Guidance for Industry: CGMP for Phase I Investigational Drugs GU052a g g g m m m p p p e e e y y y e e e www.gmpeye.co.kr 1 1상 임상시험의약품 CGMP (Guidance for Industry: CGMP for Phase 1 Investigational Drugs) U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Office of Regulatory Affairs (ORA) July 2008 CGMP
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1상 임상시험의약품 CGMP
(Guidance for Industry:
CGMP for Phase 1 Investigational Drugs)
U.S. Department of Health and Human Services
Food and Drug Administration
Center for Drug Evaluation and Research (CDER)
Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)
Office of Regulatory Affairs (ORA)
July 2008
CGMP
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1상 임상시험의약품 CGMP
(Guidance for Industry:
CGMP for Phase 1 Investigational Drugs)
Additional copies are available from:
Office of Training and Communication
Division of Drug Information, HFD-240
Center for Drug Evaluation and Research
Food and Drug Administration
5600 Fishers Lane
Rockville, MD 20857
(Tel) 301-827-4573
http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
or
Office of Communication, Training and
Manufacturers Assistance, HFM-40
Center for Biologics Evaluation and Research
Food and Drug Administration
1401 Rockville Pike, Rockville, MD 20852-1448
http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm.
(Tel) 800-835-4709 or 301-827-1800
U.S. Department of Health and Human Services
Food and Drug Administration
Center for Drug Evaluation and Research (CDER)
Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)
Office of Regulatory Affairs (ORA)
July 2008
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[목차]
I. 서론(INTRODUCTION)
II. 배경(BACKGROUND)
A. 법적 기준과 규제 기준(Statutory and Regulatory Requirements)
B. 가이드라인(Guidance)
III. 적용 범위(SCOPE)
IV. 법적 기준 준수를 위한 일반 가이드라인(GENERAL GUIDANCE FOR
COMPLYING WITH THE STATUTE)
V. 1상 임상 시험용 의약품을 위한 권장 CGMP(RECOMMENDED CGMP FOR
PHASE 1 INVESTIGATIONAL DRUGS)
A. 작업자(Personnel)
B. QC 업무(QC Function)
C. 시설 및 설비(Facility and Equipment)
D. 원료, 용기, 마개의 관리(Control of Components, and Containers
and Closures)
E. 제조 및 기록서(Manufacturing and Records)
F. 시험 관리(Laboratory Controls)
1. 시험(Testing)
2. 안정성(Stability)
G. 포장, 라벨링 작업, 유통(Packaging, Labeling and Distributing)
H. 기록 유지(Recordkeeping)
VI. 특수 제조 상황(SPECIAL MANUFACTURING SITUATIONS)
A. 다제품 시설(Multi-Product Facilities)
B. 생물학적 제품과 생명공학 제품(Biological and Biotechnological
Products)
1. 공통(General Considerations)
2. 외래성 인자 관리(Adventitious Agent Control)
3. 유전자 치료제 및 세포 치료제(Gene Therapy and Cellular Therapy
Products)
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C. 무균 제품/무균 공정 제품(Sterile Products/Aseptically Processed
Products)
용어정의(GLOSSARY)
참고문헌(REFERENCES)
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Guidance for Industry1 CGMP for Phase I Investigational Drugs
This guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current
thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person
and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative
approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and
regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff
responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate
FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.
이 가이드 문서는 이 주제에 대한 FDA의 방침을 제시한다. 이 문서는 어느 누구에게
일체의 권리를 부여하거나 인정하지 않으며 FDA 또는 일반 대중을 구속하지도 않는다.
관련 법규에 제시된 기준을 만족시킬 수 있는 다른 방법이 있다면, 그 방법을 활용할 수도
있다. 다른 방법을 협의하고자 한다면, 해당 FDA 담당자에게 연락한다. 관련 FDA
담당자가 누구인지 알 수 없다면, 이 문서의 표지에 제시된 번호로 전화를 한다.
