using a barostat (Dual Drive Barostat
Distender II Series, G&J Electronics Inc., Toronto, Ontario, Canada). Protocol Plus
Deluxe Software (G&J Electronics Inc.) was used. One hour before every barostat
procedure, a 750ml water enema was administrated for bowel preparation.
Method The baseline barostat protocol was conducted according to SOP Rectal Barostat, see
appendix B. Visceral sensations are scored on a scale; 1 first sensation, 2 first desire
to defecate, 3 urgency, 4 discomfort, 5 maximal tolerable pressure/pain. The baseline
examination also included several symptom questionnaires (appendix C); Visceral
Sensitivity Index (VSI), IBS Symptom Severity Scale (IBS-SSS), Gastrointestinal
Symptom Rating Scale IBS (GSRS-IBS), Nepean Dyspepsia Index (SF-NDI), Patient
Health Questionnaire 15 (PHQ-15). And psychometric questionnaires (appendix D);
IBS Quality of Life (IBS-QoL), Generalized Anxiety Disorder 7 (GAD-7), Hospital
Anxiety and Depression Scale (HADS) and Patient Health Questionnaire 9 (PHQ-9).
One week later patients received treatment with GEET or placebo 3 times within a
week (Mon-Wed-Fri). GEET comprised a combination of a 40 mg hydrocortisone
(Solu-Cortef, Pfizer, see appendix E) i.v. a one hour before barostat exposure, and a
30 min barostat protocol based on the baseline measurements. Treatment protocol
8
starts at 4mmHg, increase in steps of 4 mmHg for 15 seconds each, until the pressure
reaches 85% of the maximal tolerable pressure of baseline, thereafter the pressure
alternates between the pressure corresponding key 2 (first desire to defecate) and 85%
of the corresponding pressure of key 5 (maximal tolerable pressure) measured at
baseline, for 20 seconds in each step for a total of 30 minutes. The control group
received 1 ml 0.9% NaCl solution i.v. one hour before barostat exposure, combined
with rectal placement of the barostat probe, which was not inflated, i.e a “sham-
procedure”.
The SOP Rectal Barostat was conducted again 1 week and 5-6 weeks after treatment
for evaluation of visceral perception. During these examinations, the patients filled in
the same symptom- and psychometric questionnaires as previous. For flow-chart of
the process, see appendix F.
Data Primary outcome parameter comprises evaluation of visceral sensitivity, measured
with the barostat method. Secondary outcome parameters comprise evaluation of
abdominal complaints and parameters of anxiety and stress, using questionnaires.
Data presented are from SOP Rectal Barostat and questionnaires at baseline (B), 1
week after treatment (F1) and 6-7 weeks after treatment (F2).
Visceral perception data and questionnaires are presented as individually results.
Baseline and first follow up data are also presented as median for each group. For
visceral perception and questionnaires the between subjects factor is treatment (two
levels: GEET, placebo), and the within subjects factor were time (baseline, after 3
weeks and after 9 weeks) for questionnaires and time and pressure for visceral
perception.
Descriptive statistics were used for analysis of the barostat data and questionnaires, as
the patient number does not allow non-parametric comparisons. Data are presented in
charts and tables. After completion of the whole study, the data will be statistically
analysed using the non-parametric Wilcoxon signed-rank test for within subject
factors, and Mann-Whitney U-test for between subject factors.
9
Ethics The study was approved by the Ethical Committee in Uppsala, EPN 2013/292.
Patients signed an informed consent after been given oral and written information.
The barostat method is a widely used technique and well established, it does not cause
severe pain or discomfort for the patients. Intravenous administration of
hydrocortisone or placebo was not considered harmful for the patients. Performance
of the study was justifiable as treatment for IBS is limited and often ineffective.
Subjects received reimbursement for participation.
Study finance The study was conducted with contribution from Nyckelfonden Foundation for
Medical Research at Örebro University Hospital.
RESULTS
Barostat For individual results se table 1.
In treatment-group median pressure at baseline was: key1 12mmHg, key2 16mmHg,
key3 24mmHg, key4 24mmHg, key5 40mmhg. Ranging from 4mmHg to 40mmHg.
At first follow up: key1 12mmHg, key2 20mmHg, key3 24mmHg, key4 24mmHg,
key5 32mmHg. Ranging from 4mmHg to 52mmHg.
In placebo-group median pressure at baseline was: key1 8mmHg, key2 8mmHg, key3
16mmHg, key4 12mmHg, key5 24mmHg. Pressure ranging between 4mmHg and
24mmHg. At first follow up: key1 8mmHg, key2 12mmHg, key3 20mmHg, key4
16mmHg, key5 20mmHg. Ranging from 4mmHg to 32mmHg.
10
Table 1. Individual Barostat Data.
Baseline First Follow Up Second Follow Up
Patient Key1 Key2 Key3 Key4 Key5 Key1 Key2 Key3 Key4 Key5 Key1 Key2 Key3 Key4 Key5
T1 4 12 16 16 40 4 4 12 8 32 4 12 12 16 24
T2 12 18 24 24 28 12 20 24 24 28 8 12 16 16 20
T3 16 16 24 28 40 20 20 28 36 52
P1 4 8 12 8 24 4 8 12 12 20
P2 8 8 20 16 24 12 16 20 16 20 8 12 16 16 20
P3 8 12 16 12 20 8 12 24 24 32 Table 1. Barostat data in unit mmHg. T and P stand for Treatment-patient and Placebo-patient respectively.
Individual data from barostat examinations at baseline, first follow up and second follow up.
Chart 1. Barostat Data in Treatment Group
Chart 1. Barostat data, treatment group. T stands for Treatment-patient. Shows the corresponding pressure for the sensation: 1 First sensation, 2 First desire to defecate, 3 Urgency, 4 Discomfort, 5 Pain. At baseline, first and second follow up.
0
10
20
30
40
50
60
Key1 Key2 Key3 Key4 Key5 Key1 Key2 Key3 Key4 Key5 Key1 Key2 Key3 Key4 Key5
Patient T1 Patient T2 Patient T3
Treatment Pressure mmHg
Baseline First Follow Up Second Follow Up
11
Chart 2. Barostat Data in Placebo Group
Chart 2. Barostat data, placebo group. P stands for Placebo-patient. Shows the corresponding pressure for the sensations: 1 First sensation, 2 First desire to defecate, 3 Urgency, 4 Discomfort, 5 Pain. At baseline, first and second follow up.
Questionnaires Patients filled in several GI-‐symptomatic questionnaires, for individual results se
table 2, and questionnaires of anxiety and GI-‐specific anxiety, for individual
results se table 3.
In treatment group median value for IBS-‐SSS was 100,7 at baseline and 71,2 at
first follow up. GSRS scoring was 51 and 33 respectively. SF-‐NDI was 125 and 71
respectively. PHQ-‐15 was 16 and 8 respectively.
In placebo group the median value for IBS-‐SSS was 48,2 at baseline and 34,7 at
first follow up. GSRS scoring was 41 and 33 respectively. SF-‐NDI was 88 and 40
respectively. PHQ-‐15 was 8 and 5 respectively.
In treatment group median value for IBS-QoL was 30,1 at baseline and 52,2 at first
follow up. VSI scoring was 65 and 61 respectively. GAD-7 was 14 and 14
respectively. HADS anxiety score was 16 and 12 respectively; HADS depression
score was 12 and 8 respectively. PHQ-9 was 12 and 6 respectively.
0
5
10
15
20
25
30
35
Key1 Key2 Key3 Key4 Key5 Key1 Key2 Key3 Key4 Key5 Key1 Key2 Key3 Key4 Key5
Patient P1
Patient P2
Patient P3
Placebo Pressure mmHg
Baseline First Follow Up Second Follow Up
12
In placebo group median value for IBS-QoL was 82,4 at baseline and 93,4 at first
follow up. VSI scoring was 52 and 17 respectively. GAD-7 was 3 and 0 respectively.
HADS anxiety score was 3 and 5 respectively; HADS depression score was 0 and 1
respectively. PHQ-9 was 4 and 3 respectively.
Table 2. Individual Results in GI-‐symptomatic Questionnaires.
Patient
IBS-SSS
B
IBS-SSS F1
IBS-SSS F2
GSRS B
GSRS F1
GSRS F2
SF-NDI B
SF-NDI F1
SF-NDI F2
PHQ-15 B
PHQ-15 F1
PHQ-15 F2
T1 100,7 80,1 91,3 51 60 59 154 138 143 21 18 21
T2 110,7 71,2 133,2 56 33 61 125 71 105 16 7 14
T3 50,1 36,1 - 39 32 - 46 53 - 10 8 -
P1 101,6 78,9 - 50 45 - 135 111 - 21 22 -
P2 48,2 29,9 40,2 39 27 37 88 40 40 6 5 4
P3 37,4 34,7 - 41 33 - 35 34 - 8 5 - Table 2. Results for GI-symptomatic questionnaires. T and P stand for Treatment-patient and Placebo-patient respectively. Baseline (B), first follow up (F1) and second follow up (F2). IBS-SSS score ranging between 0-140, GSRS score ranging between 0-91, SF-NDI score ranging between 0-245. A higher score represents more severe GI-symptoms. PHQ-15 ranging between 0-30, a higher score indicates more severe somatic symptoms.
