1 Le ghiandole surrenali Le ghiandole surrenali • I surreni sono localizzati al disopra dei reni. • Si tratta di complesse ghiandole endocrine che svolgono funzioni multiple e sono essenziali per la vita. • Sono altamente vascolarizzati, con un notevole flusso ematico/grammo di tessuto • Sono composti da due aree, la corticale e la midollare, che differiscono dal punto di vista embriologico e anatomo-funzionale Corticale del surrene Struttura e funzione Zona Glomerulosa Mineralcorticoidi - Aldosterone Zona Fasciculata Glucocorticoidi - Cortisolo Zona Reticularis - Androgeni Midollare – Adrenalina Noradrenalina [K+] AII ACTH Stimoli Sistema simpatico Corticale 80% Midollare 20% Ormoni prodotti dai surreni • Mineralocorticoidi (aldosterone) – Controllo del bilancio di Na + e K + . • Androgeni (DHEA, DHEA-S, androstenedione) – Caratteri sessuali secondari • Catecholamine (adrenalina, noradrenalina, dopamina) Steroidogenesi • Gli ormoni steroidei sono tutti sintetizzati a partire dal colesterolo. – Il colesterolo deriva dal circolo sanguigno ed é prodotto nei surreni dall’acetil-CoA – Ognuna delle tappe della biosintesi degli ormoni steroidei é controllata da uno specifico enzima. Alterazioni negli enzimi possono essere causa di significative variazioni nella produzione ormonale. • La reazione limitante é la conversione del colesterolo a pregnenolone • Avviene nel mitocondrio ad opera degli enzimi del complesso citocromo P450
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Le ghiandole surrenali
Le ghiandole surrenali
• I surreni sono localizzati al disopra deireni.
• Si tratta di complesse ghiandoleendocrine che svolgono funzionimultiple e sono essenziali per la vita.
• Sono altamente vascolarizzati, con unnotevole flusso ematico/grammo ditessuto
• Sono composti da due aree, lacorticale e la midollare, chedifferiscono dal punto di vistaembriologico e anatomo-funzionale
Corticale del surrene
Struttura e funzione
Zona Glomerulosa
Mineralcorticoidi - Aldosterone
Zona Fasciculata
Glucocorticoidi - Cortisolo
Zona Reticularis - Androgeni
Midollare – Adrenalina Noradrenalina
[K+] AII
ACTH
StimoliSistemasimpatico
Corticale 80%
Midollare 20%
Ormoni prodotti dai surreni
• Mineralocorticoidi (aldosterone)– Controllo del bilancio di Na+ e K+.
• Gli ormoni steroidei sono tutti sintetizzati a partire dalcolesterolo.– Il colesterolo deriva dal circolo sanguigno ed é prodotto nei
surreni dall’acetil-CoA
– Ognuna delle tappe della biosintesi degli ormoni steroidei écontrollata da uno specifico enzima. Alterazioni negli enzimipossono essere causa di significative variazioni nellaproduzione ormonale.
• La reazione limitante é la conversione del colesteroloa pregnenolone
• Avviene nel mitocondrio ad opera degli enzimi delcomplesso citocromo P450
– Forme iatrogene• Post-chirurgico• Terapia con inibitori enzimatici• Terapia con agenti citotossici
– Forme congenite• Difetti della steroidogenesi surrenalica• Deficit familiare di glucocorticoidi• Ipoplasia surrenalica congenita• Adrenoleucodistrofia
• ACTH inappropriatamente basso• Cortisolo basso• Normali livelli di Renina, Aldosterone, e K• Tendenza a basse [Na] a causa della
ritenzione idrica dovuta agli effetti dellebasse concentrazioni di cortisolo sui reni,e al lieve aumento dei livelli di ADH
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Insufficenza corticosurrenale:primaria vs. secondaria
• I pazienti con ipocorticosurrenalismo primitivopresentano aumento dei livelli circolanti di ACTH(causa di iperpigmentazione) e basso aldosterone(causa di iperkalemia, riduzone del volumeplasmatico e aumento della renina)
• I pazienti con ipocorticosurrenalismo secondario(ridotto ACTH) possono avere ipotensione oiponatriemia, ma normale volume extracellulare enormale [K]
Ipercorticosurrenalismi
Ipercorticosurrenalismo