I. 서론(INTRODUCTION)
This guidance is intended to assist in applying current good manufacturing practice
(CGMP) required under section 501(a)(2)(B) of the Federal Food, Drug, and
Cosmetic Act (FD&C Act) in the manufacture of most investigational new drugs
(IND) used in phase 1 clinical trials.2 These drugs, which include biological drugs,
are exempt from complying with 21 CFR part 211 under 21 CFR 210.2(c) (referred
to as phase 1 investigational drugs).
이 가이드 문서는 FD&C법 섹션 501(a)(2)(B)에 의거한 CGMP를 1상 임상 시험에
사용되는 IND(investigational new drugs) 제조에 적용하는 것을 지원하기 위해
작성되었다. 생물학적제제를 포함한 임상 의약품은 21 CFR 210.2(c)에 의거하여 21 CFR
1 This guidance has been prepared by an Agency working group with
representatives from the Center for Drug Evaluation and Research (CDER),
Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), and the Office of
Regulatory Affairs (ORA), at the Food and Drug Administration.
이 가이드 문서는 FDA CDER, CBER, ORA 대표자로 구성된 실무 그룹이 작성했다. 2 See 21 CFR 312.21(a)
21 CFR 312.21(a) 참조
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파트 211의 준수가 면제된다(이하 "1상 임상의약품").
Because a phase 1 clinical trial initially introduces an investigational new drug into
human subjects, appropriate CGMP help ensure subject safety. This guidance
applies, as part of CGMP, quality control (QC) principles to the manufacture of
phase 1 investigational drugs (i.e., interpreting and implementing CGMP consistent
with good scientific methodology), which foster CGMP activities that are more
appropriate for phase 1 clinical trials, improve the quality of phase 1 investigational
drugs, and facilitate the initiation of investigational clinical trials in humans while
continuing to protect trial subjects.
1상 임상 시험 시에 IND 의약품을 사람에게 처음으로 투여하기 때문에, 적절한 CGMP
준수는 시험 대상자의 안전을 보장하는데 도움이 된다. 이 가이드 문서는 CGMP의 한
부분인 QC 원칙을 1상 임상의약품에 적용하여(우수한 과학적 방법론에 따른 CGMP의
해석과 적용), 1상 임상 시험에 적절한 CGMP 업무를 촉진하고, 1상 임상의약품의 품질을
향상시키며, 시험 대상자를 보호하면서 사람을 대상으로 한 임상 시험의 개시를 원활히
추진하기 위한 것이다.
This guidance replaces the guidance issued in 1991 titled Preparation of
Investigational New Drug Products (Human and Animal) (referred to as the 1991
guidance) (Ref. 1) for the manufacture of phase 1 investigational drugs described in
this guidance (see section III). However, the 1991 guidance still applies to the
manufacture of investigational new products (human and animal) used in phase 2
and phase 3 clinical trials.
이 가이드 문서는 1상 임상의약품 제조에 관해 1991년에 발행한 가이드 문서인 "임상
시험 의약품 제조"(이하 1991년 가이드 문서)(참고문헌 1)를 대체한다(섹션 III 참조).
하지만 1991년 가이드 문서는 2상과 3상 임상 시험에 사용되는 임상의약품(사람 및
동물)의 제조에 계속 적용된다.
The guidance finalizes the draft guidance entitled “INDs—Approaches to Complying
with CGMP During Phase 1” dated January 2006; and is being issued concurrently
with a final rule that specifies that 21 CFR part 211 no longer applies for most
investigational products (see section III), including certain exploratory products
(Ref. 2) that are manufactured for use in phase 1 clinical trials. The agency
recommends using the approaches outlined in this guidance for complying with §
501(a)(2)(B) of the FD&C Act.
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이 가이드 문서는 2006년 1월 발행된 가이드 문서 초안 "IND - 1상 임상 시험 시의
CGMP 준수 방법"을 마무리한 것이며, 1상 임상 시험에 사용되는 일부 탐색 시험용 제품을
포함하여(참고문헌 2), 대다수 임상 의약품에 21 CFR 파트 211이 더 이상 적용되지
않음(섹션 III 참조)을 지정한 최종 규칙과 함께 이 문서를 발행한다. 이 가이드 문서에
제시된 방법을 적용해 FD&C법 섹션 501(a)(2)(B)를 준수할 것을 권고한다.
FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally
enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current
thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific
regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in
Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not
required.
이 가이드 문서를 포함한 FDA의 가이드 문서들은 법적 강제성을 지니지 않는다. 다만
가이드 문서는 특정 주제에 대한 FDA의 생각을 기술하고 있으며, 구체적인 법적 기준이
제시되어 있지 않으면 일종의 권고 사항으로 간주해야 한다. FDA 가이드 문서에서
"should"라는 표현은 어떤 것을 제안 또는 권고한다는 의미이지 반드시 그래야 한다는
의미는 아니다.
II. 배경(BACKGROUND)
A. 법적 기준과 규제 기준(Statutory and Regulatory Requirements)
Section 501(a)(2)(B) of the FD&C Act (21 U.S.C. 351 (a)(2)(B)) requires drugs,
which include IND products, to comply with current good manufacturing practice as
follows:
FD&C법 섹션 501(a)(2)(B)(21 USC 351 (a)(2)(B))에는 다음과 같이, IND 제품을
포함한 의약품이 CGMP에 부합해야 한다고 규정되어 있다.
A drug...shall be deemed adulterated...if...the methods used in, or the
facilities or controls used for, its manufacture, processing, packing, or
holding do not conform to or are not operated or administered in
conformity with current good manufacturing practice to assure that such
drug meets the requirements of this Act as to safety and has the identity
and strength, and meets the quality and purity characteristics, which it
purports or is represented to possess.
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의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관 방법이나 이를 위한 시설 또는 관리 체계가,
의약품이 안전성과 관련한 이 법의 기준에 부합하고 그 의약품이 의도하거나
보유하는 것으로 표시된 확인 및 함량 기준을 충족하고 품질 및 순도 특성을
갖추도록 하기 위한 CGMP에 부합하지 않거나, CGMP에 부합하게 운영 또는
관리되지 않으면, 그 의약품은 불량의약품으로 간주된다.
Based on the statutory requirement for manufacturers to follow CGMP, FDA issued
CGMP regulations for drug and biological products (see 21 CFR parts 210 and 211).
Although FDA stated at the time of issuance that the regulations applied to all types
of pharmaceutical production,3 the preamble to the regulations indicated that FDA
was considering proposing additional regulations governing drugs used in
investigational clinical trials.
제조업체가 CGMP를 준수해야 한다는 법적 기준에 근거하여, FDA는 의약품과
생물학적제제의 CGMP 규정을 발행했다(21 CFR 파트 210 및 211 참조). 발행 당시에 이
규정이 모든 종류의 의약품 생산에 적용된다고 FDA가 밝혔으나, 규정 전문에는 임상
시험에 사용되는 의약품에 관한 규정을 추가로 발행하는 것을 FDA가 검토하고 있다고
기술되어 있다.
Because certain requirements in part 211, which implement § 501(a)(2)(B) of the
FD&C Act, were directed at the commercial manufacture of products typically 3 Preamble to the CGMP 1978, comment #49. “The Commissioner finds that, as
stated in 211.1, these CGMP regulations apply to the preparation of any drug
product for administration to humans or animals, including those still in
investigational stages. It is appropriate that the process by which a drug
product is manufactured in the development phase be well documented and
controlled in order to assure the reproducibility of the product for further
testing and for ultimate commercial production. The Commissioner is
considering proposing additional CGMP regulations specifically designed to
cover drugs in research stages.”
CGMP 1978년 전문 #49 의견. "211.1에 명시한 바와 같이 이 CGMP 규정은 연구
단계에 있는 것을 포함하여, 사람이나 동물에 투여하는 모든 의약품의 제조에
적용된다. 연구 개발 단계에서 의약품을 제조하는 공정도 잘 문서화하고 관리하여,
추가 시험과 궁극적으로는 상업적 생산을 위한 제품 재현성을 보장하는 것이
적절하다. 연구 단계의 의약품을 대상으로 하는 추가적인 CGMP 규정을 검토하고
있다."