Table 3. Individual Results in Anxiety and GI-Specific Anxiety Questionnaires.
Patient
IBS-QoL
B
IBS-QoL F1
IBS-QoL F2
VSI B
VSI F1
VSI F2
GAD-7 B
GAD-7 F1
GAD-7 F2
HADS B
HADS F1
HADS F2
PHQ-9 B
PHQ-9 F1
PHQ-9 F2
T1 30,1 27,2 45,6 65 66 63 16 14 10 A18 D13
A12 D12
A13 D8 22 22 15
T2 13,2 52,2 27,9 73 61 65 14 15 10 A16 D12
A14 D8
A13 D8 12 6 8
T3 75 79,4 - 26 27 - 3 6 - A9 D3
A5 D1 - 5 4 -
P1 58,8 58,8 - 52 56 - 11 15 -
A11 D5
A16 D7 - 14 23 -
P2 86 94,9 96,3 53 17 17 3 0 2 A3 D0
A5 D0 A3 D0 1 0 0
P3 82,4 93,4 - 19 6 - 0 0 - A1 D0
A0 D1 - 4 3 -
Table 3. Results for anxiety and GI-specific anxiety questionnaires. T and P stand for Treatment-patient and Placebo-patient respectively. Baseline (B), first follow up (F1) and second follow up (F2). GI-specific questionnaires: IBS-QoL ranging between 0-100, a higher score indicates higher life quality, VSI ranging between 0-75, a higher score indicates more severe GI-specific anxiety. Questionnaires of anxiety and depression: GAD-7 ranging between 0-21, HADS ranging between 0-21 in both anxiety (A) and depression (D) scores, PHQ-9 ranging between 0-27, a higher score indicates poorer mental health.
13
DISCUSSION Median values in both groups show similar trends. Median value in the placebo-group
shows improvement in discomfort but worsening in pain from baseline to first follow
up. There is an improvement in GI-symptoms and an improvement in anxiety; only
HADS showed a small worsening. In treatment-group median values reports no
difference in discomfort and a worsening in pain from baseline till first follow up, but
there is an improvement in both GI-symptoms and anxiety. However the low number
of patients, with only 3 patients in each group, does not allow preliminary
conclusions.
In treatment-group patient 1 (T1) showed worsening in visceral sensitivity at each
follow up, but reported fewer GI-symptoms at first, at second follow up the symptoms
had increased but were still lower or the same as in baseline. The questionnaires of
anxiety and GI-specific anxiety showed no clear trend. Patient T2 showed no
difference in visceral sensitivity at first but reported an improvement in GI-symptoms
and mental health. This patient reported a worsening in visceral sensitivity and GI-
symptoms till the second follow up, with mixed result in the psychometric data.
Patient T3 showed improvement in discomfort and pain at first follow up, but did not
demonstrate a big improvement in GI-symptoms or in the psychometric data.
The results in the placebo-group were very similar; Patient 1 (P1) had an
improvement in discomfort but worsening in pain, and reported a worsening in
psychometric data, but a small decrease in GI-symptoms. Patient P2 showed no
difference in discomfort and a worsening in pain, but reported fewer GI-symptoms
and improvement in the psychometric data. Patient P3 showed improvement in
visceral sensitivity, but no direct or little improvement in GI-symptoms and in the
psychometric data.
Until now, the results do not show differences in descriptive data between groups, and
the low number of patients does not allow non-parametric statistics.
The limitations of this study are dominated by the low number of patients included.
This is a mechanistic pilot study and no other study has been made on the subject.
Because of lack of data, it is not possible to perform an exact and formal sample size
14
calculation. Based on earlier IBS-barostat studies, a power calculation has been
performed and it was estimated that a minimum of 24 patients have to be included.
Hence, 6 patients are not sufficient for an accurate conclusion.
As the study takes 9 weeks for each patient, including several hospital visits,
completion of the whole study is time-consuming, and was also limited by the amount
of barostat-equipment and personnel operating it. The duration and amount of time for
each examination may be a reason for patients not to participate or to withdraw from
the study. Two of the 8 patients asked to participate chose not to because of lack of
time, and two patients, one treatment and one placebo, did not go through the second
follow before the study ended.
The study is semi blinded. Patients were told that they would receive treatment or
placebo; that they would receive NaCl or Solu-Cortef, and either an inflation or a flat
barostat protocol, but not in which combination. One weakness in this is that the
treatment protocol compared to the “sham-procedure” differs a lot in sensation, and
patients could figure out and it could affect the results.
A well-known problem is that IBS-patients often show fluctuating symptoms, some
periods worse than others. Fluctuation in anxiety and mood can also influence the
results. In some of the patients in this study there occurred troublesome life events
during the study period, which could influence GI- and anxiety-symptoms.
The study is a mechanistic pilot study and there is yet no other data on the magnitude
and variation of GEET on visceral perception using the barostat protocol. It can,
however, not be excluded that another design would be more effective and show
different results.
However, this study explores a new territory and lays a good foundation for further
research. Inclusion of more patients, and further exploration of variation in treatment,
could answer if GEET is a possible treatment for IBS. A continuation could also
investigate if there is a difference in treatment result between sexes. Or if any
personality type benefits more from treatment than others, considering the great result
in studies of GEET in treating anxiety disorders like acrophobia.
15
Conclusion Until now we have included 6 patients, this number does not allow non-parametric
statistics. Descriptive statistics do not show differences in visceral sensitivity, GI-
symptoms and anxiety between placebo and treatment group. Further inclusion of
subjects is needed for a final conclusion.
Acknowledgements
I would like to give a special thanks to my supervisor Michiel van Nieuwenhoven for
introducing me to this interesting project, for the help with forming this study, and for
all the guidance in with the result and paper. I would also like to give my warmest
thanks to the Endoscopy Unit at Örebro University Hospital for all the help with the
Barostat, and for making room to perform the examinations. My final thanks goes to
all the personnel at the gastroenterology outpatient clinic at Örebro University
Hospital for the helping hand and warm welcome.
16
REFERENCES
1. Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD, Houghton LA, Mearin F, Spiller RC. Functional bowel disorders. Gastroenterology 2006 Apr;130(5):1480-1491.
2. Ohman L, Simren M. New insights into the pathogenesis and pathophysiology of irritable bowel syndrome. Dig Liver Dis 2007 Mar;39(3):201-215.
3. Lee YJ, Park KS. Irritable bowel syndrome: emerging paradigm in pathophysiology. World J Gastroenterol 2014 Mar 14;20(10):2456-2469.
4. Gershon MD, Tack J. The serotonin signaling system: from basic understanding to drug development for functional GI disorders. Gastroenterology 2007 Jan;132(1):397-414.
5. Whitehead WE, Palsson O, Jones KR. Systematic review of the comorbidity of irritable bowel syndrome with other disorders: what are the causes and implications? Gastroenterology 2002 Apr;122(4):1140-1156.
6. Labus JS, Mayer EA, Jarcho J, Kilpatrick LA, Kilkens TO, Evers EA, et al. Acute tryptophan depletion alters the effective connectivity of emotional arousal circuitry during visceral stimuli in healthy women. Gut 2011 Sep;60(9):1196-1203.
7. Kilkens TO, Honig A, van Nieuwenhoven MA, Riedel WJ, Brummer RJ. Acute tryptophan depletion affects brain-gut responses in irritable bowel syndrome patients and controls. Gut 2004 Dec;53(12):1794-1800.
8. Roozendaal B, McEwen BS, Chattarji S. Stress, memory and the amygdala. Nat Rev Neurosci 2009 Jun;10(6):423-433.
9. de Quervain DJ, Roozendaal B, Nitsch RM, McGaugh JL, Hock C. Acute cortisone administration impairs retrieval of long-term declarative memory in humans. Nat Neurosci 2000 Apr;3(4):313-314.
10. Yang YL, Chao PK, Lu KT. Systemic and intra-amygdala administration of glucocorticoid agonist and antagonist modulate extinction of conditioned fear. Neuropsychopharmacology 2006 May;31(5):912-924.
11. Soravia LM, Heinrichs M, Aerni A, Maroni C, Schelling G, Ehlert U, et al. Glucocorticoids reduce phobic fear in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2006 Apr 4;103(14):5585-5590.
