1 10 de avondsymposium Groningen, 1 november 2017 Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van NSCLC Gevolgen van PATH project voor NSCLC Hoe tillen we Moleculaire Diagnostiek van NSCLC naar hoger plan ? Ed Schuuring KMBP (Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie) voor Pathologie van UMCG, Friesland, Hoogeveen, Zwolle en Martini/Winschoten Head Laboratory Molecular Pathology, UMCG Groningen Disclosures Consultant/Advisory Board: AstraZeneca, Roche, Pfizer, Novartis, Amgen, BioCartis, QCMD, ESP, IQNPATH, Cancer-ID Speaker’s fee: Abbott, Novartis, Roche, Biocartis, Illumina Grants/Sponsoring: Pfizer, Biocartis, BMS, Roche, Boehringer Ingelheim Stock/Royalties: None All transferred to UMCG-account
23
Embed
Gevolgen van PATH project voor NSCLC - Zorg … van PATH project voor NSCLC Hoe tillen we Moleculaire Diagnostiek van NSCLC naar hoger plan ? Ed Schuuring KMBP (Klinisch Moleculair
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
1
10de avondsymposiumGroningen, 1 november 2017
Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van NSCLCGevolgen van PATH project voor NSCLC
Hoe tillen we Moleculaire Diagnostiek van NSCLC naa r hoger plan ?
Ed Schuuring
KMBP (Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie) voor Pathologie van UMCG, Friesland, Hoogeveen, Zwolle en Martini/Winschoten
Head Laboratory Molecular Pathology, UMCG Groningen
Molecular Oncological Pathology at UMCG: www.MolOncoPath.nl
6
Molecular diagnostics of lung cancer for treatment planning using gene-targeted therapy in NL
dutch guidelines
In 2007: starting with EGFR-mutation screening
In 2013: Dutch guideline in NSCLCOnly EGFR-mutation analysis
In 2013: ALK-translocation (Registration crizotinib July 2012)
In July 2015: revisited Dutch guideline for NSCLC:(1) EGFR, ALK; (2) HER2, BRAF, RET and ROS1
Dutch Oncoline guideline for NSCLC (July 2015):(1) EGFR, ALK; (2) HER2, BRAF, RET and ROS1
CAP-IASLC-AMP guideline for NSCLC (Aug 2017) (Hanna JCO 2017)
EGFR, ALK, ROS and PD-L1 (recommendation HER2, BRAF and RET)
NCCN guideline for NSCLC (2016) for adca and never-smokers SCC
(1) EGFR, ALK; (2) as part of broad profiling (HER2, MET, BRAF, RET, ROS1)
ESMO guideline for NSCLC (2013/2016) (Kerr Ann Oncol 2013; Novello, 2016)
co-testing EGFR and ALK (recommend KRAS, BRAF, HER2 and ROS1)
Molecular diagnostics of lung cancer for treatment planning using gene-targeted therapy
international guidelines
7
Studie Fase Type tumor Doel
NVALT 15 III plano - FGFR1 Stadium IIIB/IV met FGFR1 amp: nintedanib
NVALT-17 III adeno - EGFR mut 1e lijn intercalated vs erlotinib NVALT-19 II mesothelioom 1e lijn maintenance gemcitabine na chemotherapie (cis/pem)
IL-09 plano 1e lijn carbo/taxol/orale fosfoinositide 3-kinase remmer
LO-41 II plano HER3 remmer + carbo/taxol LO-45 I/II SCLC - Extensive disease PARP remmer + carbo/etoposide LO-24 II adeno - BRAF mutatie V600E 1e lijn stadium IV. BRAF/MEK remmer
LO-27 III adeno - ALK translocatie 1e lijn LDK of cisplatine/pemetrexed LO-36 II adeno - ALK translocatie LO-36 II adeno - ALK translocatie LO-40 II adeno –EGFR mutatie T790M+ 2e lijn: stadium IV bij EGFR resistentie: 3e generatie TKI
LO-48 Ib/II adeno - EGFR + c-MET amp.; geen T790M
2e/3e lijn: c-MET remmer + gefitinib
LO-54 III adeno - EGFR mutatie +/- T790M 3e en volgende lijnen; 3e generatie EGFR remmer vs chemotherapie, cross over mogelijk na chemotherapie
CompassionateUse
Ceritinib NSCLC –EML4-ALK Bij resistentie voor crizotinib Alectinib NSCLC – EML4-ALK Bij geen behandelopties meer voor ALK+ patienten
Nivolumab NSCLC - plano & adenocarcinoom 2e lijns therapie na platinum doublet
Molecular Oncological Pathology at UMCG: www.MolOncoPath.nl
8
Uitdagingen mbt moleculaire pathologie in PA-labs in Nederland in 2017
• Verschillende moleculaire predictieve markers
• Verschillende moleculaire detectiemethoden
• Geen/weinig informatie over huidige behandelmethoden
• Geen gestandaardiseerde verslaglegging
• Kosten spelen rol bij keuze (uitgebreidheid) testen
9
national consortium of >38 pathology-labs, medical oncologists, pulmonologists, NVALT, NVMO, NVVP, PALGA
Goal: To introduce a NGS assay to create optimal and equal access to targeted therapies for all (lung, melanoma, GIST, CRC) cancer patients in the Netherlands
Project PATH (Predictive Analysis for THerapy)
Optimizing access to personalized cancer therapy in the
Netherlands; from tissue to therapy.