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characterized by large, repetitive, commercial batch production (e.g., those
regulations that address validation of manufacturing processes (§ 211.110(a)), and
warehousing (§ 211.142)), they may not be appropriate to the manufacture of
most investigational drugs used for phase 1 clinical trials.
FD&C법 섹션 501(a)(2)(B)의 시행을 위한 파트 211의 일부 기준은 대규모의 반복적인
상업적 배치 생산으로 특징되는 상업적 제품 제조를 대상으로 하기 때문에(예, 제조 공정
밸리데이션(§ 211.110(a))과 보관 관리(§ 211.142)에 관한 규정), 1상 임상 시험에
사용되는 대다수 임상 의약품 제조에는 적절하지 않을 수 있다.
Section 505(i) of the FD&C Act (21 U.S.C. 355(i)) directs the Secretary of Health
and Human Services to promulgate regulations for exempting from the operation of
section 505 "drugs intended solely for investigational use by experts qualified by
scientific training and experience to investigate the safety and effectiveness of
drugs.” Based on this statutory mandate, among others, FDA has issued regulations
governing IND products to protect human subjects enrolled in clinical trials. For
example, in part 312 (21 CFR part 312), sponsors must submit chemistry,
manufacturing and control (CMC) information on a drug or biological product as
part of an IND application (§ 312.23(a)(7)) (Refs. 1 through 6). FDA reviews the
submitted IND to determine whether the phase 1 investigational drug to be used in
the clinical trial is sufficiently safe to permit the trial to proceed. This determination
is based, in part on whether the investigational product has the identity, strength,
quality, and purity, and purported effect described in the IND application. In certain
circumstances, FDA also may choose to conduct an inspection (e.g., if there is
insufficient information to assess the risks to subjects or if the subjects would be
exposed to unreasonable and significant risk). Finally, FDA could decide to place a
proposed or ongoing phase 1 clinical trial on clinical hold or terminate the IND. FDA
can also take any of these actions if there is evidence of inadequate QC procedures
that would compromise the safety of an investigational product.
FD&C법 섹션 505(i)(21 USC 355(i))는 HHS 장관이 "과학적 훈련과 경험을 갖춘
전문가가 의약품의 안전성과 유효성을 조사하기 위한 연구 목적으로만 사용되는 의약품"은
섹션 505의 대상에서 제외시키는 규정을 공표하도록 하고 있다. 이 법적 위임에 근거하여
무엇보다도 FDA는 임상 시험에 등록된 시험 대상자를 보호하기 위하여 IND 제품에 관한
규정을 발표했다. 예를 들어 파트 312(21 CFR 파트 312)에 따라 임상 시험 의뢰자는
의약품 또는 생물학적제제의 CMC 정보를 IND 신청 문서에 포함시켜 제출해야 한다(§
312.23(a)(7))(참고문헌 1~6). FDA는 제출된 IND 문서를 검토하여 1상 임상 시험에
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사용할 의약품이 임상 시험을 진행하기에 충분히 안전한지 평가한다. 이때 부분적으로는
임상 시험 제품이 IND 신청 문서에 지정된 확인, 함량, 품질, 순도, 그리고 의도한 바의
효과를 갖고 있는지 여부에 근거하여 평가하고 결정한다. 또한 상황에 따라서는 FDA가
실사를 하기로 선택할 수도 있다(예, 임상 시험 대상자에 대한 리스크를 평가하는데 필요한
정보가 충분하지 않거나 임상 시험 대상자가 비합리적이고 유의미한 리스크에 노출될 수
있는 경우). 마지막으로 FDA는 예정 또는 진행 중인 1상 임상 시험을 보류시키거나 IND를
종료시키기로 결정할 수 있다. 이외에도 QC 절차가 부적절하여 임상 시험용 제품의
안전성을 훼손시킬 수 있다는 증거가 있는 경우에도 이와 같은 조치를 취할 수 있다.