12. Phelps EA, LeDoux JE. Contributions of the amygdala to emotion processing: from animal models to human behavior. Neuron 2005 Oct 20;48(2):175-187.
13. Myers KM, Davis M. Behavioral and neural analysis of extinction. Neuron 2002 Nov 14;36(4):567-584.
17
14. de Quervain DJ, Bentz D, Michael T, Bolt OC, Wiederhold BK, Margraf J, et al. Glucocorticoids enhance extinction-based psychotherapy. Proc Natl Acad Sci U S A 2011 Apr 19;108(16):6621-6625.
15. Cuthbert BN, Lang PJ, Strauss C, Drobes D, Patrick CJ, Bradley MM. The psychophysiology of anxiety disorder: fear memory imagery. Psychophysiology 2003 May;40(3):407-422.
16. Munsterkotter AL, Notzon S, Redlich R, Grotegerd D, Dohm K, Arolt V, et al. Spider Or no Spider? Neural Correlates of Sustained and Phasic Fear in Spider Phobia. Depress Anxiety 2015 Sep;32(9):656-663.
17. Dilger S, Straube T, Mentzel HJ, Fitzek C, Reichenbach JR, Hecht H, et al. Brain activation to phobia-related pictures in spider phobic humans: an event-related functional magnetic resonance imaging study. Neurosci Lett 2003 Sep 4;348(1):29-32.
18. Etkin A, Wager TD. Functional neuroimaging of anxiety: a meta-analysis of emotional processing in PTSD, social anxiety disorder, and specific phobia. Am J Psychiatry 2007 Oct;164(10):1476-1488.
19. Soravia LM, Heinrichs M, Winzeler L, Fisler M, Schmitt W, Horn H, et al. Glucocorticoids enhance in vivo exposure-based therapy of spider phobia. Depress Anxiety 2014 May;31(5):429-435.
20. Singewald N, Schmuckermair C, Whittle N, Holmes A, Ressler KJ. Pharmacology of cognitive enhancers for exposure-based therapy of fear, anxiety and trauma-related disorders. Pharmacol Ther 2015 May;149:150-190.
21. Poynard T, Regimbeau C, Benhamou Y. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2001 Mar;15(3):355-361.
22. Ford AC, Quigley EM, Lacy BE, Lembo AJ, Saito YA, Schiller LR, et al. Efficacy of prebiotics, probiotics, and synbiotics in irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2014 Oct;109(10):1547-61; quiz 1546, 1562.
23. Cascade E, Kalali AH, Kennedy SH. Real-World Data on SSRI Antidepressant Side Effects. Psychiatry (Edgmont) 2009 Feb;6(2):16-18.
24. Kelly K, Posternak M, Alpert JE. Toward achieving optimal response: understanding and managing antidepressant side effects. Dialogues Clin Neurosci 2008;10(4):409-418.
18
Appendix A: ROME III
FRÅGOR OM BESVÄR
RELATERADE TILL
MAGEN/BUKEN
ROME III
ROME III – Svensk vers 1.0: Magnus Simrén och Anna Rydén, Sahlgrenska Universitetssjukhus, Göteborg
Originalvers: D A Drossman, E Corazziari, M Delvaux, R C Spiller, N J Talley, W G Thompson, W E Whitehead.
ROME III –svensk version 1.0
19
1. Under de 3 senaste månaderna, hur ofta har Du haft obehag eller ont i magen/buken?
0=avsluta
2. För kvinnor: Kände Du det här obehaget eller smärtan i samband med menstruationen men inte annars?
3. Har Du känt det här obehaget eller smärtan 6 månader eller längre?
4. Hur ofta blev obehaget/smärtan bättre eller upphörde helt när Du tömt tarmen?
5. När den här obehaget/smärtan började, fick Du då tömma tarmen oftare?
6. När den här obehaget/smärtan började, fick Du då tömma tarmen mer sällan?
20
TACK FÖR DIN MEDVERKAN!
7. När den här obehaget/smärtan började, var Din avföring lösare än vanligt?
8. När den här obehaget/smärtan började, hur ofta var Din avföring hårdare än vanligt?
9. Under de 3 senaste månaderna, hur ofta har Din avföring varit hård eller klumpig?
10. Under de 3 senaste månaderna, hur ofta har Din avföring varit lös, grötig eller vattning?
21
Appendix B: SOP Rectal Barostat SOP: Rectal barostat After an overnight fast, the subjects present to the laboratory at 7.30 a.m. They receive a cleansing tap water enema (750mL) and after bowel emptying, they are placed in a left lateral decubitus position in a hospital bed tilted by 15°. Put a pillow between legs and offer several pillows to go under the head to make patients more comfortable. A rectal barostat catheter with a polyethylene bag attached will be inserted into the rectum so that the middle of the bag is located approximately 10 cm from the anal verge, and the barostat catheter will be taped to the buttocks. The catheter is to be inserted following lubrication of the catheter and barostat bag with KY jelly (or similar non-‐anesthetic lubricant). Digital examination may be performed for catheter insertion, but is not strictly required. No endoscopic insertion aids are to be used for catheter placement. The barostat bag is then unfolded by transiently inflating it with75 mL of air and subsequently deflating it completely but leaving it in situ. Flow rate for barostat inflations 32 ml/s. After a 20–30 min recovery period, the catheter is connected to a barostat and the pressure in the bag increased from 4 mmHg in steps of 1 mmHg for 1 min per step until respiratory excursions are observed. The baseline operating pressure (BOP) is defined as 2 mmHg above the minimal distension pressure at which respiratory excursions are clearly recorded from the barostat tracing. If respiratory variations are not seen by 18 mmHg, BOP is set at 12 mmHg. Next, an initial “conditioning“ distension of the rectum will be performed in which the pressure is increased from 0 mmHg to 20 mmHg in steps of 4 mmHg for 15 sec per step. Subsequently, the bag is deflated to 0 mmHg but left in situ, and the patients are allowed to rest for 10 min before proceeding to the ascending method of limits (AML) protocol. Ascending Method of Limits (AML) protocol Sensory pressure thresholds and colorectal compliance will be measured by ramp inflation, starting at 0 mmHg and increasing in steps of 4 mmHg for 1 min per step to a maximum of 60 mmHg. Thresholds for first sensation, first desire to defecate, urgency, discomfort and pain will be indicated by the patients by pressing a button at the distension pressure at which sensations are perceived. Ramp inflation is terminated as soon as the patients report the first sensation of pain. Following this procedure, the bag is deflated to BOP and left in situ, and the patients are allowed to rest for 10 min, then the random phasic distensions (RPD) protocol will be conducted. Random Order Phasic Distensions (RPD) protocol Phasic distensions of 12, 24, 36 and 48 mmHg above BOP will be each applied once in a random order. The maximum pressure to be used for RPD is limited by the pain threshold from the previous AML, so that only the next higher pressure should be applied for RPD (e.g. if pressure threshold in AML is 30 mmHg above BOP, use 12, 24 and 36 mmHg above BOP,but not 48 mmHg above BOP). Each distension will be maintained for 60 sec with an interstimulus interval of 2 min during which the bag is deflated to BOP. The subjects will rate the intensity of four different sensations during the last 30 sec of each distension (gas, urgency, discomfort and pain).
22
Outcome variables: • The sensory thresholds for first sensation, first desire to defecate, urgency,
discomfort and pain during AML; i.e., the barostat pressures [mmHg] at which the patients press the button to signal perception of the corresponding sensation, and the corresponding balloon volumes (ml).
• The aggregate sensation intensity scores for gas, urgency, discomfort and pain in response to the four random phasic distensions during RPD (12, 24, 36 and 48 mmHg above baseline operating pressure (BOP)); i.e., the visual analogue scale (VAS) scores [mm] marked by the patients at each distension.
• Colorectal compliance, summarized as the distension pressure Pr1/2 [mmHg] at half of the maximum observed volume of the barostat bag during AML. A pressure-‐volume curve will also be created during the AML distension (balloon volume during the last 10 sec of each pressure step).