CALL ZONMW GGG: PERSONALISED MEDICINE – ONCOLOGY
http://www.netwerk-path.nl
elke patiënt de juiste uitslag en advies
Project PATH (Predictive Analysis for THerapy)
Optimizing access to personalized cancer therapy in the
Netherlands; from tissue to therapy.
Het doel van het PATH-project:
• Optimalisatie van predictieve diagnostiek>> leren van best practices >> samen naar nog betere diagnostiek
• Standaardisatie van rapportage en interpretatie van moleculaire resultaten>> in PALGA >> allemaal dezelfde taal spreken
• Inrichten van multidisciplinair expertise netwerk van moleculaire tumorboards>> samen naar betere vertaling naar de kliniek >> therapie op maat
• Opzetten infrastructuur voor (toekomstig) Health Technology Assessment (HTA) onderzoek>> Effectiviteit organisatie van predictieve moleculaire diagnostiek>> Kosteneffectiviteit moleculaire testen
10
WP 2Ed Schuuring , Petra Nederlof, Bastiaan Tops, Astrid Eijkelenboom
List of predictive genetic biomarkers and accompanying
targeted agents that are currently (2017) approved for
treatment of solid tumours in The Netherlands
11
PATH-WP2 task forcegene-panel (2017 – for implementation)
• Clinical relevant: direct impact on targeted therapy:> Dutch (concept) onco-guidelines> Ongoing Dutch clinical trials> Information from pharma (2017/drup-study)> literature
Design mutation/gene panel: Leon van Kempen, Leonie Kroeze, Bas Tops, Arja ter Elst, Ed SchuuringsmMIP-design/validation: Leonie Kroeze, Astrid Eijkelenboom, Marjolijn Ligtenberg
PATH-v02D DNA gene panel(Oct 2017: implementatie in 4 centers using smMIP-NGS)
Consortium (Dutch University Laboratories of Molecular Pathology)Consensus on NGS mutation panel > each patient in NL receives same opportunities for therapy
http://www.netwerk-path.nl
12
Hiatt JB, et al. Genome Res. 2013 May;23(5):843-54
Single molecule Molecular Inversion Probes for NGS PATH-panel
single molecule tag
Single molecule tag to identify independent biological template molecules:Higher specificityHigher sensitivity
Molecular Pathology of lung cancer in UMCG and North-Netherlands (2017)
Molecular Oncological Pathology at UMCG: www.MolOncoPath.nl
13
PATH-RNA-gene panel: gene-composition (in development)
Predictive gene Aberrations
NTRK1 Fusion-transcript
MET Exon 8/14 skipping
EGFR Viii deletion
ALK Fusion-transcript
FGFR3 Fusion -transcript
BRAF Fusion-transcript
RET Fusion-transcript
ROS1 Fusion-transcript
PDGFRA Fusion-transcript
NRG1/FGFR1 ? Fusion-transcript
Consortium (Dutch University Laboratories of Molecular Pathology)Consensus on NGS mutation panel > each patient in NL receives same opportunities for therapy
http://www.netwerk-path.nl
RNA-based assays to detect fusionscommercial kits becoming available now
� Validated in 4 PATH-labs on same samples (what test should we use ?)� in single run “all” fusions tested (cost-effective)� possibility to add targets (NGR1, MET-skipping)� Validate predictive value to select good responders� RNA vs DNA from FFPE-tissue
14
RNA-based assays to detect fusionsfor ALK, RET, NTRK AND ROS
Reporting Mutation Analysis dataHandling of unexpected, difficult, rare mutations?