B. 가이드라인(Guidance)
The 1991 guidance (reprinted in 1992) did not discuss all manufacturing situations,
including, for example, small- or laboratory-scale manufacture of investigational
products. In addition, the 1991 guidance did not address fully FDA’s expectation for
an appropriate approach to manufacturing controls during different phases of
investigational product development, which for most products includes a change in
manufacturing scale.
1991년 가이드 문서(1992년 재인쇄)는 예를 들어 임상 시험용 제품의 소규모 또는 실험실
규모 제조를 포함해 모든 제조 상황을 다루지 않았다. 또한 1991년 가이드 문서는 임상
시험 단계의 적절한 제조 관리 방식에 대한 FDA 기대 기준을 충분히 다루지 않았다. 임상
시험 단계에서 대다수 제품이 제조 스케일의 변화를 나타낸다.
This guidance describes an approach manufacturers may use to implement
manufacturing controls that are appropriate for the phase 1 clinical trial stage of
development. The approach described in this guidance reflects the fact that some
manufacturing controls and the extent of manufacturing controls needed to achieve
appropriate product quality differ not only between investigational and commercial
manufacture, but also among the various phases of clinical trials. Consistent with
FDA's CGMP for the 21 Century initiative,4 where applicable, manufacturers are also
expected to implement manufacturing controls that reflect product and
manufacturing considerations, evolving process and product knowledge, and
manufacturing experience.5 4 See http://www.fda.gov/cder/gmp/21stcenturysummary.htm. 5
We are considering issuing additional guidance and/or regulations to clarify
FDA's expectations with regard to fulfilling the CGMP requirements when
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이 가이드 문서는 1상 임상 시험 단계에 적절한 제조 관리 체계를 구축하는데 제조업체가
활용할 수 있는 방식을 설명한다. 이 가이드 문서에 기술된 방식은, 임상 제조와 상업적
제조 시에 적절한 제품 품질을 확보하는데 필요한 제조 관리의 정도, 그리고 일부 제조
관리 업무가 다르고, 임상 단계에 따라서도 차이가 있다는 사실을 반영한 것이다. 해당되는
경우에는 FDA의 "21세기 CGMP 이니셔티브"에 따라, 제조업체는 제품 및 제조 관련 사항,
공정 및 제품 지식, 제조 경험을 반영해 제조 관리 체계를 구축해야 할 것이다.
The 1991 guidance will continue to be relevant for the manufacture of IND
investigational drugs for use during phase 2 and 3 clinical trials (Ref. 1) and for the
manufacture of non-exempt phase 1 investigational drugs. Phase 2 and 3
manufacturing will continue to be subject to parts 210 and 211.
1991년 가이드 문서는 2상과 3상 임상 시험에 사용할 IND 임상 시험 의약품의
제조(참고문헌 1)와 면제 대상이 아닌 1상 임상 시험 의약품 제조에 계속해서 적용된다.
2상과 3상 제조에는 파트 210과 211이 계속해서 적용된다.
III. 적용 범위(SCOPE)
This guidance applies to investigational new drug and biological products (including
finished dosage forms used as placebos) intended for human use during phase 1
development that are subject to CGMP requirements of section 501(a)(2)(B) of the
FD&C Act, and are excluded from complying with the CGMP regulations in 21 CFR
part 211, by operation of 21 CFR 210.2(c). These include but are not limited to:
이 가이드 문서는 FD&C법 섹션 501(a)(2)(B)의 CGMP 기준이 적용되고 21 CFR
210.2(c)에 의해 21 CFR 파트 211의 CGMP 규정 준수에서 제외되는, 1상 시험 단계에서
사람에게 투여할 새로운 임상 시험용 의약품과 생물학적제제(완제 상태의 위약 포함)에
적용된다. 적용 대상은 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는다.
Investigational recombinant and non-recombinant therapeutic products
임상 시험용 재조합 및 비재조합 치료제
• Vaccine products
백신
• Allergenic products
producing investigational drugs for phase 2 and phase 3 clinical trials.
2상과 3상 임상 시험용 의약품 생산 시의 CGMP 기준 준수와 관련한 FDA의 기대
기준을 명확히 하는 추가적인 가이드 문서 및/또는 규정의 발행을 검토하고 있다.
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