Definition of sensations to be recorded during AML and RPD Patients will be given instructions separately before AML and RPD. During the AML there should be no interaction between operator and patient, i.e. just let the patient select the AML sensation via the keypad as indicated in the script. NOTE: For AML, sensations are to be reported if they occur immediately after balloon inflation. The 5 sensation pressure thresholds do not have to occur according to their numerical order. If any sensation buttons are not hit during AML, report sensation as greater than 60 mmHg. For RPD, a prompt should be given approximately 30 seconds into the distension indicating that the subject should now complete the 4 VAS supplied by the operator for each distension. If on the pain VAS the subject scores greater than 80mm, the distension is to be immediately aborted and no higher pressures are to be applied. NOTE: Due to the AML-‐based cap to applied pressures, patients may not receive all 4 distension pressures. Please briefly instruct patients prior to each RPD session how many distensions to expect (may vary). Distensions are to be numbered consecutively, even if you skip distension(s) from the applicable randomization scheme (i.e. if you use 3 distensions, you will have distensions #1, 2 and 3; if you use 2 distensions, you will have distensions #1 and 2 only. Please cross out any omitted distensions on the randomization list to be part of the source documents). Definition of volumes for compliance calculations to be recorded during AML Volumes recorded for compliance should reflect average volume during the 2nd 30 sec period of each AML step reached during the procedure. NOTE: This applies only for non-‐painful balloon distensions. For the last (painful) pressure exerted during AML, the following rules apply: a. If pressure applied for > 30 sec, average last 30 sec; b. If pressure ≤ 30 sec, average last 15 sec; c. If pressure < 15 sec, average last 5 sec if/where the volume has stabilized (<10% volume change) d. If none of the above applies, skip value and make a note
23
Suggested patient script On arrival outline the procedure to the patient • Today we will ask you some questions about your IBS and your bowel habits. • We will then give you a saline enema to clean out the lower part of your bowel. • One hour after this we will put the barostat catheter in place. • You will be asked to lie on your left hand side with your legs bent. After a brief rectal examination the catheter will be eased gently into place. • The catheter consists of a thin flexible tube with a polythene bag attached at the end. The bag will be inflated slowly with a little air and then deflated to ensure that it is lying correctly. • After about 20 minutes we will start the barostat procedure. First of all only small amounts of air will be put into the bag till we have established the baseline. Then a “conditioning” step will follow, when the pressure in the bag will increase stepwise for 15 seconds per step. • The bag is then deflated and there is a 10 minute rest period. Ascending Method of Limits General guidance • During the next part of the test I will not be able to talk to you but I will give you full instructions beforehand. • Increasing amounts of air will be put into the bag and you will be given a keypad to register the sensations that you feel. The air will then be removed and you will have a 10 minute rest. Instructions given before AML • This part of the study must be done with a minimum of interaction between you and me, so I will not be able to speak to you unless there is a problem. • The bag will now be inflated with increasing amounts of air for 1 minute before going on to the next inflation. Here is a keypad with labelled buttons. • We ask that you press these buttons when you first feel a particular sensation.
o First Sensation – press the first time you feel something different. o First Desire to Defecate (pass a bowel movement) -‐ press the first time you feel this desire. o Urgency – press when you feel that you would have to stop what you are doing to have a bowel movement immediately. o Discomfort – press if you feel discomfort. o Pain – press if you feel pain.
• As soon as you press the pain button the inflations will stop and the bag will be deflated. • You may not feel all of these sensations and you won’t necessarily feel them in the order of the buttons. You will be given a card with the explanation for each button on to remind you of the sensations that we are asking about. • It is important for you to know that although during this procedure/test you will feel that you need to have a bowel movement, you will not, as it is only the inflation of the bag that makes you feel the sensation.
24
Random Phasic Distension (RPD) General guidance • During this final part, the bag will be inflated to four different pressures in a random order with a short rest between each inflation. • You will be given a score sheet to record your rating of what you feel. • The tube will then be removed and you will be finished for this visit. Instructions given before RPD • During this section the bag will be inflated to four different levels in a random order. • 30 seconds after the bag has been inflated I will hand you a sheet of paper. • On the sheet there will be 4 lines: one for gas, one for urgency, one for discomfort and one for pain. • We want you to mark on each line your sensation score for each of the different sensations, with no sensation on the left, going up to unbearable on the right. • For instance if it felt like you had a lot of gas that needed to be passed you would put a vertical mark on the line far over towards the right hand side, corresponding to the level of gas you felt.
25
26
Appendix C: Questionnaires of GI-symptoms
IBS-SSS
IBS symptom Severity Scale
Namn _________________________________________________ Datum ______________ Endast för Ålder _________ Kön (ringa in): M F Annat __________________________ summa:
Det här formuläret är utformat för att mäta och utvärdera graden av din IBS. Det är
rimligt att dina symptom varierar över tid, besvara därför frågorna utifrån hur du för
tillfället känner dig (dvs. under de senaste 10 dagarna ungefär). All information
behandlas strikt konfidentiellt.
1. a) Lider du för tillfället av magsmärtor?
b) Om ja, hur kraftiga är dina magsmärtor?
0 % 100 %
Ingen smärta Inte så kraftig Ganska kraftig Kraftig Mycket kraftig
c) Vänligen fyll i antalet dagar som du har smärta under en 10-dagars
period. Om du till exempel skriver 4 betyder det att du har smärta under 4 av 10
dagar. Om du har smärta varje dag så skriver du 10.
X 10
Antalet dagar med smärta:
2. a) Är du för tillfället uppblåst i magen?
(till exempel uppsvälld, svullen eller spänd i magen.
För kvinnor- ignorera eventuell uppblåsthet under menstruationen)
b) Om ja, hur allvarlig är uppblåstheten/spändheten i magen?
0 % 100 %
Ingen uppblåsthet Inte så kraftig Ganska kraftig Kraftig Mycket kraftig
3. Hur nöjd är du med dina avföringsmönster?
0 % 100 %
Mycket nöjd Ganska nöjd Missnöjd Mycket missnöjd
4. Vänligen indikera på linjen nedan med ett kryss hur mycket IBS
generellt sett påverkar eller stör ditt liv.
0 % 100 %
Inte alls Inte mycket Ganska mycket Helt och hållet
Ja Nej
Ja Nej
27
GSRS-IBS
THE GASTROINTESTINAL SYMPTOM RATING SCALE (GSRS)
Undersökningen innehåller frågor om hur Du mår och hur Du har haft det DEN SENASTE VECKAN. Markera med ett kryss X det alternativ som bäst passar in på Dig och Din situation.
Inga besvär
alls
Obetyd-liga
besvär
Milda besvär
Måttliga besvär
Ganska svåra besvär
Svåra besvär
Mycket svåra besvär
1. Har du under den senaste veckan besvärats av ont i magen?
{ { { { { { {
2. Har du under den senaste veckan besvärats av smärta eller obehag i magen som blir bättre när du tömmer tarmen?
{ { { { { { {
3. Har du under den senaste veckan besvärats av en känsla av uppkördhet i magen?
{ { { { { { {
4. Har du under den senaste veckan besvärats av att du släpper ut gaser?
{ { { { { { {
5. Har du under den senaste veckan besvärats av förstoppning? (problem med att tömma tarmen.)
{ { { { { { {
6. Har du under den senaste veckan besvärats av många tarmtömningar per dag?
{ { { { { { {
7. Har du under den senaste veckan besvärats av lös avföring?
{ { { { { { {
8. Har du under den senaste veckan besvärats av hård avföring?
{ { { { { { {
9. Har du under den senaste veckan besvärats av trängande avföringsbehov? (bråttom till toaletten.)
{ { { { { { {
10. Har du under den senaste veckan besvärats av en känsla av att du inte riktigt kan tömma tarmen?
{ { { { { { {
28
11. Har du under den senaste veckan besvärats av att du känt dig mätt innan du har ätit färdigt? (blir fort mätt.)
{ { { { { { {
12. Har du under den senaste veckan besvärats av att du känt dig mätt länge efter att du ätit (färdigt)?
{ { { { { { {
13. Har du under den senaste veckan besvärats av att magen svullnar så att det syns?
{ { { { { { {
29
SF-NDI
NEPEAN DYSPEPSI FRÅGEFORMULÄR - KORTVERSION
SF-NDI®
Tack för att du hjälper oss med den här undersökningen. Det här frågeformuläret innehåller
detaljerade frågor om dina magbesvär och hur de påverkar dig och ditt liv.
En del av frågorna är ganska personliga, men informationen som du lämnar kommer att
behandlas med sekretess och känslighet.
SF-NDI© Nicholas J Talley, 1998
Detta är den ÖVRE DELEN AV BUKEN (magen)
Naveln
30
Nepean dyspepsi frågeformulär - kortversion (SF-NDI)© Var vänlig SKRIV SIFFROR i tabellen nedan för att ange hur ofta du har haft magbesvär under de senaste 14 DAGARNA och hur intensiva och besvärande de har varit. Illustrationen på framsidan visar den ”ÖVRE DELEN AV BUKEN” – var vänlig titta på illustrationen när du svarar på frågor om besvär i den ”ÖVRE DELEN AV BUKEN”.
Under de senaste
14 dagarna, hade du något av
följande MAGBESVÄR?