Treatment options ?
Btumortype
genenset
NGS analyse
moleculaire tumor board
tumorspecifieke verandering
gen a gen b gen c, mut X gen b
analyse en moleculaire interpretatie
A C DC D
A B C D
behandelingop maat
analyse en moleculaire interpretatie
Regulier MDO
17
Btumortype
genenset
NGS analyse
Moleculaire Tumor Board
tumorspecifieke verandering
gen a gen b gen c, mut X
analyse en moleculaire interpretatie
A C DC D
A B C D
behandeling op maat
gen b
Regulier MDO
Interpretation of Mutation Analysis DataHandling of unexpected, difficult, rare mutations?
Treatment options/advice ?
Using 3D-modeling, drug designand predicting interaction
Groningen Research Institutefor Pharmacy (drug design)
(1) KMBP/pathologist search for information on general treatment advice and interpretation in PA-report(2) assistance with specific treatment advice via the Molecular Tumor Board Groningen (every Friday MTB-meeting)(3) Using databases, variant calling, 3-D modelling
18
Every Friday from 1400-1500 hrs we discuss requests for advice (since Nov 2014)
www.moloncopath.nl
Molecular Tumor Board Groningen (in dutch)
Prof dr Ed Schuuring, KMBPDr Arja ter Elst, KMBPProf dr Anke van den Berg, KMBPDr Nils ’t Hart, lungpathologistProf dr Wim Timens, lungpathologistProf dr Harry Groen, pulmonologistDr Jeroen Hiltermann, pulmonologistDr Anthonie van der Wekken, pulmonologistProf dr Geke Hospers, medical oncologistDr Hilde Jalving, medical oncologistDr Matthew Grover, drug-design pharmocologistDr Leon van Kempen, KMBP-traineeDr Maarten Niemantsverdriet, KMBP-trainee
This expert forum combines the expertise of clinical molecular biologists in pathology, pathologists, medical oncologists, molecular pharmacologist and pulmonologists
Materiaal (FFPE-blokje) ontvangen voor consult van MZH (MZH:T00-0000-II1).
Moleculaire interpretatie (UMCG):Er is een mutatie aangetoond in EGFR: c.2573T>G; p.(L858R).Er zijn geen mutaties waargenomen in de andere mutatie-hotspots in EGFR, BRAF, KRAS, ERBB2 (HER2), KIT, ALK, NRAS, PDGFRA en PIK3CA.
Klinische interpretatie:Longcarcinomen (met name NSCLC) met een activerende mutatie in EGFR reageren in het algemeen goed op therapie gericht tegen EGFR. Indien u een behandeladvies of informatie wenst over lopende trials, kunt u contact opnemen met onze Moleculaire Tumor Board via [email protected] (zie www.MolOncoPath.nl).
19
Moleculaire Tumor Board in UMCG en regio-Noord
Jos Stigt, Saskia Offermans, Clemens Prinsen (Isala, Zwolle)
PATH Expert netwerk• Netwerk van Moleculaire Tumorboards (MTBs)
• Vertaling moleculaire info naar behandeladviezen
• Terugkoppeling naar moleculaire database
• Faciliteert toegang tot klinische trials
• Nationaal expert platform
• Casusoverleg
• ICT infrastructuur voor delen van informatie en decision support tools
• Contact met farma, CPCT, gezondheidsautoriteiten, etc
� Harmonisatie mbt interpretatie, advies en rapportage� Gedeelde database (variant/advies/respons)� Landelijke database (overview observed variants and biology)
20
Landelijkplatform
predictievediagnostie
k
Hub
Noordoost
Hub
Noordwest
Hub
Midden
Hub Zuidwest Hub
Middenwest
Hub
Zuid
Hub
Oost
CMDP
NVALT
BOM
CPCTFarma
Path
Path
Path
Path
Path
Path
Path
Path
Path
Path
Path Path PathPathPath Path
Path Path
Path
Path
Path
Path
Path
Path
Path
Path
Path
Path
PALGA
Trial alert
Pharma Scientific socsCPCT
Proposal to organise national program for optimal targeted treatmentTo exchange info on experience, training, education, ongoing trials
All hospitalsRegional hubsInteraction with important stakeholders
Regional Molecular Tumor BoardsNational tumor board ForumLinking PA with clinical databases
Noord-oost
HUB
management UMCG
PA
UMCG
Groningen
PA
Martini Groningen
PA
Isala
Zwolle
PA
Enschede
PA
TREANT
Hoogeveen
PA
Friesland
Leeuwarden
Moleculaire Pathologie in de regio Noord
Project PATH (Predictive Analysis for THerapy)
Optimizing access to personalized cancer therapy in
the Netherlands; from tissue to therapy.