• Definizione: Quadro clinico causato da eccesso diglucocorticoidi e caratterizzato da obesitá, pletorafacciale, ipertensione arteriosa, osteoporosi,intolleranza al glucosio, irsutismo e/ooligomenorrea
• Differenziazione in sindrome di Cushing(ipercortisolismo indipendentemente dalla causa)e malattia di Cushing (ipercortisolismo daipersecrezione di ACTH)
• Causa più frequente diiperaldosteronismo primitivo(65%)
• In genere benigne e di modestedimensioni (<2 cm)
• Se maligne, spesso dimensioni >4 cm
• F > M• FNAB non sufficiente a
differenziare adenoma dacarcinoma
Iperplasia surrenalicamono o bilaterale, macro o micronodulare
• Patogenesi:– In genere idiopatica– Possibile ruolo di una maggiore sensibilità
all’angiotensina II– Mutazioni del gene aldosterone sintetasi
• Forme unilaterali differenziate sulla basedel cateterismo
GLOMERULOSA FASCICOLATA
Iperaldosteronismo familiare di tipo Isopprimibile con desametasone
Patogenesi
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Aldosterone sintetasi11-β-idrossilasi
Formazione chimera di un gene chimericoCromosoma 8
Chimera dellaAldosterone Sintetasi
Formazione chimera aldosterone sintetasi
Aldosterone sintetasiPromotore11-β-idrossilasi
Sindrome da apparente eccessodi mineralcortcoidi (AME)
• Uso di farmaci o sostanze esogene adattività mineralcorticoide– acido glicirrizico (liquirizia)– Carbenoxolone, fluoroidrocortisone, spray nasali o creme
dermatologiche contenenti sostanze con attivitàmineralcorticoide
• Deficit di 11β-HSD2(mutazione del gene che codifica l’enzima)
Iperaldosteronismo secondario
• Patologia che si caratterizza per l’iper-secrezione di aldosterone inconseguenza di un aumento dei livelli direnina
• Più frequenti patologie secondarie amalattie (renali)
Iperaldosteronismo secondarioClassificazione
• Senza ipertensione arteriosa– scompenso cardiaco– sindrome nefrosica– cirrosi epatica– tubulopatie renali– diarrea e vomito– abuso di diuretici e/o lassativi– sindrome di Gitelman– sindrome di Bartter
• Aumento dei livelli di ACTH in conseguenza dellaridotta sintesi di cortisolo.
• Questo é causa– Iperplasia surrenalica,– Maggiore produzione di precursori degli steroidi,– Sintesi preferenziale di alcuni di questi, quali gli androgeni.
• Il quadro di virilizzazione si ha sia nel maschio chenella femmina
• Possibile deficit dei mineraloattivi con perdita di Saliin relazione alla sede del blocco
Iperplasia surrenale congenitaclassificazione
• Deficit della 21-idrossilasi (93-94%)– Forma classica: 1/10000– Forma non classiche: 1/1000
espresso nei tessuti periferici e placenta, il secondo insurreni e gonadi
• 20,22 desomoalsi: cromosoma 15, sospette mutazionidella proteina StAR
Deficit di 21-idrossilasi
• Rappresenta la forma più frequente di iperplasiasurrenalica congenita (93-94%), con un incidenza di1/10000 nella forma classica e 1/1000 nelle formenon-classiche
• Nelle femmine causa virilizzazione, nei maschipubertá precoce e bassa statura
• I pazienti con blocchi parziali possono avere unquadro clinico lieve e a sviluppo tardivo
• La diagnosi si basa sulla presenza di elevati livelli di17-OH progesterone (basale e dopo stimolo conACTH)
• Trattamento: cortisolo per inibire la secrezione diACTH
Biosintesi degli ormoni steroideiDeficit 21-idrossilasi
• Definizione: presenza di una massa surrenalica,clinicamente silente, identificata in caso diinterventi chirurgici o diagnostici per patologie noncorrelate con i surreni
• Epidemiologia: frequenza in aumento (maggioreuso indagini strumentali). 4% esami TC.Frequenza aumenta con l’età
• Eziopatogenesi: in genere adenomicorticosurrenalici silenti. Carcinomi nel 4,7% deicasi
• Generalmente attivata inconcerto con l’attivazione delsistema simpatico.
• Determina rapidiaggiustamenti nelmetabolismo e nl sistemacardio-vascolare in risposta aparticolari circostanze: caldo,freddo, stress, ipoglicemia,ecc.
• Coinvolta in situazionipartcolari quali emorragie,shock, traumi, ecc.