Hur MÅNGA DAGAR hade du
det? 0 = Inga alls 1 = En till fyra dagar 2 = Fem till åtta dagar 3 = Nio till tolv dagar 4 = Varje dag/nästan
varje dag
Om du upplevde detta symptom,
hur INTENSIVT var det vanligtvis? 0 = Inte alls 1 = Väldig svagt 2 = Svagt 3 = Måttligt 4 = Kraftigt 5 = Väldigt kraftigt
Om du upplevde detta symptom,
hur BESVÄRANDE var det?
0 = Inte alls 1 = Lite grann 2 = Måttligt 3 = Mycket 4 = Extremt mycket
Smärta eller värk i den övre delen av buken (magen)
Obehag i den övre delen av buken (magen)
Brännande känsla i den övre delen av buken (magen)
Brännande känsla i bröstet (halsbränna)
Kramper i den övre delen av buken (magen)
Smärta eller värk i bröstet, ovanför magen
Oförmåga att avsluta en vanlig måltid
Bitter/sur vätska som kommer upp i din mun eller hals
Tidig mättnadskänsla vid måltid eller långsam matsmältning
Tryck i den övre delen av buken (magen)
Känsla av uppsvälldhet i magen
Illamående
Rapningar
Kräkningar
Dålig andedräkt
30
Spänningar 1. Har ditt ALLMÄNNA KÄNSLOMÄSSIGA VÄLBEFINNANDE blivit stört av dina
magbesvär under de senaste 14 dagarna? 1 Inte alls 2 Lite grann 3 Måttligt 4 Mycket 5 Extremt mycket
2. Har du varit LÄTTRETLIG, SPÄND eller FRUSTRERAD under de senaste
14 dagarna på grund av dina magbesvär? 1 Inte alls 2 Lite grann 3 Måttligt 4 Mycket 5 Extremt mycket
Störning av dagliga aktiviteter
3. Har din FÖRMÅGA att engagera dig i saker som du vanligtvis gör som FRITIDSAKTIVITET (som rekreation, uteliv, hobbies, sport mm) blivit störd av dina magbesvär under de senaste 14 dagarna? 1 Inte alls 2 Lite grann 3 Måttligt 4 Mycket 5 Extremt mycket
4. Har din GLÄDJE av det du vanligtvis gör som FRITIDSAKTIVITET (som rekreation, uteliv, hobbies, sport mm) blivit störd av dina magbesvär under de senaste 14 dagarna? 1 Inte alls 2 Lite grann 3 Måttligt 4 Mycket 5 Extremt mycket 6 Ej tillämpligt (Jag har inte kunnat göra någon av dessa saker
under de senaste 14 dagarna, på grund av mina magbesvär)
31
Att äta/dricka
5. Har din FÖRMÅGA att ÄTA eller DRICKA (inklusive när, vad och hur mycket) blivit störd av dina magbesvär under de senaste 14 dagarna? 1 Inte alls 2 Lite grann 3 Måttligt 4 Mycket 5 Extremt mycket
6. Har din GLÄDJE av att ÄTA och/eller DRICKA störts av dina magbesvär under de senaste 14 dagarna? (Inkludera din aptit och hur du mår efter mat eller dryck). 1 Inte alls 2 Lite grann 3 Måttligt 4 Mycket 5 Extremt mycket
Kunskap om/kontroll över magbesvären 7. Under de senaste 14 dagarna, har du UNDRAT om du ALLTID kommer att
ha de här magbesvären? 1 Nästan aldrig 2 Ibland 3 Ofta 4 Väldigt ofta 5 Ständigt
8. Under de senaste 14 dagarna, har du UNDRAT om dina magbesvär kan
bero på en mycket ALLVARLIG sjukdom (såsom cancer eller hjärtproblem)? 1 Nästan aldrig 2 Ibland 3 Ofta 4 Väldigt ofta 5 Ständigt
32
Arbete/hushållsarbete/studier 9. Har din FÖRMÅGA att ARBETA, STUDERA eller göra HUSHÅLLSARBETE
störts av dina magbesvär under de senaste 14 dagarna? 1 Inte alls 2 Lite grann 3 Måttligt 4 Mycket 5 Extremt mycket 6 Ej tillämpligt (Jag har inte arbetat, studerat eller gjort
hushållsarbete under de senaste 14 dagarna, på grund av mina magbesvär)
10. Har din GLÄDJE av att ARBETA, STUDERA eller göra HUSHÅLLSARBETE
störts av dina magbesvär under de senaste 14 dagarna? 1 Inte alls 2 Lite grann 3 Måttligt 4 Mycket 5 Extremt mycket 6 Ej tillämpligt (Jag har inte arbetat, studerat eller gjort
hushållsarbete under de senaste 14 dagarna, på grund av mina magbesvär)
Poängräkning: Summera poängen för vart och ett av de fem områdena (varje område kan få 2-‐10 poäng).
33
PHQ-15
FYSISKA SYMTOM (PHQ-15)
Hur mycket har du besvärats av något av följande symptom under de senaste fyra veckorna?
Inte alls
(0) Något
(1) Mycket
(2)
a. Ont i magen F F F
b. Ryggsmärta F F F
c. Smärta i armar, ben eller leder (knän, höfter o.s.v.) F F F
d. Kramp eller andra problem vid menstruation ENDAST KVINNOR
F F F
e. Huvudvärk F F F
f. Smärta i bröstkorgen F F F
g. Yrsel F F F
h. Svimningsanfall F F F
i. Känning av hjärtklappning eller att hjärtat slår häftigt F F F
j. Andfåddhet F F F
k. Smärta eller problem vid samlag F F F
l. Förstoppning, lös avföring eller diarré F F F
m. Illamående, gas- eller matsmältningsbesvär F F F
n. Trötthetskänsla eller brist på energi F F F
o. Svårt att sova F F F
(For office coding: Total Score T_____ = _____ + _____ )
Utvecklat av Dr. Robert L. Spitzer, Janet B.W. Williams, Kurt Kroenke och kolleger, med ett utbildningsbidrag från
Pfizer Inc. Ingen behörighet att reproducera, översätta, visa eller distribuera.
34
Appendix D: Questionnaires of anxiety
IBS-‐Quality of Life Om hur du känner dig Tänk på ditt liv under den senaste månaden (senaste 30 dagarna), och titta på påståendena nedan. Varje påstående har fem olika svar. För varje påstående, ringa in det svar som bäst beskriver dina känslor.
Inte alls
Lite Måttligt Mycket Väldigt mycket
1 2 3 4 5
1. Jag känner mig hjälplös på grund av mina tarmproblem.
� � � � �
2. Jag är generad över lukten orsakad av mina tarmproblem.
� � � � �
3. Jag är besvärad av hur mycket tid som jag spenderar på toaletten.
� � � � �
4. Jag känner mig sårbar för andra sjukdomar på grund av mina tarmproblem.
� � � � �
5. Jag känner mig tjock/uppsvälld på grund av mina tarmproblem.
� � � � �
6. Jag känner att jag håller på att tappa kontrollen över mitt liv på grund av mina tarmproblem.
� � � � �
7. Jag känner att mitt liv känns mindre njutbart på grund av mina tarmproblem.
� � � � �
8. Jag känner mig obehaglig till mods när jag talar om mina tarmproblem.
� � � � �
9. Jag känner mig nedstämd på grund av mina tarmproblem.
� � � � �
10. Jag känner mig isolerad från andra på grund av mina tarmproblem.
� � � � �
11. Jag måste se upp med den mängd mat jag äter på grund av mina tarmproblem.
� � � � �
12. Sexuella aktiviteter/intimitet är besvärligt för mig på grund av mina tarmproblem. (Om ej tillämplig, markera in "INTE ALLS").