21
Noord-oost
HUB
Coordination UMCG
PA
UMCG
Groningen
PA
Martini Groningen
PA
Isala
Zwolle
PA
Enschede
PA
TREANT
Hoogeveen
PA
Friesland
Leeuwarden
Moleculaire Pathologie in de regio Noord
Noordelijk Netwerk voor Moleculaire Pathologie:
• Afstemming met pathologen en oncologen• Zelfde pakket aan MD-testen• Vergelijkbare zorg voor elke patient• Centrale MD-testen (complexe assays)• Lokale testen (voor lage TAT)• Kosten-effectiviteit• Kwaliteit• Regionaal overleg, bijscholing met oncologen• Scholing voor AIOS
2017:• UMCG centrale Moleculaire Tumor Board (nov 2014)• Lokale boards binnen netwerk• Bij-/nascholing pathologen/oncologen
Predictive molecular testing anno 2017
Patient with cancer ?
liquidbiopsy
Molecularprofiling
diagnosis
Molecularprofiling
diagnosis
tissuebiopsy
22
Can peripheral blood be used to determine the presence of the tumor ?
Plasma:
* DNA and circulating tumor DNA (ctDNA)* RNA and circulating tumor RNA (ctRNA)* Proteomic/immunological tumor markers* Pharmacokinetics ([drug])
Leukocytes and circulating tumor cells (CTC) Platelets and tumor RNA
Mutatie testen UMCGFFPE-biopten met >2% neoplastische cellenCirculerend tumor DNA in celvrij plasma
EGFR-T790M bij resistentie TKI (tagrisso/osimertinib)
• FDA-approved for EGFR-T790M-positive cases ( nov 2015)
• EU-approved for EGFR-T790M-positive cases (feb 2016)
• FDA-approved T790M-test cobas-EGFR-mutation test v2 (nov 2015; UMCG ref-lab for NL)
EGFR-del19/L858R voor behandelkeuze
• Dutch onco-guideline (july 2015)
• UMCG-ISO15189-validated ddPCR EGFR mutation test
BRAF-V600E voor behandelkeuze/monitorig melanoom
KRAS-common voor behandelkeuze/monitoring CRC
KIT-exon 11 voor behandelkeuze/monitoring GIST
extra kosten, snellere TAT, meer biopten met uitslag (beperkt genen), andere logistiek
EGFR-plasmatest: logistiek aanvragen op www.moloncopath.nlVia apart extern plasma-aanvraagformulier
Op verzoek versturen we pakket met info, formulier en bloedbuizen)
23
Molecular Pathologie UMCG-teamMD-technicians:• Ingrid de Boer-Huitema• Annelies ten Caat• Erik Nijboer• Paskal van Norel• Rianne Pelgrim• Inge Platteel• Martin Schipper• Jantine Sietzema• Tom Artz• Frank Scherpen• Klaas Kooistra
Molecular Tumor Board Groningen (in dutch)Ed Schuuring, KMBPArja ter Elst, KMBPAnke van den Berg, KMBPNils ’t Hart, lungpatholoogWim Timens, lungpatholoogHarry Groen, pulmonologistJeroen Hiltermann, pulmonologistAnthonie van der Wekken, pulmonologistGeke Hospers, medisch oncologistLucy Hijmering-Kappelle, pulmonologistHilde Jalving, medisch oncoloogSjoukje Oosting, medisch oncoloogMathew Glover, drug-design (GRI of Pharmacy)Maarten Niemantsverdriet, KMBPioLeon van Kempen, KMBPio
Gallop-studie: Pieter Boonstra, Marco Tibbesma, Arja ter Elst, Ed Schuuring, An ReynersPATH-consortiumNVALT-plasma-studies: Lisestte Bosman, Arja ter Elst, Harry Groen, Ed Schuuring
KMBP:•Elise van der Logt (PAF, UMCG)•Arja ter Elst•Anke van den Berg•Ed Schuuring (UMCG, HGV, MZH, PAF, Isala)•Maarten Niemantsverdriet (KMBPio 2016-2020) (Isala, UMCG)•Leon van Kempen (KMBPio 2016-2018)