Midollare del surrene
• La midollare è esposta aelevate concentrazioni diglucocorticoidi.
• La corticale agisce diconcerto con la midollare.
• La midollare è innervata dafibre colinergiche del midollosinale.
• La midollare può essereconsiderata un gangliosimpatico specializzato.
Controllo del rilascio delle catecolamine
• La sintesi viene attivata con il resto del sistemanervoso a ne amplifica gli effetti
– Traumi, dolore, ansia, nervosismo, ipovolemia,ipotensione, anossia, temperature estreme, eserciziofisico
• Rilasciate in circostanze di emergenza(“fight or flight”)
• L’ipoglicemia è un potente stimolo al rilascio.
Attivazione della via delle catecolamine
Ipotermia
Ipoglicemia
Ipovolemia
Traumi
Dolore
Ansia
Acetilcolina
Adrenalina
Nervi
SimpaticiAcetilcolina
Noradrenalina
GangliSimpaticiMidollare
Surrene
Effetti sulle cellulebersaglio locali
Effetti sulle cellulebersaglio a distanza
Ipotalamo
MidolloPonte
Midollo spinale
Esercizio Ipossia
Nervi
Simpatici
Risposta delle catecolamine all’ipoglicemia
Insulina
Metabolismo delle catecolamine
• Tutta l’adrenalina circolante viene prodotta dallamidollare del surrene.
• La noradrenalina in circolo deriva dalla midollaredel surrene e dalle terminazioni nervose delsistema simpatico.
• Adrenalina e noradrenalina in circolo sono attiveper 20-30”, quindi l’attività diminuisce nel giro dialcuni minuti (catabolismo prevalentementeepatico).
• Definizione. Rappresenta la reazione globaledell’organismo alle situazioni di emergenza.L’attivazione dei sistemi utili nel combattere ("fight") opercepire il pericolo ("flight") è stimolata dal rilascio dicatecolamine con:– Aumento PA e frequenza cardiaca– Aumento del flusso ematico ai muscoli e riduzione ai visceri– Aumento metabolismo cellulare– Aumento consumo glucosio e FFA– Auemnto tensione muscolare– Aumento attività mentali– Dilatazione pupillare e orripilazione– Aumento coagulazione
• Nell’insieme permettono al soggetto di effettuare attività inmaniera più energica
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Utilizzata per la prima voltanel 1895 da CesareLombroso.
Nel 1921 John Larsonperfezionò uno strumento inggrado di misurarecostantemente frequenzacardiaca, pressionearteriosa e frequenzarespiratoria.
Nel 1926 venne creatodaLeonarde Keeler ilpoligrafo.
La macchina della verità
Feocromocitoma
Tumori secernenti catecolamine
• Da sospettare in caso di:– Ipertensione labile, intermittente e refrattaria
al trattamento– Cefalea, sudorazioni e palpitazioni– Presenza di ipotensione posturale– Familiarità per MENII / VHL– Aumento paradosso della PA in seguito
all’assunzione di beta-bloccanti– “Coincidentaloma” surrenalico
Feocromocitoma
• 90% Sporadico• 90% Monolaterale (10% bilaterale)• 10% Sporadico bilaterale• Forma familiare: 50% bilaterale• Raro nel’infanzia• nel 90% dei casi è di origine surrenale
(10% dei casi extra-surrenalico)
tumore delle cellule cromaffini caratterizzato da:• ipertensione arteriosa,• aumento delle catecolamine sieriche e/o urinarie• alterazioni del metabolismo glicidico
• 0.1 - 0.5% dei casi• M = F• picco di incidenza tra
i 30 - 40 anni
Epidemiologia
Manifestazioni cliniche delfeocromocitoma
• Classica triade:• ipertensione con episodi
di cefalea• Sudorazione• palpitazioni
Altre manifestazioni difeocromocitoma
• Ipotensione ortostatica,• pallore,• edema della papilla,• calo ponderale,• poliuria e polidipsia
(infanzia)• cardiomiopatia,
• Pseudo-ostruzioniintestinali,
• infarto acuto delmiocardio,
• emorragie cerebrali,• gangrena delle dita,• disordini psichiatrici
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Feocromocitoma:Regola delle H
• Hypertension [Ipertensione]• Hyperhydrosis [Ipersudorazione]• Hypomotility of gut [Ipomotilità intestinale]• Headache [Cefalea]• Hypermetabolism [Ipermetabolismo]• Hyperglycaemia [Iperglicemia]