� � � � �
13. Jag känner mig arg för att jag har tarmproblem. � � � � � 1. Jag känner att jag irriterar andra på grund av mina
tarmproblem. � � � � �
2. Jag oroar mig för att mina tarmproblem skall förvärras.
� � � � �
35
3. Jag känner mig lättretlig på grund av mina tarmproblem.
� � � � �
Inte alls
Lite Måttligt Mycket Väldigt mycket
1 2 3 4 5
4. Jag oroar mig för att folk tycker att jag överdriver mina tarmproblem.
� � � � �
5. Jag känner att jag får mindre gjort på grund av mina tarmproblem.
� � � � �
6. Jag måste undvika stressande situationer på grund av mina tarmproblem.
� � � � �
7. Mina tarmproblem minskar sexlusten. � � � � � 8. Mina tarmproblem begränsar vad jag kan ha på mig. � � � � � 9. Jag måste undvika fysiskt ansträngande aktiviteter
på grund av mina tarmproblem. � � � � �
10. Jag måste se upp med vilken sorts mat som jag äter på grund av mina tarmproblem.
� � � � �
11. På grund av mina tarmproblem har jag svårt för att vara bland folk jag inte känner väl.
� � � � �
12. Jag känner mig slö på grund av mina tarmproblem. � � � � � 13. Jag känner mig inte riktigt fräsch på grund av mina
tarmproblem. � � � � �
14. Långa resor är svåra för mig på grund av mina tarmproblem.
� � � � �
15. Jag känner mig frustrerad över att jag inte kan äta när jag vill på grund av mina tarmproblem.
� � � � �
16. Det är viktigt att vara nära en toalett på grund av mina tarmproblem.
� � � � �
17. Mitt liv kretsar kring mina tarmproblem. � � � � � 18. Jag oroar mig över att förlora kontrollen över mina
tarmtömningar. � � � � �
19. Jag är rädd för att jag inte skall kunna ha en tarmtömning.
� � � � �
20. Mina tarmproblem påverkar mina närmaste relationer.
� � � � �
21. Jag tycker att ingen förstår mina tarmproblem. � � � � �
36
Visceral Sensitivity Index Visceral Sensitivity Index
VAR GOD LÄS DETTA NOGGRANT INNAN DU SVARAR Nedan finns påståenden som beskriver hur vissa personer känner inför symtom eller besvär i magen eller nedre buken. Symtomen kan vara smärtor, diarré, förstoppning, uppkördhet/svullenhet eller behov av att gå på toaletten. Var vänlig ange hur mycket du håller med eller inte håller med om dessa påståenden. Tänk igenom dina svar och svara så ärligt som möjligt.
Påstående Håller med
Håller inte med Helt Måttligt Lite Lite Måttligt Helt
1. Jag oroar mig för att när jag än jag äter under dagen så kommer min mage bli ännu mer spänd och uppsvälld.
1 2 3 4 5 6
2. Jag blir orolig om jag besöker en restaurang som jag tidigare inte varit på.
1 2 3 4 5 6
3. Jag oroar mig ofta över magproblem. 1 2 3 4 5 6 4. Jag har svårt att ha trevligt eftersom jag
inte kan sluta tänka på mina magbesvär. 1 2 3 4 5 6
5. Jag är ofta rädd för att jag inte kommer kunna ha en normal tarmtömning.
1 2 3 4 5 6
6. På grund av rädsla för få magbesvär provar jag sällan nya maträtter.
1 2 3 4 5 6
7. Oavsett vad jag äter känner jag mig obekväm.
1 2 3 4 5 6
8. Så fort jag får magbesvär blir jag orolig och ängslig.
1 2 3 4 5 6
9. När jag kommer till ett ställe där jag inte varit förut är en av de första sakerna jag gör att se mig om efter en toalett.
1 2 3 4 5 6
10. Jag är hela tiden medveten om hur det känns i magen.
1 2 3 4 5 6
11. Jag tänker ofta att magbesvär kan vara ett tecken på allvarlig sjukdom.
1 2 3 4 5 6
12. Så fort jag vaknar börjar jag oroa mig för att jag kommer att få magbesvär under dagen.
1 2 3 4 5 6
13. När jag känner magbesvär blir jag rädd. 1 2 3 4 5 6 14. Jag blir mycket besvärad av min mage i
stressiga situationer. 1 2 3 4 5 6
15. Jag tänker hela tiden på vad som händer i min mage.
1 2 3 4 5 6
37
GAD-7
GAD-7 självskattningsfrågor Har du under de senaste två veckorna besvärats av något av detta?
Inte alls Flera dagar
Flertalet dagar
Så gott som dagligen
Känt mig nervös, orolig, spändInte kunnat låta bli att ängslasÄngslats för mycket för olika saker Haft svårt att koppla avVarit så rastlös att det varit svårt att sitta stillVarit retlig och lättstördVarit rädd, som om något förfärligt skulle kunna hända
Om något av detta förekommit, hur påverkade det din arbetsförmåga, hemsysslor och relationer? Inte alls �Lite �Mycket �Påtagligt störande �
Översättning av Christer AllgulanderRef Spitzer et al. Arch Intern Med 2006;166:1092-97
M-P
RO
-07-
LYR
-027
-JR
r
C277438_Lyrica_GAD_blad 207x297.indd 2 10-06-17 11.00.14
38
PHQ-9
F O R M U L Ä R F Ö R P A T I E N T H Ä L S A - 9 ( P H Q - 9 )
Under de senaste 2 veckorna, hur ofta har du besvärats av något/några av följande problem? (Sätt en bock “✔” bredvid ditt svar) Inte alls
Flera dagar
Mer än hälften
av dagarna
Nästan varje dag
1. Lite intresse eller glädje av att göra saker 0 1 2 3
2. Känt dig nedstämd, deprimerad eller upplevt känsla av hopplöshet 0 1 2 3
3. Svårigheter att somna eller få en sammanhängande sömn, eller sovit för mycket 0 1 2 3
4. Känt dig trött eller haft för lite energi 0 1 2 3
5. Dålig aptit eller ätit för mycket 0 1 2 3
6. Tycker illa om dig själv – eller att du känt dig misslyckad eller att du svikit dig själv eller din familj 0 1 2 3
7. Svårigheter att koncentrera dig på saker, till exempel att läsa tidningen eller att titta på TV 0 1 2 3
8. Att du rört dig eller talat så långsamt att andra människor märkt det? Eller motsatsen – att du varit så nervös eller rastlös att du rört dig mer än vanligt
0 1 2 3
9. Tankar att det skulle vara bättre om du var död eller att du skulle skada dig på något sätt 0 1 2 3
FOR OFFICE CODING 0 + ______ + ______ + ______ =Total Score: ______
Om du svarat att du haft något av dessa problem, hur svårt har dessa problem gjort det för dig att utföra ditt arbete, ta hand om saker hemma, eller att komma överens med andra människor?
Inte alls svårt �
Lite svårt �
Mycket svårt �
Extremt svårt �
Framtagen av läkarna Robert L. Spitzer, Janet B.W. Williams, Kurt Kroenke och kollegor, med ett utvecklingsanslag från Pfizer Inc. Ingen tillåtelse krävs för att reproducera, översätta, visa eller distribuera.
39
Hospital Acquired Depression Scale (HADS)
Hospital Acquired Depression Scale
Fyll i det alternativ som stämmer bäst in på Dig! Jag känner mig spänd eller nervös: Allting känns trögt: ( ) Mestadels ( ) Nästan alltid ( ) Ofta ( ) Ofta ( ) Av och till ( ) Ibland ( ) Inte alls ( ) Aldrig Jag uppskattar fortfarande saker jag Jag känner mig orolig, som om jag har tidigare uppskattat: ”fjärilar” i magen: ( ) Definitivt lika mycket ( ) Aldrig ( ) Inte lika mycket ( ) Ibland ( ) Endast delvis ( ) Ganska ofta ( ) Nästan inte alls ( ) Väldigt ofta Jag har en känsla av att något hemskt Jag har tappat intresset för hur jag ser kommer att hända: ut: ( ) Mycket klart och obehagligt ( ) Fullständigt ( ) Inte så starkt nu ( ) Till stor del ( ) Betydligt svagare nu ( ) Delvis ( ) Inte alls ( ) Inte alls Jag kan skratta och se det roliga i saker Jag känner mig rastlös: och ting: ( ) Väldigt ofta ( ) Lika ofta som tidigare ( ) Ganska ofta ( ) Inte lika ofta nu ( ) Sällan ( ) Betydligt mer sällan nu ( ) Inte alls ( ) Aldrig Jag ser med glädje fram emot saker och Jag bekymrar mig över saker: ting: ( ) Mestadels ( ) Lika mycket som tidigare ( ) Ganska ofta ( ) Mindre än tidigare ( ) Av och till ( ) Mycket mindre än tidigare ( ) Någon enstaka gång ( ) Knappast alls Jag känner mig på gott humör: Jag får plötsliga panikkänslor: ( ) Aldrig ( ) Väldigt ofta ( ) Sällan ( ) Ganska ofta ( ) Ibland ( ) Sällan ( ) Mestadels ( ) Aldrig Jag kan sitta stilla och känna mig Jag kan uppskatta en god bok, eller ett avslappnad: TV- eller radioprogram ( ) Definitivt ( ) Ofta ( ) Vanligtvis ( ) Ibland ( ) Sällan ( ) Sällan ( ) Aldrig ( ) Mycket sällan
40
Appendix E: Produktresumé Solu-Cortef
Texten utskriven från Fass.se 2016-01-01 21:341
Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.
1 LÄKEMEDLETS NAMN
Solu-Cortef 100 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösningSolu-Cortef 250 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösningSolu-Cortef 1 g pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.
2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En förpackning innehåller hydrokortisonnatriumsuccinat motsvarande hydrokortison 100 mg, 250 mgrespektive 1g.
Koncentration i färdigberedd lösning:Solu-Cortef 100 mg: hydrokortison 50 mg/mlHjälpämnen med känd effekt: bensylalkohol 9 mg/ml, natrium 5,7 mg/ml
Solu-Cortef 250 mg: hydrokortison 125 mg/mlHjälpämnen med känd effekt: bensylalkohol 9 mg/ml, natrium 15 mg/ml
Solu-Cortef 1 g: hydrokortison 125 mg/mlHjälpämnen med känd effekt: bensylalkohol 9 mg/ml, natrium 13,66 mg/ml
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3 LÄKEMEDELSFORM
Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning
4 KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationerSubstitutionsbehandling:Vid primär och sekundär binjurebarkinsufficiens och kongenitalt adrenogenitalt syndrom när oral terapi intekan genomföras, t ex vid akuta sjukdomstillstånd. I samband med operativa ingrepp närglukokortikoidreserven är otillräcklig.
Ospecifik terapi: T ex vid chock av olika genes som komplement till annan behandling, anafylaktiskareaktioner, svåra allergiska tillstånd och reaktioner efter insekts- och ormbett samt astma.
Vid SLE, kongenital binjurebarkhyperplasi, leukemi och malignt lymfom.
4.2 Dosering och administreringssätt
41
Texten utskriven från Fass.se 2016-01-01 21:342
DoseringStandarddosen är 100 mg hydrokortison. Om tillfredsställande svar ej erhållits inom 15–30 minuter efterintravenös och något längre tid efter intramuskulär injektion, kan ytterligare 100 mg Solu-Cortef ges 1, 3, 6och 10 timmar efter den initiala injektionen.
I vissa fall av astmaattacker kan bättre behandlingsresultat förväntas med intravenös infusion än medintravenös eller intramuskulär injektion.
Pediatrisk populationVid allvarliga tillstånd hos barn doseras snarare efter tillståndets svårighetsgrad än efter vikt och ålder.Mindre mängder än 25 mg Solu-Cortef bör ej ges. Peroral behandling med glukokortikoider bör så snabbtsom möjligt ersätta den parenterala terapin.
Patienter med nedsatt leverfunktionHos patienten med leversjukdom kan en ökad effekt av hydrokortison ses (se avsnitt 4.4) och en lägre dosbör övervägas.
4.3 KontraindikationerÖverkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
4.4 Varningar och försiktighetFörsiktighet bör iakttas vid osteoporos, nyanlagda tarmanastomoser, psykoser, ventrikel- och duodenalsår,tuberkulos, diabetes, hypertoni, hjärtinsufficiens samt vid behandling av växande individer.
Glukokortikoider bör ej ges vid infektioner utan samtidig kausal behandling.Reaktioner på hudtest kan försvagas.
Hydrokortison kan ge en ökad effekt hos patienter med leversjukdom, eftersom metabolismen ochelimineringen av hydrokortison är signifikant minskad hos dessa patienter.
Feokromocytomrelaterad kris, som kan vara dödlig, har rapporterats efter administrering av systemiskakortikosteroider. Kortikosteroider bör endast administreras till patienter med misstänkta eller identifieradefeokromocytom efter övervägande av individuell risk/nytta.
Intravenös administrering av konserveringsmedlet bensylalkohol har förknippats med allvarligabiverkningar, inklusive ”gasping syndrome”, och död hos barn. Även om normala terapeutiska doser avdetta läkemedel ger betydligt lägre mängder av bensylalkohol än det som rapporterats i samband med”gasping syndrome” så är minsta mängd bensylalkohol som ger toxicitet inte känt. Risken för toxicitet berorpå mängden bensylalkohol som administreras samt leverns kapacitet för nedbrytning. För tidigt födda barnoch barn med låg födelsevikt kan vara mer benägna att utveckla toxicitet. Använd läkemedlet endast omdet är nödvändigt och om det inte finns några andra möjliga alternativ.
Höga doser av systemiska kortikosteroider ska inte användas för behandling av traumatisk hjärnskada.
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
42
Texten utskriven från Fass.se 2016-01-01 21:343
Kombinationer av kortikosteroider och följande läkemedel kan kräva dosanpassning: karbamazepin,fenobarbital, fenytoin och rifampicin. Dessa läkemedel inducerar leverenzymer och vid samtidig behandlingkan en dosökning av kortikosteroider krävas för att ge den önskade behandlingseffekten.
4.6 Fertilitet, graviditet och amningFertilitet:Djurstudier med upprepad dosering har visat att kortikosteroider försämrar fertiliteten (se avsnitt 5.3).
Graviditet:I djurförsök har kortikosteroider visats kunna ge upphov till missbildningar av olika slag (gomspalt,skelettmissbildningar), dessa djurexperimentella resultat förefaller dock inte ha någon relevans förmänniska. Efter långtidsbehandling hos människa och djur har reducerad placenta- och födelseviktkonstaterats. Dessutom föreligger risk för binjurebarksuppression hos det nyfödda barnet vidlångtidsbehandling. Under graviditet bör därför kortikosteroider ges först efter särskilt övervägande.
Bensylalkohol kan passera till placentan. Se avsnitt 4.4.
Amning:Hydrokortison passerar över i modersmjölk i sådana mängder att risk för påverkan på barnet föreliggeräven med terapeutiska doser.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskinerEffekten av kortikosteroider på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har inte utvärderatssystematiskt. Biverkningar som t.ex. kramper kan förekommer vid behandling med kortikosteroider. Ompatienten får biverkningar som påverkar uppmärksamheten så ska den inte framföra fordon eller användamaskiner.
4.8 BiverkningarDe biverkningar som kan uppträda vid långtidsbehandling med glukokortikoider är mycket sällsynta vidparenteral korttidsterapi.
I nedanstående tabell är alla biverkningar presenterade efter klassificering av organsystem och frekvens;vanliga (≥1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) samt ingenkänd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data).
Korttidsbehandling:
Organsystemklass Frekvens BiverkningarImmunsystemet Sällsynta Allergiska reaktioner,
anafylaxiliknande reaktioner medbronkospasm
Långtidsbehandling:
Organsystemklass Frekvens BiverkningarBlodet och lymfsystemet Mindre vanliga Ökad koagulationsbenägenhet kan
ge tromboemboliska händelserIngen känd frekvens
43
Texten utskriven från Fass.se 2016-01-01 21:344
Organsystemklass Frekvens BiverkningarLeukocytos (pga en omfördelningav intravaskulära granulocyter).
Immunsystemet Vanliga Maskering eller aktivering av latentinfektion och hämning avinfektionsförsvaret
Mindre vanliga Allergiska reaktioner,anafylaxiliknande reaktioner medbronkospasm
Endokrina systemet Vanliga Hämning av den egna ATCH- ochkortisolinsöndringen (vid längretids behandling), Cushingliknandesymptombild,menstruationsstörning,tillväxthämning hos barn,försämrad kolhydrattolerans sominnebär att diabetes mellitus kanförsämras och latent diabetes blimanifest
Ingen känd frekvens Feokromocytomrelaterad kris (seavsnitt 4.4)
Metabolism och nutrition Vanliga Hypokalemi, natriumretentionMindre vanliga Negativ kvävebalans,
kalciumförlustPsykiska störningar Mindre vanliga Psykiska störningarCentrala och perifera nervsystemet Sällsynta Ökat intrakraniellt tryck,
pseudotumor cerebriIngen känd frekvens Epidural lipomatos
Ögon Mindre vanliga Ökat intraokulärt tryck, bakrekatarakt, exoftalmi
Ingen känd frekvens Central serös korioretinopatiBlodkärl Vanliga Ödem, hypertension,
hjärtinkompensationMagtarmkanalen Mindre vanliga Ulcus pepticum, perforation och ev.
blödning, pankreatitHud och subkutan vävnad Vanliga Petekier
Mindre vanliga Hudatrofi, försämrad sårläkningMuskuloskeletala systemet ochbindväv
Vanliga Muskelatrofi, osteoporosMindre vanliga Aseptisk bennekros, myopati,
spontanfrakturer, senruptur
Leverpåverkan har setts i samband med kortikosteroidbehandling. Dessa ändringar är vanligtvis små, ejförenade med kliniska symtom och reversibla efter utsättning av behandling.
Kramper har setts i samband med kortikosteroidbehandling.
Rapportering av misstänkta biverkningar
44
Texten utskriven från Fass.se 2016-01-01 21:345
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt attkontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas attrapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, . www.lakemedelsverket.se Postadress
LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala
4.9 ÖverdoseringToxicitet och symptom: Akut toxicitet även med massiva doser utgör i allmänhet inget kliniskt problem.Möjligen kan akut överdosering aggravera preexisterande sjukdomstillstånd såsom ulcus,elektrolytrubbningar, infektioner, ödem.Behandling: Krävs i regel ej. Symptomatisk behandling.
5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaperFarmakoterapeutisk grupp: kortikosteroider för systemiskt bruk - glukokortikoid ATC-kod: H02AB09.
5.2 Farmakokinetiska egenskaperHydrokortisonnatriumsuccinat hydrolyseras praktiskt taget omgående av blodets esteraser tillhydrokortison och natriumsuccinat. Proteinbindningsgraden är cirka 90 % vid normal och låg dos, medanden sjunker vid högre doser. Detta ger en dosberoende farmakokinetik, med ökad clearance och minskadhalveringstid med ökad dos. Halveringstiden är 1-2 timmar. Metaboliseras i levern och utsöndrashuvudsakligen via njurarna.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifterDet finns inga bevis för att kortikosteroider är cancerframkallande eller mutagena.
Kortikosteroider har visat sig minska fertiliteten när det har getts till råttor i upprepade doser.
6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnenPulver: Natriumdivätefosfat (vattenfri), natriumhydroxid, natriumfosfat.
Vätska: Bensylalkohol, vatten för injektionsvätskor.
6.2 InkompatibiliteterVid blandning med andra vätskor finns risk för utfällning vid låga pH-värden. Vid pH-värden över 8förekommer hydrolys men utan utfällning.
6.3 Hållbarhet100 mg: 3 år250 mg och 1 g: 5 årFärdig lösning är hållbar i 72 timmar vid högst 25ºC.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
45
Texten utskriven från Fass.se 2016-01-01 21:346
1.
2. 3. 4.
Förvaras i originalförpackningen (fuktkänsligt).
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.
6.5 Förpackningstyp och innehållKombinationsförpackning, Act-O-Vial, 2-delad flaska vars övre del innehåller vätska (2 ml i 100 mg och 250mg förpackningen, 8 ml i 1g förpackningen) och den nedre pulver.
100 mg: 1x100 mg, 25x100 mg 100x100 mg.250 mg: 1x250 mg.1 g: 1x1 g.
6.6 Särkilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Suspensionen färdigställs på följande sätt: Tryck ovanifrån hårt på plasthatten så lösningsmedletrinner ner i nedre flaskdelen.Skaka förpackningen tills innehållet är upplöst.Tag bort den lilla del av plasthatten som täcker gummiproppen. Desinficera gummiproppen.Stick in nålen vinkelrätt mot mitten av gummiproppen och så långt att sprutspetsen syns. Vändförpackningen och drag upp önskad dos.
Vid intravenös infusion tillsätts preparatet till 100–500 ml infusionslösning (natriumklorid 9 mg/ml ellerglukos 55 mg/ml). Upp till 3 g Solu-Cortef kan lösas i 50 ml vätska.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Pfizer AB191 90 Sollentuna
8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
100 mg: 05561250 mg: 800311 g: 46055
9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Första godkännandet: 100 mg: 1958-02-13250 mg: 1967-02-10 1 g: 1967-02-10Förnyat godkännande: 2006-07-01
10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2015-01-13
46
Appendix F. Flow-chart of the process. Flow-chart of the study-process.
After 9 weeks
2 Follow Up (F2) SOP Barostat Procedure
Questionnaires
Day 18
1 Follow Up (F1) SOP Barostat Procedure
Questionnaires
Day 7, 9 and 11
Treatment week Treatment or Placebo
30 minutes
Day 0
Baseline (B) SOP Barostat Procedure
Questionnaires
47
PRESSMEDDELANDE
2016-‐01-‐07
Ballongdistension som en möjlig behandling vid IBS Ballongdistension tillsammans med kortison som ny alternativ behandling för magbesvär vid IBS är ett nytt och outforskat område. IBS (irritable bowel syndrome/colon irritable) är en vanlig diagnos som drabbar ca 10-‐15% av den västerländska befolkningen. Syndromet kan vara mycket handikappande med magbesvär som smärta, obehag, uppblåsthet samt lös och hård avföring med många toalettbesök. Än så länge är behandlingen mycket begränsad och består av symtomlindring som i många fall inte är effektiv. Orsaken till IBS är multifaktoriell och inte helt förstådd, men överkänslighet i tarmen samt störning i signaler mellan magen och hjärnan är två komponenter. IBS-‐patienter har en överaktivitet i ett område i hjärnan som förstorar upp känslan av smärta i magen. Samma överaktivitet kan ses hos patienter med fobi, men då förstoras känslan av rädsla upp. Forskningar har visat att en kombination av kortison och kognitiv beteende terapi (KBT), där patienten gradvis utsätts för sin rädsla, är effektivare för att lindra fobi än endast KBT. Kortisonet hjälper till att verka i det överaktiva området samtidigt som nya minnen kan lagras in. Ny forskning där IBS-‐patienter utsätts för stimuli i tarmen med hjälp av en ballong tillsammans med kortison utreder om fobi-‐behandlingen går att översätta till IBS för att lindra magsymtomen och på så sätt även mentala hälsan. I studien är än så länge sex patienter inkluderade, varav tre fick behandling och tre placebo. Data från undersökningarna tyder inte på någon skillnad i symtomlindring mellan grupperna. Detta är dock den första studie som görs i detta outforskade område och ytterligare inkludering av patienter eller justering av behandlingsschemat skulle kunna leda till en ny alternativ behandling för IBS. För mer information kontakta:
Malin Hoglert, Läkarstudent, [email protected]
Michiel van Nieuwenhoven, Överläkare, Docent Gastroenterologi, Medicinska kliniken, Universitetssjukhuset Örebro michiel.van-‐[email protected]
48
LETTER OF INTENT Jan 7, 2016 Corresponding author: Malin Hoglert Bachelor of Medicine Örebro University, Sweden Email-address: [email protected] Dear Editor in chief. Attached is our manuscript titled Glucocorticoid-enhanced Extinction-based Exposure Therapy in Irritable Bowel Syndrome for consideration for publication. This paper emanates from a semi-blind placebo-controlled study of 6 patients suffering from IBS. During the 9-week study period the patients received either Solu-Cortef or Placebo combined with a 30min barostat protocol. Descriptive statistics from 1 week and 5-6 weeks after treatment did not show differences in visceral sensitivity, GI-symptoms or quality of life between placebo and treatment group. Further inclusion of subjects is needed for non-parametric statistics and a final conclusion. No adverse side effects occurred during the study period. To our knowledge, this is the first study made in this territory. Treatment offered to IBS-patients is limited, the findings of a new alternative and effective IBS-treatment would be a breakthrough in the treatment of IBS. The paper is original and none of its content has been published elsewhere. In consideration of the American College of Gastroenterology taking action in reviewing and editing our submission, the author undersigned hereby transfer, assign or otherwise convey all copyright ownership to the American College of Gastroenterology. We hope to hear from you as soon as possible. Yours sincerely Malin Hoglert Michiel van Nieuwenhoven
49
ETHICAL CONSIDERATIONS IBS is very common and the symptoms of pain/discomfort, bloating and frequent
changes in stool-pattern combined with the high comorbidity in anxiety and mood can
be very disabling. GI-symptoms is often considered embarrassing to talk about, both
with friends and with a doctor, which can give IBS-patients a problematic life. The
examinations performed by gastroenterologists can be unpleasant and treatment
offered to IBS-patients is very limited, almost half of all IBS-patients taking
prescribed medicine consider it ineffective. Thus IBS-patients often have an
inadequate treatment and are depending on their treating doctor.
All this considered, the findings of a new alternative treatment would be a break-
through in the treatment of IBS, and makes a new experimental treatment justifiable.
This study is an explorative therapeutic study in IBS-patients using barostat, which is
a well-established and relatively widely used technique. It does not cause severe pain
or discomfort for the patients, but the examination takes time and can be a little
unpleasant. Based on previous studies with barostat we did not expect any adverse
events related to the study protocol.
In this study, patients were given oral and written information and had to sign consent
before participating. All patients had the right to withdraw from the study at any time,
without it affecting their normal treatment or relation their treating doctor. Patients
were then given other treatment-options.
The study included injections with either 40mg hydrocortisone or 1ml of 0,9% NaCl-
solution. The injections could be unpleasant for the patients, but this amount hardly
ever causes side effects, and was therefore not considered harmful for the patients.
Participation in the study was considered safe, but adequate medical care could be
provided for the subject in case of any adverse event. And all patients were covered
by the Swedish Patient Insurance.
The study was approved by the Ethical Committee in Uppsala, EPN 2013/292, and all
patients received reimbursement for participation.
Related Documents
